CN1089238C - 降低胆固醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了降低胆固醇和血脂水平、以及预防高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉硬化和周围血管病的方法，它包括给需要的哺乳动物使用有效量的17α-二氢马萘雌酮或其哺乳动物的代谢结合物。

Description

降低胆固醇的方法
本发明涉及用17α-二氢马萘雌酮降低胆固醇和血脂水平及预防高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病(CVD)、动脉硬化和周围血管病的方法。
冠心病为CVD的基本类型，在美国是当今的主要死亡原因，每年因此病死亡人数超过550000人。脑血管疾病在美国是第三大死亡原因。这两种病的病因就是动脉硬化。根据动脉硬化的临床表现，它是每年1百多万心脑病发作和约400000中风者的主要原因。除了动脉硬化的高发病率和高死亡率之外，据估计，它还使美国经济在工资、生产率及医疗费用方面的损失价值每年超过800亿美元[Levy，R.，Am.Heart J.110：1116(1985)]。大量证据已经证实了高胆固醇血症和过早动脉硬化之间的因果关系；血浆胆固醇水平越高，心脏病发作的危险性就越大。[Steinberg，D.，J AMA 264：3047(1991)；脂类研究的临床计划，J AMA 251：351(1984)；Rifkind，B.，Am.J.Cardiol.30C(1984)]。
据信，在导致动脉硬化的一系列过程中，触发活动就是在颈动脉、冠状动脉、脑动脉和主动脉内形成“脂肪条纹”。这些损害包括胆固醇和胆甾醇酯的脂肪沉积，而它们主要被发现在内膜层的平滑肌细胞和巨噬细胞内[Ross，R.，New Eng.J.Med.295：369(1977)]。在脂质沉积开始后，血管平滑肌细胞的转移和增殖在动脉硬化的致病方面发挥了关键性的作用。正常情况下，动脉的壁细胞可以被看作是处于严格的排斥控制之下和静止的非增殖状态，这可能是与其特殊的细胞外基质接触的结果。内皮的脱去或损伤引起环绕细胞的细胞外基质完整性的暴露和可能的破坏，导致1)循环中的单核细胞及由它所分化的巨噬细胞的募集，2)巨噬细胞和平滑肌细胞内的脂质积累[Ross，R.，New Eng.J.Med.314：488(1986)]，3)平滑肌表型从静止的、可收缩性的状态，转变成移行、增殖的形式[Manderson，J.A.，Arterio 9：289(1989)]，4)移动的平滑肌细胞从中层最终移动到内膜层的损伤之下[Clows，A.W.，Circ.Res.56：139(1985)]，以及5)随之就是内膜平滑肌层的大量增生，导致动脉腔的阻塞[Clowes，A.W.，J.Cardiovas.Pharm.14(Suppl6)：S12(1989)]。
有多种危险因素已经被证实可使人患动脉硬化。可以推断，具有至少一种危险因素的人，患动脉硬化的危险性大于无危险因素的人。具有多种危险因素的人，其可能性更大。这些危险因素包括高脂血症(高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症)、高血糖、糖尿病、高血压、肥胖症、吸烟、家族性高脂蛋白血症及衰老。这些因素中，已经确定，升高的血清胆固醇水平是导致或动脉硬化进展的最重要的因素之一。
绝经期前后的妇女，是一组特殊易患冠心病的老龄人。从本世纪50年代以来，已观察到，绝经前妇女不患冠心病。这些观察使人们想到用动物做了几组研究，证实：高脂肪喂养的动物，服用雌性激素可预防饮食性的冠状动脉硬化。[Barret-Connor，E.，J AMA 265：(1991)]。据认为雌激素预防冠状动脉硬化性心脏病的机理之一，就是通过降低血浆总胆固醇(TPC)，即诱导分解代谢的增加和低密度脂蛋白(LDL)颗粒经肝脏排出胆管的增加。这种所增加的LDL的分解代谢和排出，可能是肝内低密度脂蛋白受体对雌激素依赖性增加的结果，正如由服用大剂量的17α-乙炔基雌二醇的老鼠所证实的那样。[Chao，Y-S.，J.Biol.Chem.254：11360(1979)；Kovanen，P.T.，J.Biol.Chem.，255：10464(1980)]。已经显示出，接受绝经后雌激素替代性治疗(ERT)的妇女，患冠状动脉硬化性心脏病的危险减少50-70％。[Stampfer M.L.，N.Engl.J.Med.313：1044(1985)]。用雌激素治疗的妇女，它的CVD死亡率和心肌梗塞的死亡率，比未治疗的更年期妇女，分别低63％和2.3-2.7倍。
在ERT用于绝经后妇女具有重要价值的同时，已确定，相应的ERT应用(不同时使用孕激素的雌激素治疗)与子宫内膜增生之间，有一种关系，即增加了子宫内膜癌的危险。[Utian，W.H.，Obstet.Gynecol.Surv.32：193(1977)；ACOG Technical Bulletin93：1(1986)；Hammond，C.B.，Fertil.Steril.37：5(1982)；Whitehead，M.I.，Am.J.Obstet.Gynecol.142：791(1982)；Gambrell，R.D.，SouthMed.J.71：1280(1978)；Mc Donald T.W.，Am.J.Obstet.Gynecol.127：572(1977)]。为了减少或完全消除由于ERT所致的子宫内膜腺癌的危险，而又保持ERT的优点，已证实，在每个雌激素周期最后的10-14天期间，可将孕激素与雌激素同时使用。[Whitehead，M.I.，J.R.Soc.Med.72：322(1979)；Whitehead，M.I.，Semin.Reprod.Endocrin.1：41(1983)；Barrett-Connor，E.，Annu.Rev.Med.43：239(1992)]。
1956年就报道过，从怀孕的母马尿中分离17α-二氢马萘雌酮。[Glen，W.L.，Nature 177：753(1956)]。硫酸17α-二氢马萘雌酮占马雌激素，即Permarin重量的1％，马雌激素是结合的雌激素(Permarin是Wyeth-Ayerst的注册商标)，这种药通常作为ERT用于绝经后的妇女。已经有一些有关各种雌激素药性的报告，比较子宫的反应，测定这些药物对绝经后血管舒缩症、尿中促性腺激素水平、血浆脂质和脂蛋白的代谢及肝脏球蛋白的合成是否有特殊的影响。有二项研究显示，在老鼠模型中，17α-二氢马萘雌酮对子宫的重量或阴道细胞的成熟基本上无刺激性的影响，并且也不抑制绝经后妇女的尿中的促性腺激素。对于雌激素的活性所知甚少。[Howard，等，Arch Int.Med.128：229(1971)；Stern，Maturitas 4：333(1982)。还没有一项研究显示17α-二氢马萘雌酮降低胆固醇的应用。
本发明提供给有必要降低胆固醇的哺乳动物降低胆固醇的方法，它包括给这样的哺乳动物使用降胆固醇有效剂量的17α-二氢马萘雌酮或哺乳动物的代谢结合物，给药途径包括口服、非肠道、经皮肤、直肠、阴道、鼻内或支气管内。本发明也提供了预防易感哺乳动物患高胆固醇血症和高脂血症的方法。另外，本发明还提供了降低高血脂的哺乳动物的血脂水平的方法。所能降低的具体脂质包括甘油三酯、胆固醇、LDL及它们的结合物。由于17α-二氢马萘雌酮可降低胆固醇，本发明还提供预防心血管疾病、动脉硬化和周围血管病的方法。本发明进一步提供了治疗或预防上述疾病的药用组合物，它包括有效量的17α-二氢马萘雌酮，或其哺乳动物的代谢结合物和药用载体。
本发明在降低雌、雄性哺乳动物已增高的胆固醇水平方面，和使易患高胆固醇血症及高脂血症的哺乳动物预防这两种疾病方面，均有效。易感哺乳动物包括具有胆固醇水平升高家族史、近绝经或绝经后的雌性、手术或化学因素所致雌激素缺乏的雌性、老龄、和有高血糖、糖尿病、高血压、肥胖症和吸烟的哺乳动物。但并不限于这些。其它易患高胆固醇血症的哺乳动物对本领域的技术人员是显而易见的。
哺乳动物的代谢结合物是17α-二氢马萘雌酮的硫酸盐和葡萄糖醛酸化物，其17α-二氢马萘雌酮既可以是一结合物的形式，也可是二结合物的形式。此外，也预计，任何一种在体内形成17α-二氢马萘雌酮或其结合物的17α-二氢马萘雌酮的衍生物，将也能用来预防或治疗上述疾病。
17α-二氢马萘雌酮可在市场上买到。结合物既可以在市场上买到，也可用标准的化学方法来制备。
17α-二氢马萘雌酮降低胆固醇的能力，是在体内用标准的药理试验确定的，它用已切除卵巢的老鼠评价了17α-二氢马萘雌酮对胆固醇水平的影响。子宫重量和甘油三酯水平也得到检测。为相互比较，也评价了硫酸雌酮、硫酸17α-雌二醇和结合有雌激素的马雌激素。硫酸雌酮的雌激素作用大约是17α-二氢马萘雌酮的25倍。以下简单描述所使用的方法和所得到的结果。
让9周令、从未交配过的雌性Fischer344鼠在一个笼里起居，自由饮食。这些动物每12小时照光与黑暗交替，并每周测定体重。将这些鼠分成5个治疗组：未治疗(对照)，硫酸17α-二氢马萘雌酮，结合雌激素的马雌激素，硫酸雌酮和硫酸17α-雌二醇。在适应单笼起居之后，所有的动物都用氯胺酮(100mg/Kg，肌注)和甲苯噻嗪(12mg/Kg，肌注)麻醉，通过眼窦静脉穿刺采血，测定血浆总胆固醇[Auerbach，B.J.，J.Lipid Res.，30：738-42(1990)]。在同样的麻醉期间，所有动物的卵巢均被摘除。由于溶血，治疗前的胆固醇水平都不能得到。每一组均得到规定的为期120天的治疗。之后，测定血浆总胆固醇水平和子宫的重量。
      表1硫酸17α-二氢马萘雌酮对去卵巢雌鼠血浆胆固醇水平的影响
                          血浆总胆固醇    子宫重量
  组                   n  (mg/dl±SEM)    (mg±SEM)
时照组                 37  90.44±1.06    124.63±12.02
硫酸17α-二氢马萘雌酮
    0.156mg/日         8   35.02±3.44*  162.34±15.83
    0.078mg/日         10  32.49±1.08*  125.38±11.91
    0.0156mg/日        9   71.55±5.16*  145.84±18.87
马雌激素
    0.01mg/日          10  76.07±2.40*  243.34±7.15*
    0.005mg/日         9   90.51±4.36    141.02±12.43
硫酸雌酮
    0.006mg/日         9   83.70±2.06    376.1±9.36*
    0.003mg/日         10  70.73±3.17*  249.02±6.34*
    0.0006mg/日        10  88.29±3.31    188.02±10.19
硫酸17α-雌二醇
    0.054mg/日         10  81.86±5.85    162.93±21.50
    0.027mg/日         10  89.88±4.73    133.09±6.87
    0.0054mg/日        10  86.25±2.92    163.41±32.36
*比对照组，统计学上有显著性差异(P＜0.01)
如表1显示，用标准药理试验所得到的结果，证实了17α-二氢马萘雌酮对降低胆固醇水平有效。在用17α-二氢马萘雌酮的所用剂量治疗后，血浆总胆固醇均明显地下降(P＜0.01)。由于17α-二氢马萘雌酮无雌激素性作用，此结果出乎意外。17α-二氢马萘雌酮治疗后，子宫重量无显著性增加，证实了它无雌激素性作用。用17α-二氢马萘雌酮治疗，血浆胆固醇的减少程度大于其它雌激素性治疗药物(结合雌激素的马雌激素，硫酸雌酮和硫酸17α-雌二醇)，而这些药物以前就曾有过可有效地降低胆固醇水平的报道[Ross，R.，Am.J.Obstet.Gynecol.160：1301(1989)；Barrett-Connor，E.，J AMA 261：2095(1989)；Lobo，R.，Obstet.Gynecol.75：18S(1990)]。
用三个标准药理试验也证实了17α-二氢马萘雌酮降低胆固醇的能力。在这些试验中，测定了甘油三酸酯水平、总胆固醇水平、HDL水平、和可致动脉硬化的LDL/VLDL子部(subfractions)的水平。这些测试过程用药时间较短(四天)，用去卵巢雌鼠和正常的雄鼠评价了17α-二氢马萘雌酮。以上所用方法不同，所得结果叙述如下。
以下所得出的结果，是4-6周令、去卵巢的Sprague Dawley鼠经正常鼠食喂养，用药四天后获得的。未治疗组(对照组)和用硫酸17α二氢马萘雌酮或硫酸17α-雌二醇治疗组老鼠各8支。让这些鼠随意饮食，在第五天杀死它们。每天用管饲法喂药一次。第五天不喂食物。采集血浆，自动分析仪测定脂质水平。
    表2硫酸17α-二氢马萘雌酮对去卵巢雌鼠胆固醇水平的影响
                甘油三酯  总胆固醇   HDL     LDL+VLDL  子宫重量
组               (mg/dL)   (mg/dL)  (mg/dL)  (mg/dL)     (mg)
对照              40.4      62.9     34.4      28.5       110
硫酸17α-二氢马萘雌酮
    1.25mg/kg     43.2      34.0*   20.2*    13.8*    120
    0.625mg/kg    30.4*    48.6*   30.0      18.7*    107
    0.313mg/kg    29.3*    58.2     34.1      24.1*     103
    0.156mg/kg    28.8*    66.1     39.2      27.0       108
    0.078mg/kg    32.6*    69.5     39.6      29.9       108
硫酸17α-雌二醇
    0.05mg/kg     41.8      63.5     35.4      28.1       124
*与对照组相比，统计学上有显著性差异(P＜0.05)
以下结果出自4-6周令、正常雄性Sprague-Dawley鼠，正常鼠食喂养，用药四天。未治疗组(对照组)和用硫酸17α二氢马萘雌酮或硫酸17α-雌二醇治疗组各8支鼠。让这些鼠随意饮食，第五天杀死。每天用管饲法给药一次，共计四天。第五天不喂食物。采集血浆并用自动分析测定脂质水平。
    表3硫酸17α-二氢马萘雌酮对正常雄鼠胆固醇水平的影响
               甘油三酯   总胆固醇    HDL    LDL+VLDL  睾丸重量
组              (mg/dL)   (mg/dL)   (mg/dL)   (mg/dL)    (g)
对照             31.9      57.3      32.8      24.5      2.03
硫酸17α-二氢马萘雌酮
  1.25mg/kg      30.2      42.9*    23.6*   19.3      2.08
  0.625mg/kg     29.4      50.5      30.5      20.0      2.10
  0.313mg/kg     29.2      54.1      31.3      22.8      2.01
  0.156mg/kg     25.4      50.2      30.6      19.5      2.08
  0.078mg/kg     31.7      54.1      34.5      19.5      1.90
硫酸17α-雌二醇
  0.05mg/kg      26.5      51.8      29.3      22.5      2.04
*与对照组相比，统计学上有显著性差异(P＜0.05)
如表2、表3所示，17α-二氢马萘雌酮不仅降低了雌鼠和雄鼠的总胆固醇水平，也降低了致动脉硬化的LDL/VLDL胆固醇子部的水平。
下列结果出自去卵巢雌鼠，经正常鼠食喂养，用药四天。未治疗组(对照组)与用17α-二氢马萘雌酮和硫酸17α-雌二醇的治疗组各8支鼠。让鼠随意饮食，第五天杀死。由于将所试验的化合物混在食物中，因此下表所示剂量是每天所服用的大致剂量。第五天不喂食。收集血浆，用自动分析仪测定脂质水平。
 表4硫酸17α-二氢马萘雌酮对去卵巢雌鼠胆固醇水平的影响
                甘油三酯   总胆固醇   HDL    LDL+VLDL  子宫重量
组               (mg/dL)   (mg/dL)  (mg/dL)  (mg/dL)     (mg)
对照
                   51.8      74.4     44.1     30.3       170
硫酸17α-二氢马萘雌酮
    0.625mg/kg     27.0*    16.5*   10.7*   5.8*      143
    0.312mg/kg     34.3*    30.4*   20.8*   9.6*      140
    0.0625mg/kg    37.5*    52.1*   34.6*   17.5*     127*
硫酸17α-雌二醇
    0.2mg/kg       38.9*    62.1*   40.3     21.8*     179
*与对照组相比，统计学上有显著性差异(P＜0.05)
如表4所示，17α-二氢马萘雌酮显著性地(P＜0.05)降低了甘油三酯、总胆固醇、HDL及LDL/VLDL的水平。鉴于总胆固醇和LDL/VLDL水平显著降低，因此HDL水平也减少就不足为奇了，因为鼠属于富HDL型动物。未见对子宫的影响。此外，整天服用17α-二氢马萘雌酮降低胆固醇的作用(表4)，远大于每日仅服用一次17α-二氢马萘雌酮的作用(表2、表3)。每个剂量组每天所用17α-二氢马萘雌酮的总剂量相同，这表示，一天中小量多次给药，比每日给药一次可产生更佳的效果。
这些体内标准药理试验的结果，让实了17α-二氢马萘雌酮降低胆固醇的能力。基于所得结果，17α-二氢马萘雌酮在降低哺乳动物胆固醇水平方面及使易感哺乳动物预防高胆固醇血症和高脂血症方面是有效的。由于17α-二氢马萘雌酮能降低胆固醇，它在预防心血管疾病、动脉硬化和周围血管病方面也是有效的。
当17α-二氢马萘雌酮按本发明所述使用时，可以将其配制成口服剂型，如片剂、胶囊等。17α-二氢马萘雌酮可单独使用，也可与其它常规载体配合服用。所述载体包括如硬脂酸镁、微晶纤维素、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等。稀释剂、矫味剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂等也可使用。17α-二氢马萘雌酮可与或不与其它载体一同装胶囊。在所有情况下，所述的固体及液体组合物中活性成份的比例至少应达到口服时需要的活性。17α-二氢马萘雌酮也可以经非肠道注射，在这种情况下，使用无菌的溶液，所述溶液中含有其它溶质，如足够的盐或葡萄糖，以使溶液等渗。
17α-二氢马萘雌酮也可以常规栓剂形式经直肠给药。为使17α-二氢马萘雌酮经鼻或支气管吸入或吹入给药，也可将其配制成水溶液或部分水溶液，或粉末气溶胶，然后以气雾剂的形式使用。17α-二氢马萘雌酮也可以通过使用含有活性化合物和载体的皮肤用膏药而经皮肤给药。所述载体对活性化合物无作用，对皮肤无毒性并使该活性化合物经皮进入血流，为全身所吸收。载体可采用任何一种形式，如乳膏、油膏、糊剂、凝胶和栓塞性制品(occlusive devices)。乳膏和油膏可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体的乳剂。由吸收性粉末分散在含有活性成分的石油或亲水性石油中所形成的糊剂也是适宜的。多种栓塞性制品可用于释放活性物质到血流里，例如覆盖在一容器上的半透膜，器内有活性成份，有或无载体，或为含有活性成份的基质。在本文献中也可知道其它栓塞性制品。
剂量的要求因所用的具体组合物、用药途径、所表现的症状严重程度及特别治疗的项目不同而异。基于在标准药理试验中所得结果，设计的活性化合物的日剂量为0.1μg/Kg至100mg/kg，在1μg/Kg至50mg/Kg之间更好，5μg/Kg至25mg/Kg之间特别好。治疗通常以比化合物的最佳剂量还小的剂量开始。此后增加剂量，直至达到理想的效果。经口服、非胃肠道、鼻或气管内给药的精确剂量，由用药医生根据所治项目的经验而定。一般来说，17α-二氢马萘雌酮最理想的使用浓度，是通常能产生有效结果而不产生任何有害或损害性的副作用的浓度。17α-二氢马萘雌酮可按常规的或缓释的单剂形式给药，或者如果更理想的话，剂量可被分成很方便的亚单位，整个一天内按合适的次数服用。
当17α-二氢马萘雌酮以哺乳动物的代谢结合物形式被使用时，上述制剂及剂量也是适用的。

Claims (10)

1.17α-二氢马萘雌酮或其哺乳动物的代谢结合物在制备用于降低胆固醇水平的药物方面的用途。
2.按照权利要求1的用途，其中，17α-二氢马萘雌酮或哺乳动物代谢结合物是硫酸17α二氢马萘雌酮。
3.17α-二氢马萘雌酮或其哺乳动物的代谢结合物在制备用于预防高胆固醇血症的药物方面的用途。
4.按照权利要求3的用途，其中，17α-二氢马萘雌酮或哺乳动物的代谢结合物是硫酸17α-二氢马萘雌酮。
5.17α-二氢马萘雌酮或其哺乳动物的代谢结合物在制备用于降低血脂水平的药物方面的用途。
6.按照权利要求5的用途，其中，17α-二氢马萘雌酮或哺乳动物的代谢结合物是硫酸17α-二氢马萘雌酮。
7.17α-二氢马萘雌酮或其哺乳动物的代谢结合物在制备用于预防高脂血症的药物方面的用途。
8.按照权利要求7的用途，其中17α-二氢马萘雌酮或哺乳动物的代谢结合物是硫酸17α-二氢马萘雌酮。
9.17α-二氢马萘雌酮或其哺乳动物的代谢结合物在制备用于预防心血管疾病的药物方面的用途。
10.按照权利要求9的药物，其中，17α-二氢马萘雌酮或哺乳动物的代谢结合物是硫酸17α-二氢马萘雌酮。
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