CN116199644A - 一种制备1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的方法 - Google Patents
一种制备1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种化合物1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法，该方法以2,3‑二氯苯胺和双(2‑氯乙基)胺盐酸盐为原料，经过催化剂催化缩合反应得到1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐。本发明合成方法简单，可以高转化率得到产物，且反应安全性高；本发明所用原料环保压力较低，反应条件温和，对设备的要求较低，适合工业化生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种制备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法。
背景技术
阿立哌唑是新型非典型抗精神病药物，用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和分裂情感障碍，其结构式如下所示：
1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是阿立哌唑的一个重要的中间体，其结构式如式I所示：
迄今为止，关于制备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法主要有以下两种方法：1)以2,3-二氯苯胺和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料在极性非质子溶剂缩合取代制得，此法多采用高沸点溶剂如NMP和环丁砜等合成得到；2)以2,3-二氯苯胺和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料无溶剂法高温反应(150-170℃)缩合取代制得。这两种方法在制备过程中副反应多，反应温度高，物料分解放热性大，潜在爆炸危险性较高，均不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种新的制备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：
以2,3-二氯苯胺和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料，在反应溶剂中经催化剂催化缩合反应得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，其反应式如下：
作为优选，所述反应溶剂选自二甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，异丙醇，正丁醇，丙二醇，丙三醇，乙二醇或乙二醇单乙醚中的一种，进一步优选为二甲苯。
作为优选，所述催化剂选自苯磺酸，邻甲基苯磺酸，间甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，邻氯苯磺酸，间氯苯磺酸，对氯苯磺酸，邻甲基苯磺酸，间甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，邻甲氧基苯磺酸，间甲氧基苯磺酸，对甲氧基苯磺酸，邻硝基苯磺酸，间硝基苯磺酸，对硝基苯磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸或甲磺酸中的一种。
作为进一步优选，所述催化剂为邻氯苯磺酸，间氯苯磺酸或对氯苯磺酸中的一种。更进一步地，所述催化剂为对氯苯磺酸。
作为优选，所述反应中化合物II和化合物III的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)，优选为摩尔比1.0:1.5。
作为优选，所述反应中反应溶剂的体积与化合物II的重量比(mL:g)为(2.0～3.0):1，优选为2.5:1。
作为优选，所述催化剂和化合物II的摩尔比为(0.05～0.1):1，优选为0.075:1。
本发明制备得到的反应产物经过简单的结晶后处理、过滤就可以得到高纯度的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐；本发明反应原料便宜易得，未使用高毒或具有强烈刺激性气味的原料，对环保压力较小，适合工业化大生产；本发明提供的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法简单、原料便宜，产率高，质量高，副反应少。
附图说明
图1为实施例6制备得到的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，实施例中所用原料均可市购。
实施例1
在250ml反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(25.8g，0.15mol)、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和二甲苯45ml，催化剂(0.0075mol)，升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。HPLC检测反应液产物纯度。
表1
注：“类别”与“反应液纯度”项中数值为液相色谱检测的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐在反应液中的纯度。
由上表数据可见，所述反应溶剂为二甲苯时，催化剂为对氯苯磺酸的效果最佳。
实施例2
在250ml反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(25.8g,0.15mol)、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和溶剂45ml，对氯苯磺酸(1.45g，0.0075mol)，升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。HPLC检测产物纯度。
表2
注：“类别”与“反应液纯度”项中数值为液相色谱检测的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐在反应液中的纯度。
由上表可见，所述反应催化剂为对氯苯磺酸时，反应溶剂为二甲苯时效果最佳。
实施例3
在250ml反应瓶中依次加入如表3列表比例的双(2-氯乙基)胺盐酸盐、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和溶剂二甲苯45ml，对氯苯磺酸(1.45g，0.0075mol)，升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。HPLC检测反应液产物纯度。
表3
注：“类别”与“反应液纯度”项中数值为液相色谱检测的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐在反应液中的纯度。
由上表可见，所述反应溶剂为二甲苯、催化剂为对氯苯磺酸时，化合物II和化合物III投料摩尔配比为1.0:1.5时效果最佳。
实施例4
在250ml反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(25.8g,0.15mol)、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和如表4列表比例的二甲苯，对氯苯磺酸(1.45g，0.0075mol)，升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。HPLC检测产物纯度。
表4
注：“类别””与“反应液纯度”项中数值为液相色谱检测的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐在反应液中的纯度。
由上表可见，所述反应溶剂为二甲苯、催化剂为对氯苯磺酸时，反应溶剂的体积与化合物II的重量比为2.5:1.0时效果最佳。
实施例5
在250ml反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(25.8g,0.15mol)、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和二甲苯45ml，如表5列表比例的对氯苯磺酸，升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。HPLC检测产物纯度。
表5
注：“类别””与“反应液纯度”项中数值为液相色谱检测的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐在反应液中的纯度。
由上表可见，所述反应溶剂为二甲苯、催化剂为对氯苯磺酸时，考虑到催化剂的价格和生产成本，选用催化剂的投料摩尔比和化合物II的投料摩尔比筛选为0.075:1.0时效果最佳。
实施例6
在250ml反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(25.8g,0.15mol)、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和二甲苯45ml，对氯苯磺酸(1.45g，0.075mol)，升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。
后处理：降至室温，加乙醇45mL，打浆，过滤，干燥，得化合物I白色固体23.5g，收率87.90％，HPLC：纯度：99.26％。
该反应经反应安全评价为3级，为安全反应。
实施例7
在250ml反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(25.8g,0.15mol)、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和N,N-二甲基甲酰胺45ml，对氯苯磺酸(1.45g，0.075mol)。升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。
后处理：降至室温，加乙醇45mL，打浆，过滤，干燥，得化合物I白色固体20.53g，收率76.79％。HPLC：纯度：98.80％。
实施例8
在250ml反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(25.8g,0.15mol)、2,3-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)和二甲苯45ml，邻氯苯磺酸(1.45g，0.075mol)。升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。
后处理：降至室温，加乙醇45mL，打浆，过滤，干燥，得化合物I白色固体19.24g，收率71.97％。HPLC：纯度：98.91％。
实施例9
在1L反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(103.2g，0.60mol)、2,3-二氯苯胺(64.8g，0.4mol)和二甲苯180ml，对氯苯磺酸(5.8g，0.03mol)。升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。
后处理：降至室温，加乙醇180mL，打浆，过滤，干燥，得化合物I白色固体92.84g，收率86.82％。HPLC：纯度：99.21％。
对比例1
在1L反应瓶中依次加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(103.2g，0.60mol)、2,3-二氯苯胺(64.8g，0.4mol)和NMP 45ml。升温至135±2℃，控温135±2℃反应29±1小时。
后处理：降至室温，加乙醇180mL，打浆，过滤，干燥，得化合物I白色固体85.72g，收率80.11％。HPLC：纯度：99.01％。
该反应经反应安全评价为5级，具有潜在剧烈分解爆炸的危险性。
Claims (8)
1.一种制备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤：
以2,3-二氯苯胺和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料，在反应溶剂中经催化剂催化缩合反应得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂选自二甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，异丙醇，正丁醇，丙二醇，丙三醇，乙二醇或乙二醇单乙醚中的一种，进一步优选为二甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述催化剂选自苯磺酸，邻甲基苯磺酸，间甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，邻氯苯磺酸，间氯苯磺酸，对氯苯磺酸，邻甲基苯磺酸，间甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，邻甲氧基苯磺酸，间甲氧基苯磺酸，对甲氧基苯磺酸，邻硝基苯磺酸，间硝基苯磺酸，对硝基苯磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸或甲磺酸中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述催化剂为邻氯苯磺酸，间氯苯磺酸或对氯苯磺酸中的一种。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述催化剂为对氯苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应中化合物II和化合物III的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)，优选为1.0:1.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应中反应溶剂的体积与化合物II的重量比(mL:g)为(2.0～3.0):1，优选为2.5:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述催化剂和化合物II的摩尔比为(0.05～0.1):1，优选为0.075:1。
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