CN108884012B - 来自呋喃类化合物的芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
描述了用于通过与亲二烯体反应由呋喃化合物制备苯酚、苯羧酸、其酯和酸酐的方法，其中使呋喃化合物与肼和/或肟反应然后与亲二烯体反应。
Description
本发明涉及特别是从可再生生物质进行的苯酚或苯羧酸的生产。
芳香族化合物(诸如苯酚和苯羧酸)在化学工业中有很多应用。苯二羧酸及其衍生物，如邻苯二甲酸(ortho-phthalic acid)(在本文中也被称为苯二甲酸(phthalicacid))、间苯二甲酸(meta-phthalic acid)(在本文中也被称为异苯二甲酸(isophthalicacid))和对苯二甲酸(para-phthalic acid)(在本文中也被称为对苯二甲酸(terephthalic acid))及其酯，例如用于大规模生产增塑剂、合成纤维、(塑料)瓶特别是PET瓶、防火材料、(聚酯)树脂等。苯酚用作例如在实验室工艺、化学工业、化学工程工艺、木材加工、塑料加工和聚碳酸酯生产中用于工业目的的原料和添加剂。目前，用于制备苯酚和苯二羧酸的商业化工艺通常涉及基于化石燃料的烃的氧化，诸如枯烯(用于苯酚)萘或邻二甲苯(用于苯二甲酸)、间二甲苯(用于异苯二甲酸)和对二甲苯(用于对苯二甲酸)。
合乎需求的是目前基于使用来自化石原料的化学物质的苯酚和苯羧酸(诸如分别是苯酚、苯二羧酸和三羧酸(诸如连苯三甲酸和偏苯三甲酸/酸酐))的生产工艺被生物基生产工艺(即所需化学物质源自生物质原料的工艺)替代或补充。通常，适用于生产化学物质的生物质包括以下组分中的一种或多种：油、脂肪、木质素、碳水化合物聚合物(例如淀粉、纤维素、半纤维素、果胶、菊粉)、蔗糖、糖醇(例如赤藓糖醇)。
可以将这些组分转化为结构单元用于进一步加工。例如，可以将碳水化合物转化为呋喃化合物，所述呋喃化合物可以用作生产苯酚、苯羧酸和苯二甲酸的起点。
目前的研究目标是提供用于从可再生原料、特别是从木质纤维素基材料中大规模生产苯酚或苯羧酸的工艺。第一步可以将生物质分解成木质素、纤维素和半纤维素，然后例如水解纤维素并将所获得的糖脱水以提供呋喃化合物。特别是C5糖的催化脱水通常产生糠醛，并且C6糖的催化脱水可以得到5-羟甲基糠醛(也被称为5-(羟甲基)-2-糠醛或5-HMF)或5-甲氧基甲基糠醛(也被称为5-(甲氧基甲基)-2-糠醛或5-MMF)。
吸电子醛基团的存在使用于狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder，DA)反应的呋喃化合物失活，使得通常需要苛刻的反应条件。由于苛刻的条件以及还因为糠醛和5-HMF不稳定，糠醛和5-HMF在反应过程中倾向于易于分解或聚合。因此这些呋喃类化合物通常不适用于直接应用于狄尔斯-阿尔德反应中。因此，通常首先将包含吸电子基团的呋喃类化合物转化为包含电中性或供电子基团的呋喃类化合物(例如通过将糠醛脱羰为呋喃，将糠醛氢化为2-甲基呋喃(2-MF)等)，使得它们将在狄尔斯-阿尔德反应中更有反应性并需要不那么苛刻的条件。然而，这种方法通常是不可取的，因为这会在狄尔斯-阿尔德反应之前带来另外的还原步骤和在狄尔斯-阿尔德反应之后带来氧化步骤。
在Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,1368-1371的方案1中显示了2-MF和马来酸酐(MA)的反应。使用氧杂双环加合物的中间氢化步骤，其中消耗H2以得到在串联催化反应中芳构化的氢化DA加合物。然而，后一反应是非选择性的(aselective)并且产生复杂的产物混合物，并且一元酸的形成是原子低效的。如上所述，仍然存在的甲基进一步氧化成羧基通常需要苛刻的条件。它还涉及在例如AMOCO型工艺中从外部源引入氧原子，从而导致额外的成本。
获得苯羧酸的另一种方法是将糠醛脱羰为呋喃(如例如WO 2014/064070中所提及)，然后是与MA进行的狄尔斯阿尔德反应(如例如US 2014/0142279中所述)以得到氧杂双环加合物，然后开环并脱水为苯二甲酸/酸酐。该反应不是原子有效的；特别是在其中失去了碳原子和氧原子的脱羰步骤中。它的产率有限，因为氧杂双环狄尔斯-阿尔德反应加合物易受逆反应影响。这样得到的呋喃对开环/脱水条件的稳定性不足并因此分解。如Angew.Chem.Int.Ed.2016,55，1368-1371中所述，还将氧杂双环加合物氢化和芳构化，但反应得到复杂的产物混合物，所述产物中只有约57％是芳香族的。此外，该反应涉及相同的缺点：该工艺包括氢化和脱氢。
在WO 2007/136640中描述了糠醛-二甲基腙与MA的反应，其中使形成的异苯并呋喃与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐进一步反应。在PNAS 112(12)E1471-1479中也提及了用于制备沙利度胺(thalidomide)类似物的反应，其中其接着与外消旋-3-氨基-2,3-二氧代哌啶反应。该反应也在J.Org.Chem.49(21)4099-4101(1984)和J.Org.Chem.53(6)1199-1202(1988)中提及。这些文件均未涉及生物质源化合物和将呋喃化合物的醛基转化为羟基、羧基或酯基，以提供苯酚、苯羧酸和/或其酯。这些通常是散装(bulk)化学物质。
特别合乎需要的是由可再生生物质生产对苯二甲酸。在WO 2014/043468中给出了用于由2,5-二甲基呋喃生产其的方法。
苯酚或双苯酚的生产也是特别合乎需求的。
本发明的一个目的是提供用于由生物质源呋喃化合物生产苯酚或苯羧酸化合物及其酯的方法，该方法例如是更原子有效的、涉及更少的工艺步骤并且可以具有更高的选择性和产率，并允许使用相对便宜的催化剂。
令人惊讶地发现，至少部分通过将呋喃甲醛的醛基转化为腙或肟基并使腙或肟化合物与亲二烯体(dienophile)反应以得到芳香族化合物、适当地然后通过例如水解和氧化将腙或肟基转化为羟基、羧酸或酯基，可以实现这些优势中的一个或多个。
在一方面，本发明涉及：
一种由生物质源化合物制备具有根据式(I)的主链结构的化合物或其酯或酸酐的方法，
其中G是OH、CHO或CO2H，该方法包括使具有根据式(II)的主链结构的生物质源化合物：
与式(III)的化合物反应：
其中X是O且z是0，或X是N且z是1，
其中R1和R2各自独立地是任选地取代的和/或含杂原子的烃基或与异质载体(heterogeneous support)的连接，并且R2还可以是氢，
以得到具有根据式(IV)的主链结构的化合物：
以及使具有根据式(IV)的主链结构的化合物与亲二烯体反应，以得到具有根据式(V)的主链结构的化合物：
并将所述化合物通过水解转化为式(I)的化合物以产生式(I)的化合物，其中G是CHO(即醛)，和任选地进一步通过氧化转化为式(I)的化合物以产生式(I)的化合物，其中G是OH(即苯酚)，或通过氧化转化为式(I)的化合物以产生式(I)的化合物，其中G是CO2H(即羧酸)。
因此，该方法在一方面涉及通过以下步骤由呋喃甲醛制备苯酚或苯羧酸化合物或其酯：呋喃环上的醛基与肼化合物或羟胺缩合以在呋喃环上提供相应的腙或肟基，并适当地通过作为中间体的双环加合物的开环使腙或肟呋喃化合物与亲二烯体反应以形成芳香腙或肟，并将腙或肟通过水解和氧化转化以得到相应的苯酚、羧酸或其酯。例如，将腙或肟水解为相应的苯甲醛，然后将醛基氧化成羧酸和/或羟基。当获得羧酸时，将呋喃甲醛的羰基碳原子保持在所获得的苯羧酸中。有利地，糠醛-腙与乙烯反应以获得苯酚的原子效率与呋喃与乙炔的反应的原子效率相同。
有利地，通过将醛基转化为腙或肟基，醛基的碳原子的氧化态不会改变，同时精妙地腙或肟基是供电子的，从而使呋喃对DA反应更具反应性。具体地，第二杂原子(式III中的X)适当地具有例如通过共振相互作用具有与呋喃环有p-轨道重叠的孤对电子。提供腙或肟基可导致呋喃环的HOMO(最高占据分子轨道)能相对于例如糠醛的HOMO能增加。以这种方式，可以激活或促进与亲二烯体的反应和开环，并且使用例如水解，可以在没有氧化的情况下在芳香族产物中恢复醛官能团(functionality)。醛进一步氧化成羟基或羧酸可以是相对温和的，并且半缩醛氧化成酯也是一样。如果例如甲基呋喃化合物经受狄尔斯-阿尔德反应，则这可以与甲基氧化成羧酸所必需的苛刻条件形成对比。
与具有式(III)的化合物反应的化合物是具有式(II)的呋喃化合物，例如如生物质来源的呋喃甲醛。
将具有式(II)的呋喃在3、4和5位中的任一个或多个处(特别是在5位处，例如仅在5位处)用例如独立地选自由以下组成的组中的一个或多个基团任选地取代：任选地取代的或含杂原子的烃基，例如C1-C20烃基，优选C1–C8，诸如直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基和烷芳基，更特别地甲基；和F，Cl，Br，I，-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CN，-NO2，-CHO，-CO2H及其酯，-CH2NH2及其仲胺、叔胺和季胺或酰胺，和-CH2OH及其酯或醚；其中所述杂原子任选地选自O、N、S和P，并且其中所述取代基任选地来自所提及的取代基。
在一个实施方式中，将具有式(II)的化合物用独立地选自由以下组成的组中的一个或多个基团任选地取代：-CH2OR、-(C＝O)R、-(C＝O)OR，其中R是氢或烃基，优选C1–C6烃基。任选地，将化合物仅用此类基团例如仅在5位处取代，或由此类化合物获得。任选地，使用具有式(II)的化合物的混合物。
因此，该方法使用任选地取代的呋喃-2-甲醛。例如，该方法使用糠醛、呋喃-2,5-二甲醛(DFF)、5-羟甲基糠醛、5-甲氧基甲基糠醛或5-氯甲基糠醛或其混合物，因为这些化合物可以在酸性条件下从C5和/或C6糖获得。在这种情况下，该方法可以包括任选的步骤：向这些化合物提供一种或多种取代基，以及随后与具有式(III)的化合物反应。
优选地，具有式(II)的化合物是生物质来源的，更优选来源于由可再生生物质获得的C5和C6糖。任选地，该方法包括由糖和/或生物质制备具有式(II)的化合物。该生物质可以例如包括以下组分中的一种或多种：油、脂肪、木质素、碳水化合物聚合物(如淀粉、纤维素、半纤维素、果胶、菊粉)、蔗糖、糖醇(如赤藓糖醇)。
该方法可以包括例如在一步或两步程序中将生物质转化为呋喃类化合物。在两步程序中，首先通常对生物质进行预处理以水解纤维素和半纤维素从而获得游离糖，即非聚合糖。该水解可以通过酶促发酵、酸催化等的方式进行。然后，将所述糖通过酸催化的脱水的方式在单独的步骤中转化为一种或多种呋喃类化合物。该方法还可任选地包括对糖进行脱水以产生呋喃衍生物诸如糠醛和5-HMF，例如如WO 2007/146636中所述，或通过酸催化将纤维素和半纤维素直接转化为一种或多种呋喃类化合物。鉴于生物质中的糖单元的种类有限，只有有限种类的呋喃类化合物直接由生物质获得。因此，在本发明中，在一些实施方式中，呋喃类化合物的种类也是有限的。通常，由纤维素获得5-HMF或5-MMF，并且由半纤维素获得糠醛。
具有式(II)的化合物也可以从除生物质之外的其它来源获得，诸如从石油化学工艺或例如从含有碳水化合物的废物流获得。
在该方法中，使具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应：
其中X是O且z是0或X是N且z是1，
其中R1和R2各自独立地是任选地取代的和/或任选地含杂原子的烃基或与异质载体的连接，并且R2还可以是氢。
优选地，R1使得杂原子X附接至sp3或sp2杂交碳，并且R2如果存在，优选为氢或通过sp3或sp2杂交碳附接至杂原子X。X更优选地仅具有与R1和R2(R2如果存在的话)的单键。缺乏X与R1和R2的缀合可能有助于狄尔斯-阿尔德反应的呋喃环的活化。
R1和R2例如独立地是未取代的或取代的C1–C20或C1–C12烃基，或例如每个C4–C12烃基，例如C1-C12直链或支链烷基或C3–C8环烷基，并且也可以连结以形成环，其中任选的取代基例如选自由以下组成的组中：苯基和F、Cl、Br、I、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CN、-NO2、-CHO、-CO2H及其酯、-CH2NH2及其仲胺、叔胺和季胺或酰胺、和-CH2OH及其酯或醚，以及-O-，其中所述醚、酯和酰胺例如C1–C6烷基醚、酯和酰胺。
因此，具有式(III)的化合物是例如O-取代的羟胺或1,1-二取代的肼。优选地，X是N且R1和R2各自独立地是直链或支链C1–C8，诸如C1–C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。例如，具有式(III)的化合物是1,1-二甲基肼。也可能的是R1和/或R2是任选地取代的苯基或苄基，其中任选的取代基例如选自由以下组成的组中：卤素、C1–C4烷基和-NH2或-OH，所述两者可以用一个或两个C1–C5(环-)烷基任选地取代。
在一个实施方式中，将具有式(III)的化合物负载在异质载体(例如固体载体，比如聚合物载体)上，以允许更容易地回收肼。因此，聚合物负载的和树脂负载的肼试剂是已知的，例如以珠粒的形式。
反应可以在室温下例如在适当的反应容器中，任选地在干燥剂的存在下和任选地在溶剂中进行。
反应产物具有例如具有式(IV)的主链结构，其中X、R1和R2与式(III)一样：
具有式(IV)的化合物是腙或肟化合物，并与亲二烯体反应。
因此，在一个优选的实施方式中，具有式(IV)的化合物具有例如下式：
其中R5是任选地取代的和/或含杂原子的烃基，如式(II)所指定，并且优选地选自由以下组成的组中：–CH＝N-X(R1)(R2)z、-CH2OR6、-(C＝O)R6、-(C＝O)OR6，其中R6是氢或烃基，优选C1–C6烃基。
有利地，具有式(IV)的化合物与亲二烯体的反应由于腙或肟基而不易于或不太易于逆反应，和/或更易于开环和芳构化，从而使反应得到更高的产率。任选地，例如通过纯化、例如通过蒸馏和/或结晶化获得并收集具有式(IV)的化合物作为中间产物。
亲二烯体是例如烯烃或炔烃。亲二烯体可适当地在乙炔或乙烯部分的一侧或两侧处具有吸电子基团。亲二烯体可以例如具有式(VI)：
其中EWG是吸电子基团，且R3＝H、直链或支链C1-C8-烷基，或EWG，以及R3a、R3b和R3c例如独立地是EWG、H、C1-C8饱和烃基、诸如烷基或C3-C8环烷基，并且例如仅被作为取代基的一个或多个EWG任选地取代；并且其中任选地EWG、R3a、R3b和R3c中的至少两个连结以形成环。在一个优选的实施方式中，提供亲二烯体中的任意和全部杂原子作为EWG的一部分。
更优选地，EWG＝-CN、-NO2、-CO2X、-C(O)NX、-C(＝NY)X、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-SO2X、-SO3X、-COH、-COX、-COF、-COCl、-COBr、-COI，其中X和Y独立地是H或C1-C8烃基，特别是被卤素任选地取代的直链或支链烷基或环烷基。亲二烯体任选地是聚合物负载的。然而，如果具有式(III)的化合物提供在异质载体上，则优选地亲二烯体不被负载并且优选地提供为溶解在反应介质中。
可以使用例如选自由以下组成的组中的本领域常见的烯烃亲二烯体：丙烯腈、马来酸酐、马来酰亚胺、丙烯酸甲酯、丙烯酸2,2,2-三氟乙酯(2,2,2-trifluoroethylacylate)、丙烯酸1,1,1,3,3,3-六氟异丙酯、柠康酰亚胺(citraconimide)、乙炔二羧酸二甲酯、乙炔二羧酸、3-丁烯-2-酮、1,4-苯醌、烯丙基氯、马来酸、富马酸、衣康酸、乌头酸、丙烯酸、巴豆酸、异巴豆酸、甲基丙烯酸、惕各酸、乙酸乙烯酯、马来酸和富马酸的酯，例如马来酸二甲酯和富马酸二甲酯，以及任何此类酸的烷基酯。特别是与路易斯酸催化剂组合来使用酯作为亲二烯体(诸如具有式(VIa)或(VIb))，其中R3为-CO2X，其中X优选为直链或支链C1-C8烷基，可用于避免具有式(III)的化合物与羧酸之间可能的相互作用。
在一些实施方式中，亲二烯体是例如具有式(VI)的烯烃，并且与具有式(IV)的呋喃化合物反应的双键不是环的一部分。
在一些实施方式中，亲二烯体是具有式(VIa)的烯烃，其中EWG是-CO2X，其中X是H或直链或支链C1-C8烷基，优选地其中X是被卤素任选地取代并且任选地聚合物负载的直链或支链C1-C8烷基，并且其中优选地R3a、R3b和R3c选自氢、甲基和乙基，或-CO2X(其中X如对EWG所定义)。更优选地，亲二烯体是(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸烷基酯。有利地，如果亲二烯体是丙烯酸或丙烯酸酯，则仅将羧基或羧酸酯基团引入形成的芳香族化合物中。用糠醛作为具有式(II)的化合物和丙烯酸作为亲二烯体，可以获得苯二甲酸和异苯二甲酸。使用5-HMF或5-MMF和丙烯酸，可以获得例如偏苯三甲酸。
亲二烯体也可以是羧酸，其中EWG是-CO2X，优选地具有乙烯基。如果使用羧酸诸如马来酸或其衍生物(如马来酸酐)作为亲二烯体，则例如N,N-二甲基肼可与例如糠醛一起使用，并且有利地不必需干燥剂和/或不使用溶剂。如果使用溶剂，这可能含有水。合适的溶剂包括，例如，2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、碳酸二甲酯、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮和苯甲腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯和2-仲丁基苯酚。也可能在不含溶剂的情况下(neat)运行反应，例如如果反应包括将糠醛与肼诸如N,N-二甲基肼结合。
在一些引人注目的实施方式中，亲二烯体是具有式(VIc)的化合物：
其中Q选自由以下组成的组中：O、N、S或P，更优选O；并且X1和X2独立地是–(CH2)–、–(C＝O)–、–(HCOY)–或–(C(OY)2)–，优选–(CH2)–或–(C＝O)–；并且Y独立地是氢、直链或支链C1-C4烃基。优选地，亲二烯体是马来酸酐。使用糠醛-来源的腙和马来酸酐作为亲二烯体，可以获得作为产物的3-羧基苯二甲酸/酸酐(也被称为1,2,3-苯三羧酸/酸酐或连苯三甲酸/酸酐)。使用5-HMF或5-MMF和马来酸酐，可在水解和氧化之后获得作为产物的3,6-二羧基苯二甲酸酐或1,2,3,4-苯四羧酸。
在一个优选的实施方式中，亲二烯体包含包括在5元或6元环中的丁-2-烯-1,4-二酮部分，并且是例如马来酸酐。
选择亲二烯体的一些因素包括待引入基团中的基团(其作为苯羧酸产物的苯基部分上的取代基是期望的或可接受的)以及亲二烯体的反应性。
也可能使用乙烯或乙炔，或更一般地，未活化的烯烃或炔烃。例如，可以使用不包含EWG的烯烃或炔烃，例如未取代的C2–C12烯烃或炔烃，即优选地1,2-不饱和的。
虽然乙烯通常对狄尔斯-阿尔德反应不具有很强的反应性，但呋喃化合物上腙或肟基的存在可以使乙烯能够作为亲二烯体与各种催化剂(例如类似于用于2,5-二甲基呋喃与乙烯反应的那些的催化剂)一起使用。
在一个优选的实施方式中，乙烯用作亲二烯体。具有式(IV)的化合物与乙烯反应的一个或多个步骤(诸如芳香族化合物的形成)可以例如由路易斯酸和/或布朗斯特酸(
acid)催化。例如，可以使用负载的、或固体的或均质的布朗斯特酸。例如，可以使用多孔固体酸材料，可以使用诸如微孔二氧化硅、氧化铝或铝硅酸盐，例如沸石或活性炭载体。沸石例如可以提供路易斯酸和布朗斯特酸官能团的组合。该反应在例如200℃以上，比如在250℃以上进行。
如果使用炔烃亲二烯体，则这可能是例如选自由以下组成的组中的化合物：
其中Y2＝H、CH3或CO2XA且X2＝H、CH3、卤素、OXA或NXAXB；
Y3＝H或CH3，X3＝CH3、OXA、NXAXB或卤素,
Y4＝H、CH3、SO2X3；并且XA和XB独立地是氢或烃，例如C1–C4烷基。
如果亲二烯体是炔烃，则获得苯酚化合物。使用根据式VIb的乙炔衍生物(其中R3为氢)，获得例如具有式(VII)的苯酚产物：
例如，其中羟基与腙或肟基呈对位。在一个有利的实施方式中，亲二烯体是丙炔酸烷基酯，更优选直链C1-C8丙炔酸烷基酯，特别是丙炔酸甲酯，并因此酯作为具有式(VII)的化合物中的EWG存在。
在本发明中，呋喃化合物可以被认为是二烯。二烯与亲二烯体之间的反应在本领域中称为狄尔斯-阿尔德反应。因此，对于本发明，呋喃化合物与亲二烯体的反应可以称为狄尔斯-阿尔德反应。然而，应当理解，本发明涉及独立于所涉及的机理的特定反应途径的呋喃化合物与亲二烯体的任何反应。例如，虽然狄尔斯-阿尔德反应是协同反应(即，没有任何中间体的单步反应)，但非协同反应诸如例如弗里德尔-克拉夫特型(Friedel-Craft-type)途径也在本发明的范围内。在不希望受理论束缚的情况下，形成氧杂双环加合物，其除了来自亲二烯体的任何稠环之外还具有六元环和有桥接氧原子的环。例如，如果使用路易斯酸或布朗斯特酸催化剂，则氧桥接环可以通常在原位经历开环。开环还可能涉及重排，例如羟基-或甲基-迁移。在该开环期间存在腙或肟基可以有利地提高其速率。
在本发明的一个特定实施方式中，催化狄尔斯-阿尔德反应。优选地，催化剂是任选地负载在固体材料或异质载体(例如二氧化硅或聚合物)上或由固体材料或异质载体(例如二氧化硅或聚合物)提供的布朗斯特酸或路易斯酸或其组合，例如非质子路易斯酸。更优选地，催化剂是基于金属的路易斯酸，优选选自由以下组成的组中的金属：Zn、Al、Sc、B、Fe、Ir、In、Hf、Sn、Ti、Yb、Sm、Cr、Co、Ni、Pb、Cu、Ag、Au、Tl、Hg、Pd、Cd、Pt、Rh、Ru、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Lu、V、Mn、Y、Zr、Nb、Mo、Ta、W、Re、Os及其组合。甚至更优选地，催化剂选自由以下组成的组中：ZnI2、ZnBr2、ZnCl2、Zn(Ac)2、Sc(OSO2CF3)3、Y(OSO2CF3)3、AlCl3、Al(Et)2Cl、BCl3、BF3、B(Ac)3、FeCl3、FeBr3、FeCl2、Fe(Ac)2、IrCl3、HfCl4、SnCl4、TiCl4、黏土、沸石及其组合。甚至更优选地，催化剂选自由以下组成的组中：ZnI2、ZnBr2、ZnCl2、Sc(OSO2CF3)3、Y(OSO2CF3)3、AlCl3、Al(Et)2Cl、TiCl4及其组合。反应也可以在没有催化剂的情况下进行。在不希望受理论束缚的情况下，催化剂也可以催化氧杂双环加合物的开环，例如进行开环脱水反应。
如果使用固体和/或固体负载的催化剂(诸如沸石)，则将具有式(III)的化合物适当地溶解或至少分散在反应介质的液相中。在这种情况下，具有式(III)的化合物是优选的非挥发性的和/或包括在该工艺中。例如，具有式(III)的化合物的R1和R2可各自包含至少4个或至少6个碳原子，或至少8个碳原子；或者R1和R2总共至少6个或至少10个或至少12个碳原子。
在一个优选的实施方式中，催化剂是卤代乙酸，诸如氟乙酸或氯乙酸。例如，催化剂可以是三卤代乙酸。使用三氟乙酸作为催化剂已经获得了良好的结果。
具有式(IV)的化合物与亲二烯体的反应可以例如在-60℃至350℃、优选-20℃至300℃、更优选50℃至280℃的温度范围下进行。精确的温度取决于使用的呋喃化合物和亲二烯体。在一些实施方式中，例如使用布朗斯特酸催化剂(诸如三氟乙酸)在环境温度下(例如，在约5℃和约35℃之间)进行反应。
亲二烯体例如以每呋喃化合物约1当量提供，例如呋喃化合物与亲二烯体的摩尔比例如在2:1至1:2的范围内，更例如1:1至1:1.5。狄尔斯-阿尔德反应可以在例如0-200巴、优选1至100巴的压力下进行。狄尔斯-阿尔德反应通常在诸如纯(如无溶剂)液相中，或例如合适的溶剂中进行，优选浓度为0.1-3M、更优选约2M的呋喃化合物。溶剂例如选自由以下组成的组中：醇、酯、酮、脂肪族烃、芳香族烃、有机酸、醚、双质子非极性溶剂、卤化溶剂、硝化溶剂、离子液体、有机碱及其组合。
适当地，使腙或肟基经受水解，以提供相应的醛，并且然后在一些实施方式中，氧化成羧基。对于碳-氮键的水解裂解，释放的氮碱例如通过蒸馏优选地被捕获或去除，以驱动反应向前。反应可以例如使用酸来进行，所述酸使肼质子化以限制反向缩合反应。
水解例如用过量的水进行，并且例如由布朗斯特酸和/或路易斯酸(例如由弱布朗斯特酸或非质子路易斯酸)催化。它也可以在浓酸(例如浓盐酸)中进行。水解可以使用已知用于将包含N＝C键的化合物(诸如腙和肟化合物)水解为相应的酮和醛的方法进行。在一个优选的实施方式中，水解是通过生物技术例如在酶促过程中进行的。
在一些用于水解的试剂的作用下，可以同时发生氧化。在一个优选的实施方式中，硝酸用于水解和/或氧化。因此，在一个优选的实施方式中，亲二烯体是马来酸酐，并且使用例如硝酸将具有根据式(V)的主链结构的化合物在涉及水解和氧化的单个步骤中转化为具有根据式(I)的主链结构的产物。
水解可以例如使用乙醛酸和H2O进行。例如，在室温下可以使用50％乙醛酸水溶液(2mL)/1mmol腙。水解也可以例如使用三氯化铋/THF例如用少量水和在微波辐照下进行。又一种选项可以是使用三甲基氯硅烷和碘化钠与MeCN。任选地，使用微波辐照和酸(诸如羧酸或无机酸)对腙或肟进行水解，持续例如最多1小时、最多约10分钟或最多约1分钟的时间段。
如果具有式III的肼或肟化合物与载体键合，这将有助于回收和再利用形成的肼或羟胺。在一个优选的实施方式中，在异质固体载体上提供具有式(III)的化合物，并且该方法包括通过将包含具有式(III)的化合物的固体载体材料从包含芳香族产物的液相(优选具有式(I))分离，来回收具有式(III)的化合物。磁性异质固体载体的分离可以例如利用磁场进行。
将醛氧化为相应的羧酸可以在相对温和的条件下进行，并且因此在本领域中是已知的。例如，可以使用Ag2O或过一硫酸氢钾复合盐。也可以使用AMOCO型工艺。
某些氧化条件可能导致醛转化为氢氧化物。例如，通过过氧化氢或过酸(如间氯过氧苯甲酸，或过硫酸)对芳香醛氧化，通常很容易形成相应的苯酚。此类反应分别也被称为戴金或拜耳-维利格氧化(Dakin or Baeyer-Villiger oxidations)(参见例如Matsumoto等人J.Org.Chem.49,4740-4741(1984))。
苯酚也可以经由苯甲酸作为中间化合物从苯甲醛获得(参见例如Paul L.Alsters等人Handbook of Advanced Methods and Processes in Oxidation Catalysis:FromLaboratory to Industry 2014,第408-410页和其中的参考文献)。
还可能是芳香腙与相应的腈的氧化，然后是腈的水解。
本发明的方法有利地允许制备苯二羧酸，诸如苯二甲酸、异苯二甲酸和对苯二甲酸。此外，可以获得连苯三甲酸和偏苯三甲酸。通常，可获得例如苯单羧酸，诸如苯甲酸、苯二羧酸、苯三羧酸和苯四羧酸，以及例如羟基苯单羧酸、二羧酸、三羧酸和四羧酸，以及其酯和酸酐。在一些实施方式中，苯羧酸除了羧基和任选的羟基之外没有其它取代基。
此外，本发明的方法有利地允许制备苯酚诸如苯酚以及羟基苯甲酸，诸如羟基四羧酸、羟基三羧酸、羟基二羧酸和羟基羧酸。特别地，可通过本发明获得羟基苯甲酸，诸如4-羟基苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、2-羟基对苯二甲酸、2-羟基异苯二甲酸、3-羟基-苯-1,2,4-三羧酸、5-羟基-苯-1,2,4-三羧酸、4-羟基-苯-1,2,3-三羧酸、5-羟基-苯-1,2,3,4-四羧酸和4-羟基-苯-1,2,3,5-四羧酸。
该方法或至少与亲二烯体的反应可以分批或优选地以连续过程进行。对于分批工艺，反应任选地作为一锅合成进行，例如与具有式(III)的化合物的反应和与亲二烯体的反应，通过依序添加试剂，例如没有后处理(work-up)。如果含有具有有式(II)的主链结构的化合物的进料也包含水，则任选地这也是可能的。进料是例如来自反应器(例如来自双相反应器)的流出物，其任选地被过滤或相分离以提供用作本发明方法的进料的有机相。
通常，用于该方法或用于与具有式(III)的化合物进行反应的进料，包含呋喃化合物，是例如来自用于生物质催化脱水的反应器的流出物。进料可以包含诸如例如从双相反应器获得的有机溶剂和/或水。进料可以尤其包含呋喃化合物的混合物。呋喃化合物可以例如利用过热蒸汽制备，其提供呋喃化合物/水产物溶液用于根据本发明的方法。
任选地，使用具有式(III)的固体负载的化合物，其中固体材料可以例如被固定。包含具有式(III)的化合物的固体材料可以作为微粒、粉末或以颗粒形式提供，并且例如是聚合物负载的肼或羟胺。固体负载的化合物例如用作流动相，并且例如通过一个区域以与亲二烯体反应，然后通过一个或多个区域以进行水解和氧化，然后回收和再利用，或者它可以是固定相。
优选地，亲二烯体包含乙烯基，并且优选地亲二烯体是羧酸。更优选地，亲二烯体是丙烯酸或其酯，因为它允许将羧基引入所形成的芳香族化合物中。
亲二烯体还可以是丙烯酸酯，优选例如具有C1–C6烷基的丙烯酸烷基酯，更特别是丙烯酸甲酯。
如果使用糠醛并且丙烯酸及其酯作为亲二烯体，则狄尔斯-阿尔德反应可以得到以下化合物：
其中X、R1、R2和z如上所定义，并且R4是氢或烃基，优选具有1至6个碳原子的烷基或环烷基，并且其中优选地X＝N且优选地R1＝R2＝甲基。
可以利用腙或肟基的水解和氧化将这些化合物转化成相应的二羧酸，例如如上所述。
在又一个实施方式中，腙或肟呋喃化合物具有例如通过使5-HMF与具有式(III)的化合物反应获得的式(VIII)：
其中X、R1和R2和z如上所定义，且优选地X＝N且优选地R1＝R2＝甲基，并且与丙烯酸和/或酯反应以得到具有下式的化合物：
其中R4如上所定义，且其中该方法还包括将羟基氧化为羧酸。
在又一个实施方式中，具有式(III)的化合物是肟，其中X＝O，从而使用羟胺，得到具有有式(IX)的主链结构的肟化合物：
作为具有式(III)的化合物，特别优选的是O-苄基羟胺，其可以例如与糠醛例如在室温下使用吡啶在乙醇中反应。此类反应描述于J.Org.Chem.73(4)1264-1269(2008)中。
对于根据式(IX)的肟化合物，亲二烯体可以是例如炔烃，更优选丙炔酸烷基酯，诸如C1–C4丙炔酸烷基酯，特别是丙炔酸甲酯。
在一个实施方式中，丙炔酸甲酯与糠醛-苄基肟例如在有机极性溶剂(诸如乙酸乙酯)中，使用例如路易斯酸金属(诸如氯化铝)作为催化剂反应。也可能是DFF、糠醛、5-HMF、5-MMF和/或氯甲基糠醛(也被称为5-氯甲基糠醛或5-CMF)与具有式(III)的羟胺反应，并且丙炔酸酯用作亲二烯体，更优选丙炔酸烷基酯，诸如丙炔酸甲酯。
在一个优选的实施方式中，产物是对苯二甲酸并且亲二烯体是乙烯。更优选地，具有式(II)的化合物是5-羟甲基糠醛、5-甲氧基甲基糠醛或2,5-呋喃二甲醛。优选地，亲二烯体与具有根据式(IV)的主链结构的化合物的反应由路易斯酸和/或布朗斯特酸催化。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及对苯二甲酸生产工艺，其包括在环加成反应条件下和在催化剂存在下使腙或肟取代的呋喃与乙烯反应以产生双环醚，使双环醚脱水以产生腙或取代的苯基，并将取代的苯基转化为对苯二甲酸。环加成反应条件的实例是例如约100℃至约300℃的温度，约1至约100巴的乙烯分压，和/或例如超过1小时的反应器滞留时间。该工艺可以分批进行或以连续过程进行。
可能的催化剂包括活性炭、二氧化硅、氧化铝、沸石或分子筛。例如，催化剂可以是提供路易斯酸和/或布朗斯特酸官能团的异质材料。任选地，所获得的对苯二甲酸的至少6个碳原子来源于一种或多种可再生原料。任选地，当与乙烯反应时，呋喃不是甲基取代的。优选地，当与乙烯反应时，呋喃在2位处被腙或肟官能团取代。
又一个实施方式涉及制备腙和/或肟取代的酚类化合物(phenylic compound)的方法，该方法包括使优选在2位处用腙或肟取代的和优选从可再生原料获得的腙和/或肟取代的呋喃化合物在环加成反应条件下与未取代的和/或未活化的炔烃或烯烃化合物(特别是乙炔或乙烯)反应，然后或进一步包括对加合物脱水以得到酚类化合物。所述酚类化合物可以与例如羧酸或1,4环己烷二甲醇进一步反应。此类工艺的优选特征是用于苯羧酸的制备。
又一个优选的方法包括使5-HMF与2,5-呋喃二甲醛(DFF)反应，使DFF与根据式(III)的肼或羟胺化合物反应，其中X优选地为N且优选地R2和R1均为甲基，并且使根据式(III)的化合物与作为亲二烯体的乙烯反应以得到腙或肟苯甲醛化合物。苯甲醛化合物通常可诸如通过水解和氧化与对苯二甲酸或4-羟基苯甲酸进一步反应。该方法还可以从使DFF与肼或肟化合物反应开始。
在又一个实施方式中，使5-HMF与根据式(III)的肼或肟化合物直接反应，其中X优选地为N且优选地R2和R1均为甲基，以得到腙或肟苄基醇化合物，其可通过相对温和的水解和氧化转化为对苯二甲酸或4-羟基苯甲酸，优选对苯二甲酸。如果使用乙炔而不是乙烯，可以获得2-羟基对苯二甲酸、2-羟基异苯二甲酸、2,4-二羟基苯甲酸或3,4-二羟基苯甲酸。
本发明还涉及腙或肟取代的呋喃化合物用于通过与乙烯或乙炔反应来制备酚类化合物的用途。该反应给出了腙或肟取代的酚类化合物，其可例如用作用于制备化合物(诸如用于各种聚合物的单体)的前体或中间体，所述聚合物特别是聚碳酸酯或聚酯，诸如具有包含芳族环的单体或共单体的聚酯，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯。
本发明还涉及肼或羟胺化合物用于活化狄尔斯阿尔德反应所用的生物质来源的化合物、特别是用于生物质来源的二烯与乙烯或乙炔的反应的用途。任选地，该用途涉及固体负载的腙或羟胺化合物，并且使包含肼和/或羟胺基团的异质固体材料与生物质来源的化合物、特别是糠醛甲醛化合物接触。
在一方面，本发明还涉及优选是固体负载的肼和/或羟胺化合物用于活化在碳水化合物的优选催化脱水的流出物中的呋喃化合物且优选无中间还原呋喃化合物，以用于使呋喃化合物与亲二烯体反应从而得到芳香族化合物的用途。优选地，流出物是从用于碳水化合物的脱水的反应器获得的液体流。优选地，碳水化合物脱水和与肼和/或羟胺的反应在连续过程的分开区域中同时进行。
在一些实施方式中，该方法用于制备具有根据式(Ia)的主链结构的酯：
其中R7是任选地取代的和/或含杂原子的烃基。R7可以例如选自以下的组中：任选地含有杂原子和/或取代基的C1–C20直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基和烷芳基，所述取代基例如选自由以下组成的组中：F、Cl、Br、I、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CN、-NO2、-CHO、-CO2H及其酯、-CH2NH2及其仲胺、叔胺和季胺或酰胺、和-CH2OH及其酯或醚；其中所述杂原子任选地选自O、N、S和P。通常，相应的酰胺也可以作为产物获得。
该方法适当地包括优选通过水解和氧化将具有根据式(V)的主链结构的化合物转化为酯。优选地，该方法包括具有根据式(V)的主链结构的化合物的原位水解和酯化。
更一般地，水解和氧化可涉及半缩醛的形成和半缩醛的氧化，任选地随后例如通过皂化程序将酯水解为相应的羧酸。
下面示出了本发明方面的一些说明性的非限制性反应方案。
方案1–经由可替代的途径4a或4b由5-HMF与乙烯制备对苯二甲酸。
方案2–经由两个可替代的途径3a、4a或3b、4b由5-HMF与乙烯制备对苯二甲酸。
方案3–由糠醛与乙烯制备苯酚和/或苯甲酸。
方案4–经由两个可替代的途径3a、4或3b由糠醛与丙烯酸甲酯制备异苯二甲酸和/或苯二甲酸。
方案5–经由两个可替代的途径3a、4或3b由糠醛与马来酸酐制备连苯三甲酸。
方案6–经由两个可替代的途径4a、5或4b由5-HMF与丙烯酸甲酯制备偏苯三甲酸。
任选地，可以使用腙和肟的组合。任选地，可以使用烯烃和炔烃亲二烯体的组合。包括对机制和中间体的任何提及都不希望受理论束缚。
如本文所用，“主链结构”意指该式示意性地表示一组化合物的核结构，其任选地另外在任何位置处被任何基团或原子取代。此外，主链结构包括至少任何区域异构体和/或非对映异构体，诸如，例如，顺式/反式异构体。对具有式(I)、(II)、(IV)和(V)的化合物的任何提及均指任选地具有取代基的主链结构，即使没有明确叙述。对烃基取代基的任何提及包括含杂原子的烃基取代基，诸如含有例如选自O、N、S和P的组中的一个或多个原子的烃基，例如选自由以下组成的组中的取代基：任选地含有杂原子的烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和烷芳基。
实施例
现在通过本发明方法的各个步骤的以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
向反应器添加硫酸镁(14.44g,1当量)和乙酸乙酯(58.6mL)，并搅拌混合物。向其中添加糠醛(11.53g,9.94mL,1当量(eq.)，然后在2分钟后滴加1,1-二甲基肼(7.284g,9.22mL,1.01当量)，并且将反应物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物以去除固体，然后用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤滤饼。向得到的糠醛-二甲基腙的黄色溶液中添加马来酸酐(15.00g)和乙酸乙酯(30mL)，并剧烈搅拌混合物。3分钟后，添加三氟乙酸(684mg,459μL)，并且将反应物加热至60℃并保持3小时。将反应混合物冷却至0℃并搅拌20分钟，然后通过真空过滤分离形成的固体。滤液显然含有产物。将滤饼用冰冷的EtOAc(2×30mL)洗涤，然后在真空烘箱中干燥，以得到亮黄色固体(18.5g，经两步产率71％)。
在一个变型中，可以将反应物搅拌约3小时。硫酸镁对于良好的腙产率并非所需的，并且任选地省略。发现各种各样的溶剂适合腙的形成。狄尔斯-阿尔德反应也可以在一系列溶剂中进行。该反应可以通过一系列酸催化剂来催化。狄尔斯-阿尔德反应在没有TFA的情况下进行，但较慢。狄尔斯-阿尔德反应也被观察到在环境温度下进行。进一步的结果表明，即使在溶剂从第一反应中被润湿时，该反应也可以缩短。例如，可以使用一锅合成法，其中试剂依次添加到反应器中而不进行后处理。对于DA反应，反应混合物的颜色比用干燥溶剂的颜色更深，但通过HPLC进行的反应非常清洁。
实施例2
向反应器添加(7.37g,1当量)和乙酸乙酯(29.9mL)，并搅拌混合物。向其中添加HMF(7.718g,1当量)，然后在2分钟后滴加1,1-二甲基肼(3.715g,4.702mL,1.01当量)，并将反应物在室温下搅拌16小时(预计3小时足够)。过滤反应混合物以去除固体，然后用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤滤饼。向得到的HMF-二甲基腙橙色溶液中添加马来酸酐(7.652g,1.275当量)和乙酸乙酯(30mL)，并剧烈搅拌混合物。3分钟后，添加三氟乙酸(349mg,234μL,0.05当量)，并且将反应物加热至60℃并保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，然后用水洗涤。将得到的有机溶液经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到油状物。将其经二氧化硅纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱。收集适当的馏分，并将其浓缩以得到呈橙色油状物的所需产物(1.975g，经两步13％)。
实施例3
向反应器添加O-苄基羟胺盐酸盐(766mg,1.2当量)和无水乙醇(3mL)，并剧烈搅拌混合物，然后滴加吡啶(1.264g,1.293mL,4当量)。向其中滴加糠醛(384mg,331μL,1当量)。将其在室温下搅拌4小时(预计反应在数分钟例如小于15分钟内完成)，然后通过旋转蒸发去除乙醇以得到白色固体和浅黄色液体。向其中溶解/悬浮于二氯甲烷(15mL)中，并用5％柠檬酸溶液(30mL)萃取混合物两次。将合并的水溶液用二氯甲烷(15mL)反萃取，并将合并的有机物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到浅黄色油状物。然后将其经用正己烷:EtOAc溶剂系统洗脱的二氧化硅纯化。收集适当的馏分，并将其浓缩以得到呈澄清油状物的所需产物(719mg,103％)。
实施例4
向反应器填入丙炔酸甲酯(26.6mg,28.2μL,1.275当量)和乙酸乙酯(100μL)，并开始搅拌。在5分钟内向其中滴加糠醛-苄基肟(50mg,1当量)在乙酸乙酯(100μL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后添加氯化铝(40mg)。去除冷却并使反应物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，然后通过滴加水(2mL)淬灭。添加乙酸乙酯(2mL)，并分离有机物。用第二部分的乙酸乙酯(5mL)萃取水相(aqueous)。将合并的有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并通过旋转蒸发来浓缩成油状物。经用正己烷:EtOAc溶剂系统洗脱的二氧化硅纯化。收集适当的馏分，并将其浓缩以得到呈棕色油状物的所需产物(5mg,7％)。
实施例5
向反应器添加O-苄基羟胺盐酸盐(766mg,1.2当量)和无水乙醇(3mL)，并剧烈搅拌混合物，然后滴加吡啶(1.264g,1.293mL,4当量)。向其中滴加2,5-呋喃二甲醛(248mg,1当量)。将其在室温下搅拌4小时(预计反应在数分钟例如小于15分钟内完成)。然后通过旋转蒸发去除乙醇，以得到白色固体和浅黄色液体。向其中溶解/悬浮于二氯甲烷(15mL)中，并用5％柠檬酸溶液(30mL)萃取混合物两次。将合并的水溶液用二氯甲烷(15mL)反萃取，并将合并的有机物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到浅黄色油状物。然后将其经用正己烷:EtOAc溶剂系统洗脱的二氧化硅纯化。收集适当的馏分，并将其浓缩以得到呈浅黄色油状物的所需产物(646mg,97％)。
实施例6
向反应器填入丙炔酸甲酯(32.0mg,33.9μL,1.275当量)和乙酸乙酯(250μL)，并开始搅拌。在5分钟内向其中滴加2,5-呋喃二甲醛-双苄基肟(100mg,1当量)在乙酸乙酯(250μL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后添加氯化铝(100mg,2当量)。去除冷却，并使反应物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，然后通过滴加水(2mL)淬灭。添加乙酸乙酯(2mL)，并分离有机物。用第二部分的乙酸乙酯(5mL)萃取水相。将合并的有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并通过旋转蒸发来浓缩成油状物。经用正己烷:EtOAc溶剂系统洗脱的二氧化硅纯化。收集适当的馏分，并将其浓缩以得到所需产物的3种单独区域异构体：
作为黄色油状物分离的产物1(25mg,20％)。
作为黄色油状物分离的产物2(20mg,16％)。
作为棕色油状物分离的产物3(15mg,12％)。
总产率＝60mg,48％。
实施例7
向反应器填入3-甲酰基苯二甲酸酐-二甲基腙(2.5g,1当量)和10％硝酸水溶液(25mL)，并在剧烈搅拌下将其加热至100℃。在约30分钟后，当所有固体溶解并且不再释放出气体时，配置反应器以蒸馏水。将反应混合物的体积减少至约10mL，然后冷却至约75℃。用移液管刮擦反应器表面以诱导结晶。通过过滤来分离形成的固体。将滤饼用冰冷的水(2x10mL)洗涤，然后在真空烘箱中干燥以得到奶油色固体(1.97g；89％)。该产物可能是连苯三甲酸酐。
实施例8
向反应器填入N-氨基哌啶(5.26g,5.67mL)和甲苯(25mL)，并剧烈搅拌混合物。向其中滴加糠醛(5.00g,4.31mL)。将其在室温下搅拌2分钟，然后在迪安-斯塔克(Dean-Stark)条件下加热至回流。将其保持直到迪安-斯塔克分水器中不再观察到收集到水(～40分钟)。将反应混合物通过旋转蒸发浓缩以得到红色/棕色油状物。NMR分析证实这是所需产物(9.23g,99％)。
实施例9
向反应器填入1,1-二甲基肼(3.715g,4.702mL)、硫酸镁(7.37g)和乙酸乙酯(29.9mL)，并剧烈搅拌混合物。向其中滴加5-甲氧基甲基糠醛(8.577g)。将其在室温下搅拌16小时，然后将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(2x 50mL)洗涤滤饼。将滤液通过旋转蒸发浓缩以得到橙色油状物。NMR分析证实这是所需产物(11.0g,99％)。
实施例10
向反应器填入1,1-二甲基肼(553mg,700μL)、硫酸镁(2.407g)和二氯甲烷(3mL)，并剧烈搅拌混合物。向其中滴加2,5-呋喃二甲醛(248mg)。将其在室温下搅拌5小时，然后将反应混合物过滤并用DCM(2x 10mL)洗涤滤饼。将滤液通过旋转蒸发浓缩以得到黄色油状物。NMR分析证实这是所需产物(402mg,97％)。
实施例11
向反应器填入O-苄基羟胺盐酸盐(766mg)和无水乙醇(3mL)，并剧烈搅拌混合物。向其中快速滴加吡啶(1.264g,1.293mL)。向其中滴加5-羟甲基糠醛(504mg)。将其在室温下搅拌4小时，然后通过旋转蒸发去除乙醇。将其溶于二氯甲烷(15mL)中，并用5％柠檬酸溶液(30mL)萃取混合物两次。将合并的水相用二氯甲烷(15mL)反萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到澄清油状物。NMR分析证实这是作为区域异构体的混合物的所需产物(803mg,87％)。
实施例12
向反应器填入上述糠醛腙(1.382g)、氢醌(2mg)和丙烯酸甲酯(861mg,906μL)。将管密封并将混合物在搅拌下在微波中加热至200℃并保持3小时。将反应混合物冷却至20℃，然后通过快速色谱法纯化。收集适当的馏分并将其浓缩以得到黄色油状物。NMR分析证实这是所需产物的间位异构体(1.05g,51％)。还分离出痕量的邻位异构体(～100mg不纯)。
实施例13
向反应器填入上述糠醛腙(415mg)、三氟甲磺酸铜(5mg)和1,4-二噁烷(5.75mL)，并且搅拌溶液并用氮气鼓泡。然后将反应器密封并用乙烯气体加压至35巴。然后在剧烈搅拌下将混合物加热至250℃，并保持7小时。将反应器冷却至室温，释放压力，并用氮气冲洗系统。将所得混合物通过旋转蒸发浓缩成油状物，并通过快速色谱法纯化。收集适当的馏分并将其浓缩以得到黄色油状物。NMR分析证实这是所需产物(98mg,22％)。
实施例14
向反应器填入马来酸酐(0.50g)和乙酸乙酯(2.54mL)，并将该混合物在剧烈搅拌下加热至60℃直至马来酸酐溶解。向其中添加于乙酸乙酯(2.54mL)中的腙(0.729g)。将反应物在60℃下搅拌150分钟，然后在20℃下搅拌40小时。通过旋转蒸发浓缩为油，并通过快速色谱法纯化。收集适当的馏分并将其浓缩以得到黄色固体。NMR分析证实这是所需产物(430mg,41％)。
实施例15
向反应器填入腙(547mg)、三氟甲磺酸铜(5mg)和1,4-二噁烷(5.75mL)，并且搅拌溶液并用氮气鼓泡。然后将反应器密封并用乙烯气体加压至35巴。然后在剧烈搅拌下将混合物加热至250℃，并保持7小时。将反应器冷却至室温，释放压力，并用氮气冲洗系统。通过旋转蒸发将所得混合物浓缩成油状物，并通过快速色谱法纯化。收集适当的馏分并将其浓缩以得到黄色油状物。NMR分析证实这是所需产物(98mg,17％)。
实施例16
向反应器填入马来酸酐(37.4mg)和乙酸乙酯(225mg,250μL)，并剧烈搅拌混合物。在2分钟内向其中滴加腙(62.5mg)在乙酸乙酯(225mg,250μL)中的溶液。反应物颜色立即变成亮橙色。然后添加三氟乙酸(1.7mg,1.1μL)，将管紧紧塞住，并将反应物在室温下搅拌40小时。通过旋转蒸发浓缩然后通过快速色谱法纯化。收集适当的馏分并将其浓缩以得到棕色固体。NMR分析证实这是作为区域异构体的混合物的所需产物(95mg,98％)。
实施例17
向反应器添加丙炔酸甲酯(26.6mg,28.2μL)和乙酸乙酯(90.2mg,100μL)，并剧烈搅拌混合物。在5分钟内向其中滴加糠醛-肟(50mg)于乙酸乙酯(90.2mg,100μL)中的溶液。将其搅拌5分钟，然后将反应物冷却至0℃，然后添加氯化铝(40mg)。去除冷却并使反应物温热至室温。将混合物冷却至0℃，然后通过滴加冰水(2mL)淬灭。添加乙酸乙酯(2mL)并分离有机物，并用第二部分的乙酸乙酯(5mL)萃取水相。将合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并通过旋转蒸发来浓缩成油状物。通过快速色谱法纯化。收集适当的馏分并将其浓缩以得到黄色油状物。NMR分析证实这是作为区域异构体的混合物的所需产物(55mg,78％)。
实施例18
向反应器填入马来酸酐(37.4mg)和乙酸乙酯(225mg,250μL)，并剧烈搅拌混合物。在2分钟内向其中滴加DFF-肟(100mg)于乙酸乙酯(225mg,250μL)中的溶液。将其搅拌5分钟，然后将反应物冷却至0℃，然后添加氯化铝(40mg)。去除冷却并使反应物温热至室温。将混合物冷却至0℃，然后通过滴加冰水(2mL)淬灭。添加乙酸乙酯(2mL)，并分离有机物，并用第二部分的乙酸乙酯(5mL)萃取水相。将合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并通过旋转蒸发来浓缩成油状物。通过快速色谱法纯化。收集适当的馏分并将其浓缩以得到黄色油状物。NMR分析证实这是作为区域异构体的混合物的所需产物(25mg,20％)。
实施例19
向反应器填入硝酸于水(1200mL)中的10％溶液，并将其在搅拌下加热至95℃。然后经约60分钟，受NO2逸出限制，缓慢并且分批添加糠醛不对称二甲基肼(UDH)腙-马来酸酐狄尔斯-阿尔德(DA)反应产物(150g)。将反应混合物冷却至0℃，并通过过滤分离沉淀的固体并将其用冰冷的水(20mL)洗涤。将所得的固体在真空烘箱中在30℃下干燥过夜，以得到白色固体。NMR分析证实这是所需产物(75g,52％)。通过旋转蒸发将滤液浓缩至其原始体积的约1/5，然后冷却至0℃，并通过过滤分离沉淀的固体并将其用冰冷的水(5mL)洗涤。将所得的固体在真空烘箱中在30℃下干燥过夜，以得到白色固体。NMR分析证实这是所需产物(17g,52％)。
实施例20
向反应器填入硝酸于水(500μL)中的10％水溶液和上述苯甲醛腙(100mg)，并将其加热至95℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至20℃，并用二氯甲烷(2x2mL)萃取有机物。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发析出，以得到白色固体。NMR分析证实这是苯甲酸(68mg,82％)。
实施例21
向反应器填入硫酸于水(500μL)中的10％溶液、甲苯(500μL)和上述苯甲醛腙(100mg)，并将其在微波中在搅拌下加热至110℃，保持20分钟。将反应混合物冷却至20℃，并分离有机相。将水相用甲苯(500μL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发小心地浓缩，以得到澄清的液体。NMR分析证实这是苯甲醛(62mg,86％)。
实施例22
向反应器填入盐酸于水(500μL)中的10％溶液、甲苯(500μL)和上述苯甲醛腙(100mg)，并将其在微波中在搅拌下加热至110℃，持续20分钟。将反应混合物冷却至20℃，并分离有机相。将水相用甲苯(500μL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发小心地浓缩，以得到澄清的液体。NMR分析证实这是苯甲醛(56mg,78％)。
实施例23
向反应器填入磷酸于水(500μL)中的10％溶液、甲苯(500μL)和上述苯甲醛腙(100mg)，并将其在微波中在搅拌下加热至110℃，持续20分钟。将反应混合物冷却至20℃，并分离有机相。将水相用甲苯(500μL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发小心地浓缩，以得到澄清的液体。NMR分析证实这是苯甲醛(50mg,71％)。(50mg，71％)。
实施例24
向反应器填入硼酸(3.1g)、30％过氧化氢(2.5g)和四氢呋喃(30mL)。将其剧烈搅拌，然后滴加浓硫酸(1mL)。将其在室温下搅拌30分钟，然后滴加苯甲醛(1.06g)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌。过滤反应混合物，并用四氢呋喃(5mL)洗涤固体。将合并的滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷(2x40mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到白色固体。NMR分析证实这是所需产物(780mg，83％)。
实施例25
对于糠醛不对称二甲基腙(1当量)和马来酸酐(除非另有说明，否则1当量)的上述狄尔斯-阿尔德反应的影响，筛选了几种反应条件。
在不存在催化剂的情况下，在60℃下用各种溶剂(浓度为1.8mol/L腙)研究反应。各种溶剂是2-甲基四氢呋喃(2-MTHF)、丙酮、乙酸、苯甲醚(PhOMe)、环己烷、二氯甲烷(DCM)、碳酸二甲酯(DMC)、1,4-二噁烷(二噁烷)、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇、乙腈、硝基甲烷、乙酸甲酯(MeOAc)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、氯苯、苯甲腈(PhCN)、三乙胺、2,2,2-三氟乙醇、三氟乙酸和甲苯。图1中示出8种最佳溶剂的结果。
然后，在不存在催化剂的情况下，在60℃下，使选择的最佳溶剂进行与不同量的马来酸酐(1当量、1.15当量和1.3当量，浓度为1.8mol/L腙)的反应。结果，图2中示出随时间的峰至峰转化(peak-to-peak conversion)。
然后在60℃下使选择的最佳溶剂进行与不同的催化剂(0.05当量，浓度为1.8mol/L腙)的反应，对于马来酸酐用1当量。各种催化剂是三氟乙酸(TFA)、甲磺酸(MSA)、四氟硼酸二乙醚络合物(BF4/醚)、三氟甲磺酸(TfOH)、对甲苯磺酸(pTSA)、Amberlyst树脂、硫酸(H2SO4)、甲酸和乙酸。图3中示出最佳3种情况的结果。
实施例26
糠醛-二苄基-腙合成
向反应器填入1,1-二苄基肼(10.7g)、硫酸镁(6.13g)和乙酸乙酯(24.8ml)，并剧烈搅拌混合物。向其中滴加糠醛(4.84g,4.18ml)。将其在搅拌下加热至60℃持续2小时，然后将反应混合物趁热过滤。在搅拌下将滤液缓慢冷却至0℃，从而允许形成固体。将其通过过滤分离，并用冰冷的乙酸乙酯(10ml)洗涤。将所得的固体在35℃的真空烘箱中干燥，以得到浅黄色固体。NMR分析证实这是所需产物(12.5g,85％)。
实施例27
糠醛-哌啶基-腙合成
向反应器填入N-氨基-哌啶烯(241mg,260μL)、硫酸镁(290mg)和乙酸乙酯(1.2ml)，并剧烈搅拌混合物。向其中滴加糠醛(232mg,200μl)。将其在搅拌下加热至60℃持续1.5小时，然后将反应混合物过滤。所得溶液在后续反应中粗制使用。
实施例28
糠醛-苯基-甲基-腙合成
向反应器填入1-甲基-1-苯基肼(294mg,284μL)、硫酸镁(289mg)和乙酸乙酯(1.2ml)，并剧烈搅拌混合物。向其中滴加糠醛(232mg,200μl)。将其在搅拌下加热至60℃持续1.5小时，然后将反应混合物过滤。所得溶液在后续反应中粗制使用。
实施例29
糠醛-二苄基-腙/马来酸酐狄尔斯阿尔德反应：
向反应器填入糠醛-二苄基-腙(700mg)和乙酸乙酯(1.2ml)，并在搅拌下将其加热至60℃，以得到溶液。然后填入马来酸酐(295mg,1.25摩尔当量)在乙酸乙酯(1.9ml)中的溶液，接着填入三氟乙酸(14mg,9μL)，并将混合物加热至60℃并保持1小时。由LCMS分析显示100％转化为所需的芳香腙。或者，不添加三氟乙酸，并将反应物在60℃下加热6小时，然后分析应100％转化为所需的芳香族。
实施例30
糠醛-二苄基-腙/马来酸酐狄尔斯阿尔德反应：
向腙于乙酸乙酯中的搅拌的溶液(先前制备)中添加马来酸酐(295mg,1.25摩尔当量)于乙酸乙酯(1.9ml)中的溶液，然后添加三氟乙酸(14mg,9μL)，并将混合物加热至60℃并保持3小时。由LCMS分析显示100％转化为所需的芳香腙。
实施例31
糠醛-二苄基-腙/马来酸酐狄尔斯阿尔德反应：
向腙于乙酸乙酯中的搅拌的溶液(先前制备)中添加马来酸酐(295mg,1.25摩尔当量)于乙酸乙酯(1.9ml)中的溶液，然后添加三氟乙酸(14mg,9μL)，并将混合物加热至60℃并保持6小时。由LCMS分析显示46％转化为所需的芳香腙。
实施例31
糠醛-UDH-腙-马来酸酐DA产物的水解/氧化(用65％ HNO3)：
向反应器填入65％的硝酸溶液(150mL)。剧烈地开始搅拌，并将反应器加热至95℃。在烧瓶上方施加氮气流，并排出含有氢氧化钠溶液的洗涤器。然后在约60分钟内分批添加糠醛不对称二甲基肼(UDH)腙-马来酸酐狄尔斯-阿尔德(DA)反应产物(150g)。完全添加后5分钟，滴加65％硝酸直至观察不到进一步的气体逸出。然后添加水(150ml)，并使反应混合物缓慢冷却至20℃，然后冷却至0℃，并将沉淀的固体通过过滤分离并用冰冷的水(20mL)洗涤。将所得的固体在真空烘箱中在30℃下干燥过夜，以得到白色固体。NMR分析证实这是所需产物(110g,76％)。通过旋转蒸发将滤液浓缩至其原始体积的约1/2，然后冷却至0℃，并将沉淀的固体通过过滤分离并用冰冷的水(5mL)洗涤。将所得的固体在真空烘箱中在30℃下干燥过夜，以得到白色固体。NMR分析证实这是所需产物(17g,12％)。
实施例32
MMF-腙/马来酸酐狄尔斯阿尔德反应：
对于MMF-不对称二甲基腙(1当量)和马来酸酐(1当量)对上述狄尔斯-阿尔德反应的影响，筛选了几种反应条件。
用各种溶剂(浓度为0.7mol/L腙)在20℃下在TFA的催化下，并在60℃下在存在和不存在TFA作为催化剂的情况下，持续4小时的时间来研究反应。各种溶剂是二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈和甲苯。结果示于图4中。
实施例33
糠醛-UDH-腙/丙烯酸1,1,1,3,3,3-六氟异丙酯狄尔斯阿尔德反应：
向反应器填入糠醛-UDH-腙(387μL)、氢醌(4mg)、丙烯酸1,1,1,3,3,3-六氟异丙酯(488μL)和甲苯(2ml)。将管密封并将混合物在微波中在搅拌下加热至190℃，并保持3小时。通过HPLC分析反应混合物，显示产物的间位异构体作为主要产物以约60％的产率存在，其中糠醛-UDH-腙是主要的其他组分。还存在邻位异构体的次要峰。
实施例34
糠醛-UDH-腙/丙烯酸1,1,1,3,3,3-六氟异丙酯狄尔斯阿尔德反应：
向反应器填入2-甲基-CBS-噁唑硼烷(24mg)和DCM(1ml)并开始搅拌。然后添加三氟甲烷磺酸(6μL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加丙烯酸1,1,1,3,3,3-六氟异丙酯(165μL)，然后加入糠醛-UDH-腙(330μL)。将反应物在室温下搅拌4小时。通过NMR分析反应混合物，显示反应已经进行以得到所需的产物。未确定产率。
Claims (17)
1.一种由生物质源化合物制备具有根据式(I)的主链结构的化合物或其醚、酯或酸酐的方法，
其中G是OH或CO2H，所述方法包括使具有根据式(II)的主链结构的生物质源化合物：
与具有式(III)的化合物反应：
其中X是O且z是0，或X是N且z是1，
其中R1和R2各自独立地是任选地取代的和/或含杂原子的烃基或与异质载体的连接，并且R2还可以是氢，
以得到具有根据式(IV)的主链结构的化合物：
和使具有根据式(IV)的主链结构的所述化合物与亲二烯体反应以得到具有根据式(V)的主链结构的化合物：
和将所述化合物通过水解转化为式(I)的化合物以得到式(I)的化合物，其中G是CHO(即醛)，和进一步通过脱羰转化为式(I)的化合物以得到式(I)的化合物，其中G是OH(即苯酚)，或进一步通过氧化转化为式(I)的化合物以得到式(I)的化合物，其中G是CO2H(即羧酸)。
2.一种由生物质源化合物制备具有根据式(I)的主链结构的化合物的方法，
其中G是COH，所述方法包括使具有根据式(II)的主链结构的生物质源化合物：
与具有式(III)的化合物反应：
其中X是O且z是0，或X是N且z是1，
其中R1和R2各自独立地是任选地取代的和/或含杂原子的烃基或与异质载体的连接，并且R2还可以是氢，
以得到具有根据式(IV)的主链结构的化合物：
和使具有根据式(IV)的主链结构的所述化合物与亲二烯体在路易斯酸和/或布朗斯特酸催化剂的存在下反应，其中所述亲二烯体为烯烃或炔烃，以得到具有根据式(V)的主链结构的化合物：
和将所述化合物通过水解转化为式(I)的化合物以得到式(I)的化合物，其中G是CHO(即醛)，
前提是所述烯烃不是马来酰亚胺。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中具有根据式(II)的主链结构的所述化合物是糠醛、呋喃-2,5-二甲醛、甲氧基甲基糠醛、氯甲基糠醛、5-羟甲基糠醛或其混合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中具有根据式(I)的主链结构的所述化合物是苯酚、羟基三羧酸、羟基二羧酸、羟基羧酸、苯二羧酸、苯三羧酸或苯四羧酸、或其酯、醚或酸酐等效物，或者，当所述亲二烯体是乙烯时，是苯酚、苯甲酸或其酯或醚。
5.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中所述亲二烯体与具有根据式(IV)的主链结构的所述化合物的反应通过路易斯酸和/或布朗斯特酸催化。
6.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中所述亲二烯体是乙烯。
7.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中具有式(II)的所述化合物是5-羟甲基糠醛、5-甲氧基甲基糠醛、5-氯甲基糠醛或2,5-呋喃二甲醛，并且具有根据式(I)的主链结构的产物是对苯二甲酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其中异质载体上负载的或由固体材料提供的布朗斯特酸和/或路易斯酸用作与所述亲二烯体的反应和/或苯环形成的催化剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中具有式(II)的所述化合物是糠醛，并且具有根据式(I)的主链结构的所述产物是苯酚或其酯。
10.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中所述亲二烯体是炔烃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中具有式(III)的所述化合物是羟胺，其中X是O。
12.根据权利要求11所述的方法，其中使2,5-呋喃二甲醛、糠醛、5-羟甲基糠醛、5-甲氧基甲基糠醛和/或5-氯甲基糠醛与具有式(III)的羟胺反应，并且所述亲二烯体是丙炔酸酯。
13.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中所述亲二烯体是丙烯酸或丙烯酸酯。
14.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其用于制备具有根据式(Ia)的主链结构的酯：
其中R7是任选地取代的和/或含杂原子的烃基，所述方法包括将具有根据式(V)的主链结构的所述化合物通过水解和氧化转化为酯。
15.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中具有式(III)的所述化合物提供在异质固体载体上，并且所述方法包括：通过将包含具有式(III)的所述化合物的固体材料从包含具有式(I)的芳香族产物的液相中分离来回收具有式(III)的所述化合物。
16.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中具有根据式(II)的主链结构的所述化合物提供为来自用于碳水化合物的脱水和/或催化脱水的反应器的流出物，其中所述流出物包括水或有机溶剂。
17.根据权利要求1～2中任一项所述的方法，其中所述亲二烯体是马来酸酐，并且其中将具有根据式(V)的主链结构的所述化合物在涉及水解和氧化的单个步骤中转化为具有根据式(I)的主链结构的产物。
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