CN108938760A - 一种中药组合物在制备治疗骨性关节炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种中药组合物在制备治疗骨性关节炎药物中的应用，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：三七100‑400份，川芎200‑500份，延胡索200‑500份，白芍200‑500份，牛膝200‑500份，狗脊100‑400份，熟大黄100‑400份，独活100‑400份。该中药组合物可用于治疗骨关节软骨退变及炎症疾病。

Description

一种中药组合物在制备治疗骨性关节炎药物中的应用
技术领域
本发明总地涉及中药领域，具体涉及一种中药组合物在制备治疗骨 性关节炎药物中的应用。
背景技术
骨性关节炎(OA)在中医上被称为“骨痹”或“痹证”，认为是随 着人体衰老，外邪入侵，肝肾静脉气血失调，导致机体逆乱，骨节不利， 易发生骨性关节炎。现代西医认为骨性关节炎是主要发生于骨关节软骨 的慢退行性变，病理下主要表现为软骨软化、糜烂等。目前其发病机制 研究还尚无定论。多见于中老年人，膝关节和髋关节最易受累，严重影 响患者的生存质量,给病人家庭也带来了沉重负担。
细胞因子在骨关节软骨退变的过程中起重要作用。其中白细胞介素 1β(IL-1β)，可由软骨细胞和滑膜细胞分泌产生，能刺激软骨细胞分 泌基质金属蛋白酶，而金属蛋白酶是软骨基质降解最主要的酶。此外， IL-1β同时可促进滑膜细胞释放前列腺素E2(PGE2)，促进胶原酶的生成， 产生强大的促炎症作用，进一步促使软骨降解。白细胞介素-8(IL-8) 是另一种重要的炎症介质,软骨细胞也可分泌。该炎症介质能增加细胞 表面白细胞粘附因子，促使白细胞聚集及组织损伤。肿瘤坏死因子(TNF- α)可刺激滑膜细胞分泌PGE2，刺激软骨细胞分泌白细胞介素1β(IL-1 β)、PGE2和多种胶原酶。P38MAPK的磷酸化会促进含上述多种因子的产 生和分泌，加重了炎症损伤，最终导致软骨损伤及软骨基质的降解。一 氧化氮(NO)过量分泌可导致各种慢性炎症。软骨细胞受损后，诱发NO 合成酶蛋白表达，导致NO大量释放，进一步促进炎症细胞因子释放， 抑制软骨细胞增殖，最终导致软骨质量的退行性病变。
本发明所使用的中药组合物由三七、延胡索、牛膝、熟大黄、白芍、 川芎、狗脊和独活组成。现代药理学研究表明，三七有扩血管和降压作 用，并具有改善血管内皮细胞功能，降低血黏稠度，抑制血小板活化和 聚集，从而有抗血栓形成作用；川芎有降低骨内压、扩血管、抗瘀作用， 其所含川芎嗪能明显扩张冠脉血管、降低动脉压和冠脉阻力、抗血小板 聚集；延胡索能改善红细胞变形指数，显著降低红细胞压积，显著降低 血黏稠度，从而保持正常微循环灌注；独活、牛膝有明显镇静、镇痛作 用；白芍能明显降低小鼠毛细血管通透性，减少炎性渗出。本发明使用 的中药组合物含有上述多种药物成分，并进行合理配伍应用，故能促进 受损局部组织血液循环，改善血液流变状态，降低毛细血管通透性,减 轻炎性反应，继而减轻神经根水肿，从而达到抗炎镇痛作用。全方具有 活血化瘀、祛风除湿、行气止痛之功效，用于血瘀气滞、脉络闭阻所致 腰痛，临床用于治疗腰椎间盘突出症具有良好的效果(详见专利 CN1276760C)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由三七、延胡索、牛膝、熟大黄、白芍、 川芎、狗脊和独活组成的中药组合物的新用途，即在制药中的新应用。在 背景技术的基础上，申请人对该中药组合物在预防和治疗骨性关节炎中 的作用进行了研究，研究结果证明其具有良好的作用。
本发明提供了一种中药组合物在制备治疗骨性关节炎药物中的应 用，其中，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：三七100-400 份，川芎200-500份，延胡索200-500份，白芍200-500份，牛膝200-500 份，狗脊100-400份，熟大黄100-400份，独活100-400份。
优选地，根据前述的应用，其中，所述中药组合物由如下重量份的 原料药制成：三七335份，川芎445份，延胡索445份，白芍445份， 牛膝445份，狗脊335份，熟大黄335份，独活335份。
更优选地，根据前述的应用，其中，所述中药组合物为片剂、胶囊 剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、煎膏剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂、 凝胶剂、气雾剂、贴剂或口服液。
还优选地，根据前述的应用，其中，所述中药组合物的制备方法包 括：
(1)三七100-400重量份，川芎200-500重量份，延胡索200-500 重量份，白芍200-500重量份，牛膝200-500重量份，狗脊100-400重 量份，熟大黄100-400重量份，独活100-400重量份，以上八味，取一 半三七粉碎成细粉，另一半三七粉碎成粗粉；
(2)取延胡索、川芎、独活粉碎成粗粉，与三七粗粉合并，用4-8 倍量65-85％乙醇渗漉，制成流浸膏；
(3)白芍、牛膝、狗脊及熟大黄加水浸透后煎煮1-2次，每次30-90 分钟，提取液浓缩至在50℃时相对密度为1.15～1.20，加入乙醇使含醇 量达60-90％，冷藏24小时以上，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密 度为1.15～1.20，加入乙醇使含醇量达60-90％，冷藏24小时以上，滤 过，滤液回收乙醇并浓缩至适宜体积；
(4)在步骤(3)制成产物中加入步骤(2)所述流浸膏，回收乙 醇并浓缩至稠膏状，干燥，加入三七细粉混匀制成中药组合物。
再优选地，根据前述的应用，其中，所述制备方法步骤(2)为： 取延胡索、川芎、独活粉碎成粗粉，与三七粗粉合并，用6倍量75％ 乙醇渗漉，制成流浸膏。
再优选地，根据前述的应用，所述制备方法步骤(3)为：白芍、 牛膝、狗脊及熟大黄加水浸透后煎煮60分钟，提取液浓缩至50℃相对 密度为1.15～1.20，加入乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时以上，滤 过，滤液回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.15～1.20，加入乙醇使含 醇量达80％，冷藏24小时以上，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适宜体 积。
再优选地，根据前述的应用，其中，所述制备方法还包括：
(5)向步骤(4)的中药组合物中加入常规辅料制成临床接受的剂 型。
再优选地，根据前述的应用，所述制备方法步骤(5)为：粉碎步 骤(4)的中药组合物后，加入适量淀粉，以10％的聚丙烯酸4号树脂 制粒，装胶囊。
本发明所用药材具有改善血管内皮细胞、扩张动脉、抑制血小板聚 集、降低骨内压、镇静阵痛等作用，可用于治疗骨关节软骨退变及炎症 疾病。
药理实验表明，本发明的中药组合物对关节软骨细胞、大鼠实验性关 节软骨炎症均具有明显抑制作用；本发明的组合物可降低IL-1β诱导的软 骨细胞IL-1β、NO、iNOS、PGE2、COX1、MMP-9、TNF-α、NF-κB的分泌以 及P38MAPK磷酸化，可降低大鼠创伤性关节炎骨关节NO、TNF-α分泌，还 可降低大鼠骨性关节炎COX2、NO和iNOS的表达，与骨关节炎传统治疗方 法合用可提升疗效。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明， 以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下 描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。
如本文所使用的，术语“治疗”指任何在治疗或改善损伤、病状、 病症或症状(例如，疼痛)上的成功指标，包括任何客观或主观的参数， 诸如消除；好转；症状减少或使患者更能忍受症状、损伤、病状或病症； 降低症状或病症频率或持续时间；或者，在一些情况下，预防症状或病 症的发作。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数，包括，例 如身体检查的结果。
此外，本发明引用公开文献，例如专利CN1276760C和CN1552414A， 这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行 参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
下述实施例所用原料及试剂均可由市场购得。
下述实施例所用的本发明中药组合物胶囊剂根据CN1276760C实施 例，由江苏康缘药业股份有限公司制备,商品名称为腰痹通胶囊。每粒 胶囊装量为0.42g，相当于原药材3.12g。
实施例1本发明中药组合物对IL-1β诱导的软骨细胞炎症的影响
1实验材料及方法
1.1药物
腰痹通胶囊内容物。
1.2材料
AL104电子天平，梅特勒-托利多仪器有限公司；离心机，Eppendorf 5804R；酶标仪，Flex station3(MD)；二氧化碳培养箱(Thermo)； ChemiDoc XRS(Bro-rad)。
一氧化氮(NO)、一氧化氮合成酶(iNOS)、白介素1β(IL-1β)、 前列腺素E2(PGE2)、环氧酶1(COX1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、 肿瘤坏死因子(TNF-α)和核转录因子κB(NF-κB)检测试剂盒(南 京建成)。
动物：SD大鼠，雄性，100-120g，购自维通利华。
高糖DMEM培养基，胎牛血清购自Gibco；p-P38MAPK抗体购自Abcam， HRP标记二抗购自美国Santa cruz公司；P38MAPK抑制剂购自Sigma。
1.3方法
(1)原代软骨细胞分离、培养
无菌条件下取4周龄SD大鼠膝关节软骨，剪碎至1mm3以下，0.25％ 胰酶37℃震荡消化1h，加入终浓度为0.02％的II型胶原酶37℃震荡 消化2h，经200目细胞筛过滤，1000rpm离心5min，含10％FBS高 糖DMEM培养基吹匀后置细胞培养基培养，II型胶原酶细胞免疫组化鉴 定。
(2)造模与给药
取第三代软骨细胞铺于96孔板培养过夜后分为5组：正常组、模 型组、腰痹通高、中、低剂量组，正常组使用100μL高糖DMEM，模 型组为终浓度含10ug/L IL-1β的100μL高糖DMEM，腰痹通高、中、 低剂量分别使用含50、25和12.5mg/L腰痹通胶囊内容物和10μg/L IL-1β的100μL高糖DMEM，各组按以上方法给药后培养6h。
另取第三代软骨细胞接种至75cm2培养皿，设置正常组、模型组、 腰痹通组和P38抑制剂组，正常组使用100μL高糖DMEM，模型组为 终浓度含10μg/L IL-1β的100μL高糖DMEM，腰痹通组给予含50 mg/L腰痹通胶囊内容物和10μg/L IL-1β的100μL高糖DMEM，P38抑制剂组给予50μM的P38MAPK抑制剂和10ug/L IL-1β的100μL高 糖DMEM，各组给药10min后进行蛋白检测。
(3)检测方法
96孔板给药6h后各孔取50μL上清，ELISA测定其中IL-1β、 NO、iNOS、PGE2、COX1、MMP-9、TNF-α、NF-κB含量；培养皿给药10 min后使用细胞蛋白提取试剂盒提取出各组蛋白，使用western blot 检测p-P38表达，使用ImageJ分析灰度值，计算蛋白相对表达量。
2结果处理与分析
2.1对模型大鼠软骨细胞IL-1β、NO、iNOS、PGE2、COX-1、MMP-9、 TNF-α、NF-κB分泌的影响
与正常对照组相比，模型组IL-1β、NO、iNOS、PGE2、COX-1、MMP-9、 TNF-α、NF-κB分泌均显著升高(P<0.001)，不同剂量的腰痹通可降 低这些因子的分泌(P<0.05，P<0.01，P<0.001)，具有一定的量效关 系。
表一 腰痹通胶囊对IL-1β诱导的 膝关节软骨细胞IL-1β、NO、iNOS、PGE2分泌的影响
###P<0.001，与正常组比较；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模 型组比较
表二 腰痹通胶囊对IL-1β诱导的 膝关节软骨细胞COX-1、MMP-9、TNF-α、NF-κB分泌的影响
##P<0.001，###P<0.001；与正常组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001， 与模型组比较
2.2腰痹通胶囊对P38MAPK磷酸化的影响
实验发现经IL-1β刺激，软骨细胞P38MAPK磷酸化都显著升高 (P<0.001)，腰痹通组可显著降低p-P38MAPK表达，提示腰痹通胶囊 可能通过抑制P38MAPK磷酸化降低软骨炎症损伤。
表三 腰痹通胶囊对IL-1β诱导的膝关节软骨细胞P38MAPK磷酸化的 影响
###P<0.001，与正常组比较；***P<0.001，与模型组比较
以上结果显示，腰痹通胶囊可显著降低软骨细胞炎症因子的释放， 降低软骨细胞凋亡，抑制P38MAPK通路磷酸化可能是腰痹通胶囊抗炎机 制之一。
实施例2本发明中药组合物对创伤性骨关节炎大鼠模型抗炎作用的影 响
1材料与方法
1.1药品及试剂
腰痹通胶囊内容物。
NO、TNF-α检测试剂盒，购自南京建成。
1.2动物
健康SD大鼠30只，雌雄各半，180-220g，购自维通利华。
1.3创伤性骨关节炎大鼠模型的建立
动物常规饲养1周后进行称重，将SD大鼠分为正常组、模型组、 腰痹通高、中、低剂量组，每组6只。除正常组外，其余4组将10％的 水合氯醛(3mg/kg)注射入SD大鼠腹腔以进行麻醉，打开关节腔，手 术切断内侧副韧带，摘除半月板，切除前后交叉韧带，缝合内外皮层。 术后连续3d每日注射青霉素2×105U以预防感染。术后1周，高、 中、低剂量组分别以20、10、5mg/kg剂量灌胃，每日一次，正常组、 模型组分别给予等量生理盐水灌胃，连续8周。
1.4指标检测
末次给药后1h处死大鼠，取同部位病变膝关节，大体观察后小心 切取小块同部位病变膝关节，仔细去除骨头和皮肤称重，在冰浴下以电 动研磨器制作20％匀浆液，2000r/min离心10min取上清液，采用 ELISA法测定NO、TNF-a含量。
2结果
SD大鼠创伤性骨关节炎损伤部位NO和TNF-α释放显著升高 (P<0.001)，不同剂量腰痹通胶囊可显著降低NO和TNF-α的释放 (P<0.05，P<0.01)。
表四 腰痹通胶囊对大鼠创伤性骨关节炎损伤部位NO和TNF-α的影响
###P<0.001，与正常组比较；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模 型组比较
以上结果表明，创伤性骨关节炎NO和TNF-α释放显著上升，会加 剧炎症以及软骨细胞凋亡，腰痹通胶囊可降低它们的产生和释放。
实施例3本发明中药组合物对膝骨性关节炎大鼠炎症抗炎作用影响
1材料与方法
1.1药品及试剂
腰痹通胶囊内容物。
COX-2、NO、iNOS检测试剂盒，购自南京建成。
1.1动物
健康SD大鼠30只，雌雄各半，180-220g，购自维通利华。
1.3大鼠造模、分组及给药
动物常规饲养1周后进行称重，将SD大鼠分为正常组、模型组、 腰痹通高、中、低剂量组，每组6只。
Murat法：4％木瓜蛋白酶溶液与0.3mol/L半胱氨酸溶液1：1混 置0.5h制成混合液，将除正常组以外的其余大鼠固定于操作台，用剃 须刀片剃除大鼠左后膝及其周围绒毛，碘伏消毒。术者微屈大鼠左膝， 以1ml注射器由髌骨内侧下方斜向上刺入关节腔，注入混合液20μL。 造模第1、4、7天分别配制新鲜混合液并进行注射。造模成功后高、中、 低剂量组分别按21、10.5、5.25mg/kg灌胃给药4周，每日一次，正 常组和模型组给予相同体积生理盐水。
1.4检测
膝关节韧带外侧注入1.5ml生理盐水，反复活动关节20次，缓慢 抽取关节液置1.5ml离心管中，3000rpm 4℃离心30min，取上清进 行ELISA检测；
2结果
模型组环氧酶2(COX-2)、NO和iNOS的表达显著升高(P<0.001)， 腰痹通胶囊可显著降低这些因子的表达(P<0.01，P<0.001)。
表五 腰痹通胶囊对膝骨性关节炎大鼠COX-2、NO和iNOS表达的影响
###P<0.001，与正常组比较；**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较
以上结果表明腰痹通胶囊可通过降低炎症因子的释放降低骨性关 节炎损伤。
实施例4本发明中药组合物对膝盖骨关节炎的治疗疗效
1材料与方法
1.1药品及试剂
腰痹通胶囊。
1.2方法
选取98例2016年2月-2018年1月期间在连云港中医院接受治疗 的骨关节炎患者，所有患者均符合《中医病证诊断疗效标准》及美国风 湿病学会1995年膝关节炎临床分型诊断标准。
患者按1：1随机分为对照组(接受常规治疗)和实验组(接受腰 痹通胶囊治疗)各49例，对两种不同方式的治疗效果进行对照研究。 对照组患者采用常规治疗方法，口服非甾体类镇痛消炎药扶他林，口服 氨基葡萄糖，局部推拿按摩，让患者注意休息，对关节进行保护，防止 出现过度活动；给予患者针灸、TDP照射30min每天。实验组接受上 述治疗外还加口服腰痹通胶囊3.78g/天。本研究将2周设置为一个疗 程，共治疗三个疗程。
1.3疗效判断标准
痊愈：症状及体征完全消失，关节功能恢复正常；显效：症状及体 征明显改善，关节功能基本恢复正常；有效：症状及体征有所改善，活 动后疼痛又明显加剧；无效：症状及体征无好转，关节功能受限。按照 膝OA严重性指数(ISOA)对两组患者的关节功能进行评价并对比，为 1-14分，分数越高表示患者的病情越严重，关节功能越差。
2.结果
2.1两组患者治疗效果比较
经过治疗，实验组总有效率为89.8％，对照组为79.6％，两组相 比有显著学差异(P<0.05)；两组膝关节严重指数(ISOA)均较治疗前 显著改善(P<0.05)，实验组较对照组改善更为明显
表六 两组患者治疗效果比较
*P<0.05，与对照组比较
表七两组患者膝关节严重指数比较
*P<0.05，与治疗前比较
西医认为，膝关节骨关节炎可能由多种原因引起，一是由于长期姿 势不良，负重用力，体重过重导致关节慢性劳损，软组织损伤；二是由 外伤如骨折、软骨、韧带的损伤等引起；三是长期关节面受力不平衡。 其发病缓慢，活动时疼痛加剧，膝关节活动受限，劳累或夜间症状更为 明显。西医在治疗上没有特效方法，以止痛消炎为主，但存在一定副作用，患者耐受性不强。中医认为，膝关节骨关节炎属“痹症”“鹤膝风” 等范畴，以中老年人多见，其病机以中老年人肝肾亏虚、筋骨失养为本， 外感病邪、痹阻骨节为标，为本虚标实证。中医认同肾主骨，肝主筋， 故以肝肾亏虚为本，而膝关节周围气血流动不畅，血停为瘀，湿凝为痰， 痰瘀互结，阻闭经络，为常见诱因。本病的治疗可补益肝肾、壮筋活络， 配合针灸、推拿、按摩，形成独有的治疗体系，结合中西医疗效更为优 越。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所 作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来 说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里 无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的 变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种中药组合物在制备治疗骨性关节炎药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：三七100-400份，川芎200-500份，延胡索200-500份，白芍200-500份，牛膝200-500份，狗脊100-400份，熟大黄100-400份，独活100-400份。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：三七335份，川芎445份，延胡索445份，白芍445份，牛膝445份，狗脊335份，熟大黄335份，独活335份。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述中药组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、煎膏剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂或口服液。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括：
(1)三七100-400重量份，川芎200-500重量份，延胡索200-500重量份，白芍200-500重量份，牛膝200-500重量份，狗脊100-400重量份，熟大黄100-400重量份，独活100-400重量份，以上八味，取一半三七粉碎成细粉，另一半三七粉碎成粗粉；
(2)取延胡索、川芎、独活粉碎成粗粉，与三七粗粉合并，用4-8倍量65-85％乙醇渗漉，制成流浸膏；
(3)白芍、牛膝、狗脊及熟大黄加水浸透后煎煮1-2次，每次30-90分钟，提取液浓缩至在50℃时相对密度为1.15～1.20，加入乙醇使含醇量达60-90％，冷藏24小时以上，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.20，加入乙醇使含醇量达60-90％，冷藏24小时以上，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适宜体积；
(4)在步骤(3)制成产物中加入步骤(2)所述流浸膏，回收乙醇并浓缩至稠膏状，干燥，加入三七细粉混匀制成中药组合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述制备方法步骤(2)为：取延胡索、川芎、独活粉碎成粗粉，与三七粗粉合并，用6倍量75％乙醇渗漉，制成流浸膏。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述制备方法步骤(3)为：白芍、牛膝、狗脊及熟大黄加水浸透后煎煮60分钟，提取液浓缩至50℃相对密度为1.15～1.20，加入乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时以上，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.15～1.20，加入乙醇使含醇量达80％，冷藏24小时以上，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适宜体积。
7.根据权利要求4-6任一所述的应用，其特征在于，所述制备方法还包括：
(5)向步骤(4)的中药组合物中加入常规辅料制成临床接受的剂型。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述制备方法步骤(5)为：粉碎步骤(4)的中药组合物后，加入适量淀粉，以10％的聚丙烯酸4号树脂制粒，装胶囊。
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