CN108929304A - 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法 - Google Patents

一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108929304A
CN108929304A CN201710396197.9A CN201710396197A CN108929304A CN 108929304 A CN108929304 A CN 108929304A CN 201710396197 A CN201710396197 A CN 201710396197A CN 108929304 A CN108929304 A CN 108929304A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dioxane
substituent group
preparation
formula
carboxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710396197.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108929304B (zh
Inventor
刘学民
张爱明
张喜全
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengda Tianqing Guangzhou Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201710396197.9A priority Critical patent/CN108929304B/zh
Publication of CN108929304A publication Critical patent/CN108929304A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108929304B publication Critical patent/CN108929304B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一种反式2‑取代基‑5‑羧基‑1,3‑二氧六环的制备方法，该方法包括以式II所示2‑取代基‑5,5‑二羧基‑1,3‑二氧六环为原料，在碱性化合物存在下反应得到式I所示反式2‑取代基‑5‑羧基‑1,3‑二氧六环。本发明的制备方法可高选择性地得到反式2‑取代基‑5‑羧基‑1,3‑二氧六环，产品纯度高，收率高，适合工业化生产。

Description

一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法。
背景技术
作为一种精细化工原料，反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环可用于合成多种生物活性分子。Harold D.Banks等人(JOC,1973,38(23):4084-4086)报道了2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环在碱催化条件下的立体选择性脱羧反应。该文献中以吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、苯胺、N-甲基苯胺和N,N-二甲基苯胺为溶剂在恒定温度下反应，作者发现除2,6-二甲基吡啶主要产物是顺式2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环外，在其他碱中主要产物为反式构型，但均有10-50％的顺式2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环产生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有的技术而提出的一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法。
本发明提供一种式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法，
该方法包括以式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环为原料，在碱性化合物存在下反应得到式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环；所述取代基选自C1-6烷基、乙烯基或苯基；所述碱性化合物选自含有1或2个N原子作为环原子的五元或六元杂芳环或杂饱和环化合物，所述1或2个N原子中至少一个N原子被R1取代，所述R1选自C1-4的烷基。
在本发明的部分实施方式中，优选地，所述取代基选自C1-4烷基、乙烯基或苯基；更优选地，所述取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基或苯基；进一步优选地，所述取代基选自异丙基。
在本发明的部分实施方式中，所述碱性化合物选自式III化合物或式IV化合物其中，X选自-O-、-NH-或-CH2-，Y选自-N-或-CH-，R1选自C1-4的烷基。
在本发明的部分实施方式中，所述式III化合物选自N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-甲基哌啶或N-乙基哌啶，优选自N-甲基吗啉或N-乙基吗啉。
在本发明的部分实施方式中，所述式IV化合物选自N-甲基咪唑、N-乙基咪唑、N-甲基吡咯或N-乙基吡咯，优选自N-甲基咪唑或N-乙基咪唑。
在本发明的部分实施方式中，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.01倍；优选地，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.05倍；更优选地，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.1倍。
在本发明的部分实施方式中，式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法在溶剂存在下进行，所用溶剂选自沸点在80～200℃的腈类、单环芳烃类、醚类、酰胺类或亚砜类化合物；优选乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选二氧六环。
本发明的制备方法可高选择性地得到反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。
术语“杂芳环”是指单环或稠合多环体系化合物，除非另有指示，该杂环通常含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至6元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳环的非限制性实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚等。
术语“杂饱和环化合物”是指完全饱和的并且可以以单环、双环或螺环存在的环状基团，除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环，尤其是5至6元环。杂饱和环化合物的非限制性实例包括但不限于吗啉、哌嗪、哌啶等。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例作详细说明，作为实施例仅仅是解释性的而非意欲限制本发明的范围。
实施例1
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、N-甲基吗啉0.46g(0.0046mol)加入1,4-二氧六环100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.54g，收率70.1％，HPLC检测顺反构型比例为1：116.6。
实施例2
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环510.0g(2.34mol)、N-甲基吗啉236.4g(2.34mol)加入1,4-二氧六环2550mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环292.7g，收率71.9％，HPLC未检出顺式构型。
实施例3
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)加入N-甲基吗啉92.7g(0.92mol)中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环4.9g，收率62.0％，HPLC未检出顺式构型。
实施例4
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、N-甲基吗啉4.6g(0.046mol)加入甲苯100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.86g，收率74.1％，HPLC检测顺反构型比例为1：19。
实施例5
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、N-甲基吗啉4.6g(0.046mol)加入乙腈100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.75g，收率72.8％，HPLC检测顺反构型比例为1：18.7。
实施例6
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、N-甲基咪唑3.78g(0.046mol)加入1,4-二氧六环100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.68g，收率71.9％，HPLC未检测出顺式构型。
实施例7
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、三乙胺4.65g(0.046mol)加入乙腈100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.43g，收率68.8％，HPLC检测顺反构型比例为1：0.4。
实施例8
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、三乙胺4.65g(0.046mol)加入1,4-二氧六环100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.61g，收率71.0％，HPLC检测顺反构型比例为1：0.86。
实施例9
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、吡啶4.65g(0.046mol)加入1,4-二氧六环100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.66g，收率71.7％，HPLC检测顺反构型比例为1：4.3。
实施例10
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、吡啶72.8g(0.92mol)加入1,4-二氧六环100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.66g，收率71.7％，HPLC检测顺反构型比例为1：5.0。
实施例11
将2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环10.0g(0.046mol)、N,N-二甲基苯胺5.58g(0.046mol)加入1,4-二氧六环100mL中，加热至80-105℃，反应4h，HPLC监测至原料反应完全，停止加热，50℃减压除去溶剂，加入纯化水降温至5℃左右，用1mol/L的盐酸调节pH值2.5左右，保持温度5℃搅拌析晶1h，抽滤，50℃左右鼓风干燥可得产物2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环5.70g，收率72.2％，HPLC检测顺反构型比例为1：1.8。

Claims (7)

1.一种式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法，
包括以式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环为原料，在碱性化合物存在下反应得到式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环；所述取代基选自C1-6烷基、乙烯基或苯基；所述碱性化合物选自含有1或2个N原子作为环原子的五元或六元杂芳环或杂饱和环化合物，所述1或2个N原子中至少一个N原子被R1取代，所述R1选自C1-4的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，优选地，所述取代基选自C1-4烷基、乙烯基或苯基；更优选地，所述取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基或苯基；进一步优选地，所述取代基选自异丙基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物选自式III化合物或式IV化合物其中，X选自-O-、-NH-或-CH2-，Y选自-N-或-CH-，R1选自C1-4的烷基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式III化合物选自N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-甲基哌啶或N-乙基哌啶，优选自N-甲基吗啉或N-乙基吗啉。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物选自N-甲基咪唑、N-乙基咪唑、N-甲基吡咯或N-乙基吡咯，优选自N-甲基咪唑或N-乙基咪唑。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.01倍；优选地，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.05倍；更优选地，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.1倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在溶剂存在下进行，所用溶剂选自沸点在80～200℃的腈类、单环芳烃类、醚类、酰胺类或亚砜类化合物；优选乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选二氧六环。
CN201710396197.9A 2017-05-27 2017-05-27 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法 Active CN108929304B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710396197.9A CN108929304B (zh) 2017-05-27 2017-05-27 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710396197.9A CN108929304B (zh) 2017-05-27 2017-05-27 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108929304A true CN108929304A (zh) 2018-12-04
CN108929304B CN108929304B (zh) 2022-09-20

Family

ID=64448222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710396197.9A Active CN108929304B (zh) 2017-05-27 2017-05-27 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108929304B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633767A (zh) * 2012-04-09 2012-08-15 武汉工程大学 一种非离子型碘造影剂中间体2－异丙基－5－羧基－1，3－二氧六环的制备方法
CN106243080A (zh) * 2015-06-15 2016-12-21 Dic株式会社 采用脱羧反应的羰基化合物的制造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633767A (zh) * 2012-04-09 2012-08-15 武汉工程大学 一种非离子型碘造影剂中间体2－异丙基－5－羧基－1，3－二氧六环的制备方法
CN106243080A (zh) * 2015-06-15 2016-12-21 Dic株式会社 采用脱羧反应的羰基化合物的制造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘洋等: "碘比醇中间体的合成", 《武汉工程大学学报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108929304B (zh) 2022-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101472686B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
CN104829558B (zh) 二芳基硫醚胺类化合物的制备方法
CN108191726A (zh) 一种芳基硫代酰胺的制备方法
WO2005090302A2 (en) Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
DK149623B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider
CN111747983A (zh) 亚磷酸酯类化合物在微通道反应器中的制备方法
CN109053460B (zh) 一种催化苄醇类化合物胺化的方法
CA1060443A (en) Process for preparing 3-(cyanoimino)-3-(amino)propionitriles
CN108929304A (zh) 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法
CN105330645B (zh) 达比加群酯中间体的制备方法
CN105481723B (zh) 一种非均相催化的烷基/苄基/芳基脲类化合物的制备方法
EP2241552B1 (en) Production method and beckmann rearrangement catalyst for producing a cyclic lactam compound
CN107814757B (zh) 一种合成多取代吡咯衍生物的方法
JP6891131B2 (ja) エンザルタミドを調製するための新規な方法
CA1115712A (en) (cyclo)alkylene diammonium salts of tetrahalophthalate half-esters
JP2008101014A (ja) ２−オキシインドール誘導体の製造法
CN111303208B (zh) 一种具有抑菌功能的位阻胺光稳定剂及其制备方法
EP2530077A1 (en) Novel method for preparing imatinib base
CN107954960B (zh) 一种1,3-二氢异苯并呋喃类化合物的合成方法
KR101554539B1 (ko) 금속이 배제된 호기성 산화 아민화 반응을 이용한 아마이드 화합물의 제조방법
JP2004123619A (ja) カルバゾール誘導体およびその製造方法
EP0215639B1 (en) Propionamidine derivatives
CN111848450A (zh) 一种新的取代的烯胺化合物及其制备方法
US5994557A (en) Method of acylating amines using N,N'-diacylimidazolone derivatives
CN116199644A (zh) 一种制备1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province

Applicant after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 222062 Yuzhou South Road, Haizhou District, Lianyungang, Jiangsu 369

Applicant before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230816

Address after: Units 1, 12-18, 31/F, Building A, Guanzhou Life Science Innovation Center, No. 51 Spiral Avenue, Guangzhou International Biological Island, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong Province, 510005

Patentee after: Zhengda Tianqing (Guangzhou) Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province

Patentee before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.