CN108912251A - 具有抗肿瘤活性的聚(hpma)-ma-6mp高分子聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的聚(hpma)-ma-6mp高分子聚合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)‑MA‑6MP高分子聚合物，是将聚(HPMA)与甲基丙烯酰氯反应，制备成聚(HPMA)‑MA聚合物，再通过6MP上的巯基与聚(HPMA)‑MA上的双键之间的反应，将6MP连接到聚(HPMA)‑MA上制备成聚(HPMA)‑MA‑6MP高分子聚合物，本发明的聚合物将6MP与聚(HPMA)的活性进行叠加，促进了6MP对肿瘤的抑制作用，同时能够延长抗癌药物在肿瘤细胞的停留时间；高分子聚合物药物中的链接小分子药物的共价键在达肿瘤部位之后再断裂，释放出小分子药物，减少了药物对正常组织的毒害，在肿瘤细胞内智能释放抗癌药物；因此在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

Description

具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明属于高分子化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
化疗是重要的治疗癌症的非手术疗法，其中6-巯基嘌呤(6MP)目前主要用于白血病的治疗，但由于其水溶性差和毒副作用较大，在临床应用上有一定的限制，因此将小分子6MP连接到生物相容性好的聚合物上，制备成水溶性的高分子抗癌药物是目前研究重要领域。
聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)即聚(HPMA)是一种高分子药物载体，由于具有良好的生物相容性和水溶性，不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还可以增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥等特点，被作为药物载体已应用于临床。因此，将小分子药物6MP通过共价键链接到聚(HPMA)上制备成聚合物抗癌药物，提高对肿瘤的抑制作用，同时具有良好的生物相溶性，以减少对正常组织的伤害。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物。
本发明的另一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物作为抗癌药物在抗肿瘤治疗中的应用。
一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，是将聚(HPMA)与甲基丙烯酰氯反应，制备成聚(HPMA)-MA聚合物，再通过6MP上的巯基与聚(HPMA)-MA上的双键之间的反应，将6MP连接到聚(HPMA)-MA上制备成聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，其具体制备方法如下：
步骤(1)、聚(HPMA)-MA的制备：将聚(HPMA)溶解于DMSO溶液，待其完全溶解后，将该溶液置于冰水浴中冷却到0℃，向溶液中滴加甲基丙烯酰氯，滴加完成后移除冰水浴，在常温下搅拌反应24h后，将反应液丙酮和乙醚的混合液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得产物聚(HPMA)-MA聚合物，其结构式如下：
步骤(2)、具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备：聚(HPMA)-MA用溶剂二甲基亚砜溶解后，加入6MP，在氮气保护下于65℃反应48h进行聚合，反应结束用丙酮和乙醚的混合液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得目标高分子产物。其结构式如下：
式中，m＝1～12mol％，n＝88～99mol％。
(二)体外抑制肿瘤细胞生长实验
采用四氮唑盐还原法(MTT法)对HeLa细胞株进行试验：取处于生长对数期的HeLa细胞，将细胞浓度调为2×104个/mL，在96孔培养板中加入90μL/孔，边缘孔用无菌PBS填充。在5％CO2，37℃孵育，培养箱中放置待贴壁后，将聚(HPMA)-MA-6MP和和纯6MP分别设定浓度为2.5、5、10、20、40μg/mL5个梯度的溶液加入，每个浓度均设3个复孔，加药后细胞继续培养24h后，取出先离心，后弃去96孔板内的上清培养液，用PBS冲洗2～3遍后，每孔加人20μLMTT(四氮唑，5mg/ml，即0.5％MTT)溶液，置于37℃二氧化碳培养箱内继续培养4h。终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶标仪570nm测定各孔的吸光OD值。细胞生长抑制率按以下公式计算：
存活率＝[(实验组平均OD值)/对照组平均OD值]×100％
测试结果见表1及图4，其中聚(HPMA)-MA-6MP的IC50＝22.7μg/ml，6MP的IC50＝18.5μg/ml。
表1高分子聚合物与纯6MP体外48h抗癌活性数据
从结果可以看出，本发明制备聚(HPMA)-MA-6MP聚合物抗癌药物具有良好的抗肿瘤活性，由于高分子化合物所以能够在HeLa细胞表面聚集，被HeLa细胞内吞，增加了HeLa细胞对聚合物的摄取量，所以明显的增强了对HeLa细胞的抑制作用。从结果分析得出纯6MP和聚合物药物对HeLa细胞的IC50值分别为18.5μg/ml和IC50＝22.7μg/ml，说明合成的高分子聚合物是一种有效的抗癌药物。
附图说明
图1为6MP的摩尔比为10％时制备的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的核磁共振氢谱；
图2为6MP的摩尔比为10％时制备的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的红外图谱；
图3为6MP的摩尔比为10％时制备的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的热重曲线；
图4为6MP的摩尔比为10％时制备的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物对HeLa细胞存活率的影响结果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明聚(HPMA)-MA-6MP高分子药物的制备方法及结构表征作进一步的说明。
实施例1
一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤(1)聚(HPMA)-MA的合成：将聚(HPMA)(0.14g，0.001mol)先溶解于DMSO(1ml)，然后在-5℃搅拌条件下加入甲基丙烯酰氯(0.01g，0.0001mol)，加完成后移除冰水浴，用丙酮和乙醚混合溶液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得高分子聚(HPMA)-MA。
步骤(2)具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备：将聚(HPMA)-MA(0.14g，0.001mol)用二甲基亚砜(1mL)溶解，加入6MP(0.002g，0.01mmol)，在氮气保护下于60℃反应48h进行聚合，用丙酮和乙醚混合溶液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得目标高分子聚合物。
Mn＝2.1×104，Mw/Mn＝1.08.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):3.68(-CH(OH)-ofHPMA),1.33-1.80(-CH2-ofHPMA),7.45(CHof6MP)，8.66(CHof6MP)。
实施例2
一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤(1)聚(HPMA)-MA的合成：同实施例1。
步骤(2)具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备：将聚(HPMA)-MA(0.14g，0.001mol)用二甲基亚砜(1mL)溶解，加入6MP(0.012g，0.06mmol)，在氮气保护下于63℃反应55h进行聚合，用丙酮和乙醚混合溶液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得目标高分子聚合物。
Mn＝2.4×104，Mw/Mn＝1.58.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):3.68(-CH(OH)-ofHPMA),1.33-1.80(-CH2-ofHPMA),7.45(CHof6MP)，8.66(CHof6MP)。
实施例3
一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤(1)聚(HPMA)-MA的合成：同实施例1。
步骤(2)具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备：将聚(HPMA)-MA(0.14g，0.001mol)用二甲基亚砜(1mL)溶解，加入6MP(0.024g，0.12mmol)，在氮气保护下于65℃反应60h进行聚合，用丙酮和乙醚混合溶液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得目标高分子聚合物。
Mn＝2.3×104，Mw/Mn＝2.08.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):3.68(-CH(OH)-ofHPMA，),1.33-1.80(-CH2-ofHPMA),7.45(CHof6MP)，8.66(CHof6MP)。
图1中通过核磁共振氢谱分析可以得出，化学位移在3.68ppm出现HPMA上和-OH相连的-CH-的特征峰，化学位移在0.9-1.3ppm现HPMA上-CH2-和聚合物中-CH3的特征峰，化学位移在5.02ppm出现缩醛的-CH-的特征峰，化学位移在7.42和7.66ppm出现苯环上的两组-CH-的特征峰，说明用上述方法得到的产物与前面本申请的结构一致。
图2中通过在波数1607和1512cm-1分别出现了嘌呤杂环的特征振动吸收峰，高分子聚合物中存在6MP，说明用上述方法得到的产物与前面本申请的结构一致。
图3中通过热重曲线可以看出，高分子聚合物中6MP的含量为9.8％，说明用上述方法得到的产物与前面本申请的结构一致。
图4中加入高分子聚合物的HeLa细胞的存活率明显低于加入纯6MP的存活率。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，其特征在于：是将聚(HPMA)与甲基丙烯酰氯反应，制备成聚(HPMA)-MA聚合物，再通过6MP上的巯基与聚(HPMA)-MA上的双键之间的反应，将6MP连接到聚(HPMA)-MA上制备成聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，其结构如下：
式中，m＝1～12mol％，n＝88～99mol％。
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，其特征在于：所述聚合物的平均分子量为20-40kDa。
3.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，其特征在于：所述高分子聚合物是水溶性的。
4.一种制备权利要求1中的具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)聚(HPMA)-MA的制备：将聚(HPMA)溶解于DMSO溶液，待其完全溶解后，将该溶液置于冰水浴中冷却到-5-0℃，向溶液中滴加甲基丙烯酰氯，滴加完成后移除冰水浴，在常温下搅拌反应20-24h后，将反应液用丙酮和乙醚的混合液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得产物聚(HPMA)-MA聚合物；
步骤(2)具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备：聚(HPMA)-MA用溶剂二甲基亚砜溶解后，加入6MP，在氮气保护下于60-65℃反应48-60h进行聚合，反应结束用丙酮和乙醚的混合液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得目标高分子聚合物。
5.如权利要求4所述的制备权利要求1中的具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，甲基丙烯酰氯与聚(HPMA)的摩尔比为1：10。
6.如权利要求4所述的制备权利要求1中的具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，甲基丙烯酰氯的滴加条件为-5-0℃，控制其滴加速度1h内滴加完成。
7.如权利要求4所述的制备权利要求1中的具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中6MP占总摩尔的1％～12％，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺占总摩尔的88％～99％。
8.如权利要求4所述的制备权利要求1中的具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)用丙酮和乙醚的混合液沉淀中，丙酮和乙醚的体积比为7:3-7:1。
9.如权利要求1所述的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物作为抗癌药物在治疗肿瘤中的应用。
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