CN108837006A - 一种博落回叶提取物及其制备方法与产品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种博落回叶提取物及其制备方法与应用，博落回叶提取物中：原阿片碱含量不低于0.1％，别隐品碱不低于0.1％，血根碱和白屈菜红碱的含量之和不低于0.2％。其制备方法是将博落回叶用酸性水溶液提取，提取液加碱调pH值至碱性进行碱沉，沉淀干燥后即得。本发明还提供所述博落回叶提取物在制备防治畜禽呼吸道疾病的药物中的应用。本发明制得的提取物制成口服制剂，能用于防治畜禽呼吸道疾病，促进畜禽更快恢复健康，有效降低患病畜禽死亡率。
Description
技术领域
本发明属于天然产物的有效成分提取方法及其应用技术领域，具体涉及一种博落回叶提取物及其制备方法与应用，尤其涉及一种从种植及野生的博落回叶中提取生物碱主要包括原阿片碱、别隐品碱、血根碱和白屈菜红碱的方法，及其在防治畜禽呼吸道疾病，降低患病畜禽死亡率兽药中的应用。
背景技术
近年来，随着畜禽养殖业迅速发展和集约化水平的提高，畜禽养殖密度越来越大，导致了一些疾病的发生率越来越高。病原微生物对畜禽养殖业的危害性十分严重，常引起消化道、呼吸道的疾病，使幼畜幼禽生长发育迟缓，成年畜禽育肥困难，给畜禽养殖业造成严重的经济损失。选择高效低毒、使用方便的药剂来防治，成了人们普遍关心的问题。
例如：仔猪断奶后，由于断奶应激的影响，会导致5～12周龄保育猪很容易发生呼吸道疾病，特别是秋冬季节，该阶段的发病率可达30％～70％，死亡率达到10％左右；并且断奶日龄越小，发病率越高；断奶后，前期发病率和死亡率较高，而后，随着日龄的不断增加，发病率和死亡率逐渐下降。目前，保育猪呼吸道疾病多为混合感染，单一病原造成的呼吸道疾病相对较少。特别是以病毒性因素和细菌性因素的多病原混合感染为多，而病毒性因素多为原发性病原。单一病原造成的死亡率相对较低，而多病原混合感染后造成的死亡率非常高，并且常出现很强的耐药性，给临床治疗带来难度。
又例如：鸡呼吸道疾病，鸡呼吸道疾病是由于饲养管理不良、传染性因子以及缺少营养等诸多因素共同作用所引起的疾病，对鸡的生产性能具有严重影响。病症通常表现为咳嗽、流鼻涕、喘气粗重等，主要是由于鸡呼吸道部位感染而导致的器官受损。鸡呼吸道疾病可大大降低肉鸡生长速度，显著提高料肉比；降低蛋鸡和种鸡的产蛋率、种蛋孵化率以及健雏率，同时使畸形蛋的数量增多，现已成为影响养鸡业尤其是肉鸡业健康发展的头号疾病。
为了避免在促进畜牧业发展的同时，又能避免由于动物饲料和兽药中广泛的使用抗生素、化学合成药物、激素等促生长保健剂而带来的弊端(包括：内源性感染和二重感染、微生物产生抗药性、机体的免疫力下降、残留毒副作用和环境污染)，以及食用抗生素肉类给人类的危害，国内外都在积极开发天然植物源药物。
博落回(Macleaya cordata(Willd.)R.Br.)，又名号筒草、号筒杆、泡桐杆、勃勒回是罂粟科博落回属多年生高大草本，最早记载博落回的本草文献为《本草拾遗》。现统一命名为博落回。博落回提取物，主要分布在罂粟科、芸香科、小檗科等天然植物中，落回总生物碱中主要含有血根碱(Sanguinarine)、白屈菜红碱(Chelerythrine)、博落回碱(Bocconine)、博落回宁碱(Bocconoline)、甲氧基白屈菜红碱(Chelilutine)、二氢血根碱(Dihydrosanguinarine)、二氢白屈菜红碱(Dihydrochelerythrine)等苯并菲啶型生物碱及原阿片碱(Protopine)、α-别隐品碱(a-Allocryptopine)、β-别隐品碱(β-Allocryptopine)等原托品型生物碱和Norsanguinarine、Oxysanguinarine、Homochelidonine、Coptisine、Berberine、Chelidonine、Chelirubine等原生物碱。现代药理研究表明博落回具有明显的抗菌、杀虫、改善肝功能、提高免疫力及抗肿瘤等作用。
国内外也有不少关于博落回提取物应用于兽药及畜禽药物的报道：
对比文件1：CN201110280615.0(一种治疗畜禽和鱼类疾病的中兽药)：公开一种治疗畜禽和鱼类疾病的中兽药，它的有效组分含有博落回、辣蓼，或者还含有黄芩、穿心莲、鱼腥草中的一种或多种。。
对比文件2：CN200510020409.0(博落回注射液)公开一种具有广谱清热解毒消肿、抗菌抗病毒消炎的兽用博落回注射液，是由博落回、穿心莲经乙醇分步浸渍提取有效成分、混合配伍、冷热处理沉淀除杂的生产工艺精制而成，是一种纯天然绿色兽药产品。。
上述对比文件1公开的治疗畜禽和鱼类疾病的中兽药，其有效成分主要为博落回还有辣蓼，还可以与黄芩、穿心莲、鱼腥草中的一种或多种配伍使用以用于治疗畜禽和鱼类疾病。对比文件2公开的博落回注射液主要成分为博落回、还包括穿心莲，采用的博落回有效部位为博落回果，且其提取是采用乙醇分步浸渍提取博落回果中的有效成分，但博落回生物碱有效成份在乙醇中不稳定，损失很大，极大影响提取效率，且由于其是一种注射液，因此其给药方式为注射。
本发明拟提供一种从博落回叶提取物及其制备方法，以及将提取物制成口服制剂，应用在防治畜禽呼吸道疾病的药物中。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种博落回叶提取物及其制备方法与应用，具体是从种植及野生的博落回叶中获取博落回提取物，该提取物主要成分为包括原阿片碱、别隐品碱、血根碱和白屈菜红碱在内的多种生物碱，以及获取该种博落回提取物的的方法，及该提取物在防治畜禽呼吸道疾病，降低患病畜禽死亡率兽药中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
首先，提供一种博落回叶提取物，所述博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量不低于0.1％，别隐品碱的质量百分比含量不低于0.1％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和不低于0.2％。
优选地，
所述博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量为1.2％，别隐品碱的质量百分比含量为0.3％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和为0.3％。
优选地，
所述博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量为0.98％，别隐品碱的质量百分比含量为0.22％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和为0.24％。
其次，还提供一种上述博落回叶提取物的制备方法，具体是指：
将博落回叶用酸性水溶液提取，提取液加碱调pH值至碱性进行碱沉，沉淀干燥后即得博落回叶提取物；
得到的博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量不低于0.1％，别隐品碱的质量百分比含量不低于0.1％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和不低于0.2％。
优选地，
原料博落回叶中：原阿片碱的质量百分比含量不低于0.05％，别隐品碱的质量百分比含量不低于0.05％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和不低于0.1％。
进一步地，
所述酸性水溶液为稀硫酸、盐酸或其它无机酸性水溶液，所述酸性水溶液的质量浓度为0.1～5％。
进一步地，
所述酸性水溶液提取的提取方法为加热回流提取，或超声提取，或渗漉提取，或常温浸泡。
进一步地，
采用酸性水溶液提取的提取温度为T，10℃≤T≤100℃。
进一步地，
调pH值所用碱采用NaOH或KOH或Ca(OH)2或其它无机碱。
进一步地，
加碱调pH值后，溶液的pH值为7.5～14。
进一步地，
沉淀干燥的方法为鼓风干燥，或真空减压干燥，或微波干燥，或喷雾干燥或其它干燥方法。
本发明还提供上述的博落回叶提取物在制备防治畜禽呼吸道疾病的药物中的应用。
进一步地，
上述应用是将所述的博落回叶提取物作为有效成分制成用于防治畜禽呼吸道疾病的口服制剂。
进一步地，
所述口服制剂包括兽药典规定的散剂、颗粒剂、口服液或是其它兽药典规定的剂型。
进一步地，
所述口服制剂还包括采用兽药典规定外的经过口服进入畜禽体内的其他制剂形式。
本发明博落回叶提取物中的主要有效成分(包括原阿片碱、别隐品碱、血根碱和白屈菜红碱)的药理机理如下：
原阿片碱(protopine)，主要从罂粟科等植物(如博落回、血水草、白屈菜等)中提取分离得到，或者化学合成得到。其药理作用主要为抗心律失常作用，肝损伤保护作用，镇痛、解痉、止咳、平喘、改善微血管循环、抗血小板聚集、抗疟、促进戊巴比妥钠的催眠作用，并有弱的杀菌和抗肿瘤作用等。原阿片碱熔点208℃。溶于氯仿、乙醇、乙醚，微溶于乙酸乙酯、二硫化碳、苯、石油醚，几乎不溶于水，分子式为C20H19O5，分子量为369.40。
别隐品碱(Allocryptopine)是主要从罂粟科等植物(如博落回、血水草、白屈菜等)中提取分离得到，或者化学合成得到。其药理作用主要为抗心律失常作用，对乌头碱引起的动物心律失常其抑制功效大于烟胺；能阻止乌头碱引起的动物心肌缺；静脉注射10mg/kg时,能阻止电刺激引起的动物心房纤维颤动。别隐品碱熔点160～161°℃。溶于乙醇、氯仿、乙醚、醋酸乙酯及稀酸。棱柱状结晶(醋酸乙酯)，其分子式为C21H23NO5，分子量为369.40。
血根碱(Sanguinarine)，主要从罂粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及芸香科植物如双面针、飞龙掌血中提取分离得到或通过合成制备。其药理作用主要为抗菌、抗炎、杀虫、杀蛆、改善肝脏功能、抗肝纤维化、增强免疫力、抗肿瘤等。血根碱熔点277-280℃，淡黄色针状结晶，在氯仿，甲醇，乙醇，甲苯，苯中易溶解，在水中微溶。分子式为C20H14O4N+，分子量为332.32。
白屈菜红碱(chelerythrine)是主要从罂粟科等植物(如博落回、血水草、白屈菜等)中提取分离得到，或者化学合成得到。具有抗菌、抑菌，清热解毒、抗菌消炎的作用。白屈菜红碱熔点195-205℃。完全溶解于乙醇。其分子式为C21H18NO4+，分子量为348.37。
本发明的有益效果：
本发明是从博落回叶中获取一种博落回提取物，该提取物中的有效成分主要为原阿片碱、别隐品碱、血根碱和白屈菜红碱等生物碱，该博落回提取物能用于防治畜禽呼吸道疾病，促进畜禽更快恢复健康，有效降低患病畜禽死亡率。
本发明相比对比文件1公开的治疗畜禽和鱼类疾病的中兽药：(1)本发明的博落回叶提取物是从博落回的有效部位：博落回叶中获取；(2)主要应用于防治畜禽的呼吸道疾病，(3)其单独使用就能达到治疗效果；而对比文件1提供的中兽药需要将博落回与辣蓼配伍，且其是应用在畜禽、鱼类的消化方面的疾病(如：鸡白痢、鱼肠炎等)。
本发明相比对比文件2公开的博落回注射液：(1)本发明的博落回叶提取物是从博落回叶中获取，而对比文件2是从博落回果中提取；(2)本发明的给药方式是口服，而对比文件2是采用注射的方式，给药更加方便；(3)本发明的提取方法采用酸提的方式，而对比文件2采用的是醇提的方式，博落回生物碱有效成份在乙醇中不稳定，损失很大，极大影响提取效率；改用酸提的方式能有效提高提取效率。
具体实施方式
下面结合实施例对发明进一步说明，但不用来限制本发明的范围。以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1：制备实施例
取安徽产博落回叶5000g，HPLC方法检测得原阿片碱含量0.65％，别隐品碱0.12％，血根碱0.15％，白屈菜红碱0.08％，用20L不低于80℃的0.5％硫酸溶液进行渗漉，渗漉液加入氢氧化钠调pH＝10碱沉，所得沉淀真空减压干燥得提取物1500g，HPLC方法检测得原阿片碱含量1.2％，别隐品碱0.3％，血根碱0.18％，白屈菜红碱0.12％。将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品1.1。
实施例2：制备实施例
取安徽产博落回叶5000g，HPLC方法检测得原阿片碱含量0.65％，别隐品碱0.12％，血根碱0.15％，白屈菜红碱0.08％，用20L 5％硫酸溶液在100℃加热回流提取，提取液加入KOH调pH＝10碱沉，所得沉淀鼓风干燥得提取物1750g，采用HPLC方法检测得原阿片碱含量1.18％，别隐品碱0.26％，血根碱0.16％，白屈菜红碱0.10％。将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品1.2。
实施例3：制备实施例
取安徽产博落回叶5000g，HPLC方法检测得原阿片碱含量0.65％，别隐品碱0.12％，血根碱0.15％，白屈菜红碱0.08％，用20L 0.1％盐酸溶液在常温下浸泡48小时，提取液加入Ca(OH)2调pH＝10碱沉，所得沉淀微波干燥得提取物2050g，采用HPLC方法检测得原阿片碱含量0.98％，别隐品碱0.22％，血根碱0.15％，白屈菜红碱0.09％。
将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品1.3。
实施例4：制备实施例
取安徽产博落回叶5000g，HPLC方法检测得原阿片碱含量0.65％，别隐品碱0.12％，血根碱0.15％，白屈菜红碱0.08％，用20L 2％硫酸溶液超声提取2次，每次2小时，提取液加入Ca(OH)2调pH＝10碱沉，所得沉淀真空减压干燥得提取物1640g，采用HPLC方法检测得原阿片碱含量1.10％，别隐品碱0.20％，血根碱0.12％，白屈菜红碱0.09％。.
将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品1.4。
实施例5：应用实施例1
试验动物：自然发病猪
疾病诊断：选择自然发病猪，根据流行病学调查，病猪场存在猪支原体肺炎发病史；所有收集的病猪，临床发病症状明显，主要呼吸道症状为咳嗽和气喘，早晚喂料更明显；咳嗽时病猪站立，背拱起，颈伸直，头下垂。剖解病理变化结果表现为典型的肺(包括肺门淋巴结)、气管及支气管病变。
临床试验：选取临床症状典型的自然发病猪，共240头，随机分组，共分为6个组，每组40头，本发明药物治疗组4个样品小组(样品1.1-1.4治疗组)，同时设恩诺沙星注射液治疗组和空白对照组(正常喂食饲料)，在饲养管理条件一致的情况下观察统计治疗结果。
疗效评价指标：(1)有效率，在试验给药治疗和观察期间，猪治愈或给药后症状有明显减轻者，均判定为有效；(2)死亡率，在试验给药治疗和观察期间，出现猪喘气病的典型症状并死亡，尸体剖检有特征性病变确定为死亡。
用药方法：本发明样品200g药/吨饲料均匀混入饲料口服，每天一次，连用4天；对照药为恩诺沙星注射液，按推荐剂量使用，每天1次，连用4天。
疗效判定：连续用药4天，用药期间每天观察猪群整体状，用药结束后继续观察2天，每天记录观察结果，并与用药之前记录结果进行比对，根据比对结果来判定药物在此类疾病防治中的疗效。
表1.1样品1.1-1.4治疗组与恩诺沙星注射液临床治疗比较试验结果
通过以上表1.1的试验结果表明：本发明治疗组(样品1.1-1.4治疗组)在临床治疗中对猪喘气病有显著疗效，本发明治疗组对猪喘气病有效率为80.0％，与空白对照组相比，其有效率是高于空白对照组(15％)，表明其对猪喘气病的疗效显著，同时与恩诺沙星注射液治疗组相比，也是显著高于恩诺沙星注射液治疗组(70％)，而且口服给药比恩诺沙星注射给药更加方便。此外，同时样品1.1-1.4治疗组患病猪的病死率也低于空白对照组和恩诺沙星注射液治疗组。
实施例6：制备实施例
取江西产博落回叶5000g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.25％，别隐品碱0.36％，血根碱0.22％，白屈菜红碱0.32％，用18L 2％盐酸溶液进行浸泡，浸泡48小时后过滤得滤液加入氢氧化钠调pH＝9碱沉，所得沉淀微波干燥得提取物750g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.81％，别隐品碱0.46％，血根碱0.51％，白屈菜红碱0.62％。将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品2.1。
实施例7：制备实施例
取江西产博落回叶5000g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.25％，别隐品碱0.36％，血根碱0.22％，白屈菜红碱0.32％，用22L 5％盐酸溶液进行渗漉，渗漉液加入氢氧化钾调pH＝11碱沉，所得沉淀真空减压干燥得提取物980g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.70％，别隐品碱0.42％，血根碱0.48％，白屈菜红碱0.68％。
将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品2.2。
实施例8：制备实施例
取江西产博落回叶5000g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.25％，别隐品碱0.36％，血根碱0.22％，白屈菜红碱0.32％，用30L 0.1％硫酸溶液进行加热提取，提取液加入氢氧化钙调pH＝10碱沉，所得沉淀鼓风干燥得提取物1020g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.75％，别隐品碱0.34％，血根碱0.50％，白屈菜红碱0.61％。
将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品2.3。
实施例9：制备实施例
取江西产博落回叶5000g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.25％，别隐品碱0.36％，血根碱0.22％，白屈菜红碱0.32％，用26L 0.5％硫酸溶液进行进行渗漉，渗漉液加入氢氧化钠调pH＝9碱沉，所得沉淀真空减压干燥得提取物880g，采用HPLC方法测得原阿片碱含量0.81％，别隐品碱0.42％，血根碱0.56％，白屈菜红碱0.65％。.
将本实施例得到的博落回叶提取物记为样品2.4。
实施例10：应用实施例2
试验动物：自然发病鸡
疾病诊断：选择自然发病鸡，表现为咳嗽、气管罗音、打喷嚏，病死鸡解剖发现肾脏肿大而苍白、肾小管和输尿管尿酸盐沉积。
用药方法：200g药/吨饲料均匀混入饲料口服给药；对照药为双黄连可溶性粉，按推荐剂量使用，连用5天。
疗效判定：连续用药5天，用药期间每天观察鸡群整体状况，用药结束后继续观察2天，每天记录观察结果，并与用药之前记录结果进行比对，根据比对结果来判定药物在此类疾病防治中的疗效。在试验给药治疗和观察期间，鸡治愈或给药后症状有明显减轻者，均判定为有效；在试验给药治疗和观察期间，出现鸡支气管炎的典型症状并死亡，尸体剖检有特征性病变确定为死亡。
临床试验：选取临床症状典型的自然发病鸡，共300只，随机分组，共分为6个组，每组50头，本发明药物治疗组4个样品小组(样品2.1-2.4治疗组)，同时设双黄连可溶性粉治疗组和空白对照组(正常喂食饲料)，在饲养管理条件一致的情况下观察统计治疗结果。
临床治疗试验结果数据统计如下：
表2.1样品2.1-2.4治疗组与双黄连可溶性粉、空白对照组临床治疗比较试验结果
通过以上表2.1试验结果表明，本发明治疗组(样品2.1-2.4治疗组)在临床治疗中对鸡支气管炎有显著疗效，平均有效率为84.5％，显著高于空白对照组(8％)，也高于双黄连可溶性粉治疗组(72％)；此外，同时样品2.1-2.4治疗组患病鸡的病死率(平均8％)也低于空白对照组(60％)和双黄连可溶性粉治疗组(16％)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (10)
1.一种博落回叶提取物，其特征在于，
所述博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量不低于0.1％，别隐品碱的质量百分比含量不低于0.1％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和不低于0.2％。
2.根据权利要求1所述的一种博落回提取物，其特征在于，
所述博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量为1.2％，别隐品碱的质量百分比含量为0.3％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和为0.3％。
3.根据权利要求1所述的一种博落回提取物，其特征在于，
所述博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量为0.98％，别隐品碱的质量百分比含量为0.22％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和为0.24％。
4.一种博落回叶提取物的制备方法，其特征在于，具体包括：
将博落回叶用酸性水溶液提取，提取液加碱调pH值至碱性进行碱沉，沉淀干燥后即得博落回叶提取物；
得到的博落回叶提取物中：原阿片碱的质量百分比含量不低于0.1％，别隐品碱的质量百分比含量不低于0.1％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和不低于0.2％。
5.根据权利要求4所述的一种博落回叶提取物的制备方法，其特征在于，
上述原料博落回叶中：原阿片碱的质量百分比含量不低于0.05％，别隐品碱的质量百分比含量不低于0.05％，血根碱和白屈菜红碱的质量百分比含量之和不低于0.1％。
6.根据权利要求4或5所述的一种博落回叶提取物的制备方法，其特征在于，
所述酸性水溶液为稀硫酸、盐酸或其它无机酸性水溶液，所述酸性水溶液的质量浓度为0.1～5％。
7.根据权利要求4或5所述的一种博落回叶提取物的制备方法，其特征在于，
采用酸性水溶液提取的具体提取方法为加热回流提取，或超声提取，或渗漉提取，或常温浸泡。
8.根据权利要求7所述的一种博落回叶提取物的制备方法，其特征在于，
采用酸性水溶液提取的提取温度为T，10℃≤T≤100℃。
9.如权利要求1或2所述的博落回叶提取物在制备防治畜禽呼吸道疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，
是将所述的博落回叶提取物作为有效成分制成用于防治畜禽呼吸道疾病的口服制剂；
所述口服制剂包括兽药典规定的散剂、颗粒剂、口服液或是其它兽药典规定的剂型；还包括采用兽药典规定外的经过口服进入畜禽体内的其他制剂形式。
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