CN108815239A - 一种药物组合物在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物在制备抗菌药物中的应用，属于药物领域。这种药物组合物是通过将质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆混合提取所得的提取物。这种药物组合物能够延长细菌感染小鼠的平均生存时间，降低细菌感染的致死率，具有很好的抗菌作用。由此说明，该药物组合物可用于制备抗菌药物中，尤其适用于制备治疗感染性肺炎的药物中，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
抗菌药物一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物，或用化学半合成法制造的相同或类似的物质，也可化学全合成。抗菌药物在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用。
目前，在治疗细菌感染性疾病的过程中，大量使用抗生素类药物，例如头孢类、青霉素类药物等，在其大量使用过程中，造成细菌的耐药现象，出现越来越多的耐药菌株，严重危害人类的健康。鉴于此，特提出本专利。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种药物组合物的新用途，这种药物组合物为细果角茴香和棘豆的混合提取物，具有较佳的抗菌作用，可用于制备抗菌药物或者制备用于治疗肺炎的药物，应用前景广阔。
本发明的第二目的在于提供一种治疗细菌感染性肺炎的液体制剂，其对多种细菌所致的感染性肺炎有很好的疗效。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种药物组合物在制备抗菌药物中的应用，药物组合物是通过将质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆混合提取所得的提取物。。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述棘豆为镰形棘豆或轮叶棘豆。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述药物组合物中，原阿片碱的含量为0.1～0.8％；隐品碱的含量为0.1～0.8％；角茴香的含量为0.1～0.8％。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述药物组合物的制备方法包括：
将细果角茴香与棘豆形成的混合药材与70～100％乙醇溶液按照料液比1：15～25混合回流提取2～4次，每次0.5～1.5h，将所得提取液浓缩、烘干。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述抗菌药物为抑制或杀灭金黄葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、白色念珠菌和白喉棒状杆菌中任一种细菌的药物。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述溶血性链球菌包括甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌。
一种药物组合物在制备用于治疗感染性肺炎的药物中的应用，该药物组合物包括质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述肺炎为细菌感染性肺炎。
一种治疗细菌感染性肺炎的液体制剂，其包括质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述液体制剂的制备方法包括：
将细果角茴香与棘豆形成的混合药材与70～100％乙醇溶液按照料液比1：15～25混合回流提取2～4次，每次0.5～1.5h，将所得提取液浓缩、烘干，得到药物组合物；
将药物组合物与无菌水混合形成5～500g/L的溶液并过滤。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种药物组合物的新用途，这种药物组合物为细果角茴香和棘豆的混合提取物。发明人研究发现，这种药物组合物能够延长细菌感染小鼠的平均生存时间，降低细菌感染的致死率，具有很好的抗菌作用。同时，这种药物组合物对多种呼吸道致病菌均有显著的抑制作用，由此提示，该药物组合物可用于制备抗菌药物中，尤其适用于制备治疗感染性肺炎的药物中，应用前景广阔。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种药物组合物，其是通过将质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆混合提取所得的提取物。进一步地，细果角茴香和棘豆的质量比为1：0.4～3；或者为1：0.5～3；或者为1：0.8～1.2；或者为1：0.9～1.1。
其中，细果角茴香，为罂粟科植物节裂角茴香Hypecoum leptocarpum Hook.f.etThoms.的全草。具有清热解毒、凉血的功效。
棘豆，为豆科植物镰形棘豆OxytropisfalcataBunge或轮叶棘豆O.chiliophyllaRoyle的干燥全草，具有清热解毒，生肌愈疮，涩脉止血、通便的功效。较为优选地，以镰形棘豆入药。
这种药物组合物中标志性的活性成分为原阿片碱、隐品碱和角茴香，其结构式如下所示：
较为优选地，这种药物组合物中，上述三种有效成分的含量为：
原阿片碱的含量为0.1～0.8％，或者为0.3～0.6％，或者为0.4～0.5％；
隐品碱的含量为0.1～0.8％，或者为0.3～0.6％，或者为0.4～0.5％；
角茴香的含量为0.1～0.8％，或者为0.3～0.6％，或者为0.4～0.5％。
进一步地，该药物组合物的制备方法包括：
将细果角茴香与棘豆形成的混合药材与70～100％乙醇溶液按照料液比1：15～25混合回流提取2～4次，每次0.5～1.5h，将所得提取液浓缩、烘干。
优选地，回流提取的温度为60～80℃，或者为65～75℃，或者为70℃。
优选地，料液比为1：17～24，或者为1：19～22，或者为1：20。
优选地，乙醇溶液浓度为80～100％，或者为90～100％，或者为95％。
优选地，提取2～3次，每次0.8～1.2h；或者提取3次，每次1h。
本实施方式还提供一种治疗细菌感染性肺炎的液体制剂，其是通过将上述药物组合物与无菌水混合形成5～500g/L的药液并过滤制得。
优选地，药液的浓度为10～300g/L；或者为50～200g/L；或者为100g/L。
优选地，对药液进行过滤时，采用0.2～0.4μm的滤膜进行过滤，或者采用0.22μm的滤膜进行过滤。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种药物组合物，其包括质量比为1：1的细果角茴香和镰形棘豆。
这种药物组合物的制备方法包括：
将细果角茴香与镰形棘豆按照质量比1：1混合，并与95％的乙醇按照料液比1：20混合，于70℃下回流提取3次，每次1h。回收上清液后浓缩，烘干，粉碎，即得。
实施例2
本实施例提供一种药物组合物，其包括质量比为1：5的细果角茴香和镰形棘豆。
这种药物组合物的制备方法包括：
将细果角茴香与镰形棘豆按照质量比1：5混合，并与无水乙醇按照料液比1：15混合，于80℃下回流提取2次，每次1.5h。回收上清液后浓缩，烘干，粉碎，即得。
实施例3
本实施例提供一种药物组合物，其包括质量比为5：1的细果角茴香和镰形棘豆。
这种药物组合物的制备方法包括：
将细果角茴香与镰形棘豆按照质量比5：1混合，并与70％的乙醇按照料液比1：25混合，于60℃下回流提取3次，每次0.5h。回收上清液后浓缩，烘干，粉碎，即得。
实施例4
本实施例提供一种药物组合物，其包括质量比为2：1的细果角茴香和镰形棘豆。
这种药物组合物的制备方法包括：
将细果角茴香与镰形棘豆按照质量比2：1混合，并与80％的乙醇按照料液比1：17混合，于75℃下回流提取2次，每次1.2h。回收上清液后浓缩，烘干，粉碎，即得。
实施例5
本实施例提供一种药物组合物，其包括质量比为1：3的细果角茴香和镰形棘豆。
这种药物组合物的制备方法包括：
将细果角茴香与镰形棘豆按照质量比1：3混合，并与70％的乙醇按照料液比1：22混合，于65℃下回流提取3次，每次0.8h。回收上清液后浓缩，烘干，粉碎，即得。
下面结合药效学实验对本发明实施例提供的药物组合物的药效进行评价。
实验例一
药物组合物抗金黄色葡萄球菌肺炎的研究
取KM小鼠若干，按性别、体重分层随机分为5组，设模型组、阿莫西林组(100mg/Kg)，药物高、中、低剂量组(以实施例1提供的药物组合物为受试药物，高中低剂量分别为340、170、85mg/Kg)，每组10只，雌雄各半。除模型组外，各给药组按20mL/Kg腹腔注射金黄葡萄球菌液。各组在感染前3h及感染后第3h分别按按20mL/Kg灌胃给予相应药物一次。模型组给予等容积生理盐水，连续观察动物7d，记录发病情况和死亡数，统计死亡率。结果见表1。
表1药物组合物对金黄色葡萄球菌肺炎小鼠的治疗作用
各组小鼠感染金黄色葡萄球菌后当天即发病，没有发现明显的差别。感染小鼠出现耸毛，卷缩，毛无光泽，活动减少，食量减少，体重减轻，逐渐衰竭死亡。模型组大多于第1d大面积死亡。与之相比，各用药组多数症状减轻，少数症状重，最后死亡。
表1表明，模型组死亡率为90％，且平均存活时间为2.0±0.6d，说明此模型成功。阿莫西林组死亡率为10％，显著低于模型组，平均生存时间为7.4±0.3d，显著长于模型组，提示此模型是可靠的。药物组合物高、中、低三个剂量对感染金黄色葡萄球菌小鼠均有保护作用。其中药物高剂量组的死亡率为30％，平均生存时间为7.2±0.8d；中剂量组和低剂量组的死亡率分别为50％和70％，平均生存时间分别为5.2±1.1d和4.4±0.4d，与模型组相比，该药物组合物的三个剂量均有显著统计学差异。说明该药物组合物能延长细菌感染小鼠平均生存时间，降低金黄色葡萄球菌的致死率，具有一定的抵抗金黄色葡萄球菌作用。
实验例二
药物组合物抗乙型溶血性链球菌肺炎的研究
取KM小鼠若干，按性别、体重分层随机分为5组，设模型组、阿莫西林组(100mg/Kg)，药物高、中、低剂量组(以实施例1提供的药物组合物为受试药物，高中低剂量分别为340、170、85mg/Kg)，每组10只，雌雄各半。除模型组外，各给药组按20mL/Kg腹腔注射乙型溶血性链球菌液。各给药组在感染前3h及感染后第3h分别按20mL/Kg灌胃给予相应药物一次。模型组给予等容积生理盐水，连续观察动物7d，记录发病情况和死亡数，统计死亡率，比较组间差异。结果见表2。
表2药物组合物对乙型溶血性链球菌肺炎小鼠的治疗作用
各组小鼠感染乙型溶血性链球菌后当天即发病，没有发现明显的差别。感染小鼠出现耸毛，卷缩，毛无光泽，活动减少，食量减少，体重减轻，逐渐衰竭死亡。模型组大于第1d大面积死亡。与之相比，各用药组多数症状减轻，少数症状重，最后死亡。
表2表明，模型组死亡率为90％，且平均存活时间为1.7±0.4d，说明此模型成功。阿莫西林组死亡率为30％，显著低于模型组；平均生存时间为5.6±0.9d，显著长于模型组，提示此模型是可靠的。该药物组合物高、中、低三个剂量对感染乙型溶血性链球菌小鼠均有较好的保护作用。其中药物组合物高剂量组的死亡率为40％，平均生存时间为4.2±1.1d；中剂量组和低剂量组可降低死亡率，延长平均生存时间，但与模型组相比无统计学差异。说明该药物组合物能延长细菌感染小鼠的平均生存时间，降低乙型溶血性链球菌的致死率，具有一定的抵抗乙型溶血性链球菌作用。
实验例三
药物组合物体外抗致病菌的研究
取实施例1提供的药物组合物制成浓度为200、100、50、25、10、5mg/mL共6个药物浓度，实验时流通蒸气灭菌。对链球菌的试验尚需在灭菌药液中添加1％葡萄糖，对肺炎链球菌则另加10％兔血清，对白色念珠菌的试验应用沙氏培养液稀释药液。空白对照为不含药物的培养基。每排药液的各个浓度管及空白对照管分别加入1：2000的试验菌液，37℃培养24小时观察结果。判定最小抑菌浓度MIC，是指完全抑制试验菌种生长所含的最小药物浓度。结果见表3。
表3药物组合物对常见呼吸道病原菌的最小抑菌浓度
由表3可知，实施例1提供的药物组合物对这几种典型的呼吸道致病菌均有显著的抑制效果。其中，该药物组合物对乙型溶血链球菌和肺炎链球菌的抑制效果更佳。
实验例四
毒性实验
(一)、急性毒性实验
40只大鼠，随机分成2组，每组20只，雌、雄各半。以实施例1提供的药物组合物为受试药物，给药物组的小鼠灌胃给药，剂量为20g/Kg/d；对照组的小鼠以相同剂量给予蒸馏水。每日给药一次，连续7日。每日称体重次，并按体重调整给药剂量。实验期间，观察大鼠的一般状况，包括外观体征、行为活动、进食、大小便、死亡等情况。试验结果进行统计学处理。结果见表4。
表4实施例1的药物组合物的急性毒性
给药期间，各给药组的大鼠外观体征、行为活动、进食、两便均正常，开始给药到观察期结束，全部大鼠无一死亡，每周体重增长值各组无明显差异。表明该药物组合物在20g/Kg/d剂量下，没有任何急性毒性。
(二)、慢性毒性实验
慢性毒性试验为其3月，其中包含Ames实验、骨髓微核实验、血细胞检验、血生化检验和脏器尸检5部分。实验过程严格按照国家药监局CFDA的要求进行。以实施例1提供的药物组合物为受试药物，每日给药一次，连续3个月。每周称体重次，并按体重调整给药剂量。实验期间，观察大鼠的一般状况，包括外观体征、行为活动、进食、大小便、死亡等情况。给药3个月后末次给药后，每组取10只大鼠雌、雄各半腹腔注射戊巴比妥钠检查，对主要脏器进行全面尸检，取心、肝、脾、肺、'肾、肾上腺、胸腺、辜丸、附罕、子宫、卵巢、脑等脏器称重，计算脏器系数及体重，并对上述脏器和胃、小肠、直肠、淋巴结、胰腺、气管、食管、主动脉、前列腺、骨髓、脊髓、脑垂体、膀胧等脏器进行组织病理学检查。余下大鼠停药观察后同法处死，检测上述指标。试验结果进行统计学处理。
1.一般表现
给药期间，各剂量组的大鼠外观体征、行为活动、进食、两便均正常，开始给药到观察期结束，全部动物无一死亡，每周体重增长值各组无明显差异。
2.血液学检查
给药3个月后，进行血液学检查，各组动物的红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞、血小板、白细胞计数、淋巴细胞、中间细胞、粒细胞、凝血酶原时间，与正常对照组比较，无明显差异。停药后，各组动物血液学指标和正常对照组比较，亦无明显差异。
3.血液生化学检查
给药3个月后，测定各组大鼠的血清谷氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、尿素、肌配、总蛋白、白蛋白、葡萄糖、总胆红素、总胆固醇、甘油三醋、钾离子、钠离子、氯离子水平。测定结果表明，药物组合物的中剂量组和小剂量组与赋型剂组比较，其差异有统计学意义，但指标数值仍在正常范围内。药物组合物各剂量组的其余项目测定值与正常对照组比较，均无明显差异。停药后，药物组合物各剂量组血液生化学检查的项目测定值与正常对照组比较，均无明显差异。
4.脏器系数
给药3个月后，各组大鼠的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、攀丸、附辜、子宫、卵巢、脑等主要脏器系数群体重与正常对照组比较，均无显著性差异。赋型剂组与正常对照组比较，亦无显著性差异。停药后，各组大鼠的脏器系数与正常对照组比较均无统计学差异。
5.组织学检查
由于给药3个月和停药肉眼尸检各组动物均未发现明显病变。故只选药物组合物大剂量组原药材和对照组大鼠的主要脏器进行组织病理切片检查。结果给药3个月后大剂量组各重要脏器未见病理组织学改变。表明该受试药物对大鼠的上述脏器组织无明显损害作用。
实验总结：
在毒性实验中，该药物组合物以20g/Kg/d剂量连续给药1周，实验动物没有任何不良反应产生，表明该药物组合物没有任何急性毒性。最高200微克/plate进行Ames实验，无突变产生，表明该药物组合物没有任何致突变毒性。该药物组合物以3000mg/Kg/d剂量连续给药3月，实验动物在血检，尸检和器官形态检查方面均未出现异常，表示该药物组合物在3000mg/Kg/d剂量下无慢性毒性。当该药物组合物以10000mg/Kg剂量作用于大鼠骨髓，未见大鼠骨髓细胞产生异样，表明该药物组合物没有任何发育毒性与致畸毒性，以上二实验表明该药物组合物可以提供儿童和孕妇使用。
在药理实验中，每组实验最高剂量组均能取得最好的疗效，按照340mg/Kg剂量计算，人每日的摄入量为57mg/Kg，正常成年人按照60Kg计算，每人每日摄入量3.4克。雾化给药量一般为口服给药量1/10，则雾化给药量为每人每日0.34g。该药物的液体制剂，即雾化剂，规格是0.2g/2mL/只，那么成年人每日吸入2只该药物组合物的雾化剂即可达到有效剂量。
在毒性试验中，未见毒性症状的最低剂量换算成人类剂量为1000mg/Kg/d。而在药理实验中，该药物组合物的人每日的摄入量为57mg/Kg。即无毒安全剂量是使用剂量的17倍，因此，该药物组合物的使用剂量为57mg/Kg/d下非常安全。
综上所述，这种药物组合物能够延长细菌感染小鼠的平均生存时间，降低细菌感染的致死率，具有很好的抗菌作用。同时，这种药物组合物对多种呼吸道致病菌均有显著的抑制作用。由此提示，该药物组合物可用于制备抗菌药物中，尤其适用于制备治疗感染性肺炎的药物中，应用前景广阔。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种药物组合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物是通过将质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆混合提取所得的提取物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述棘豆为镰形棘豆或轮叶棘豆。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中，原阿片碱的含量为0.1～0.8％；隐品碱的含量为0.1～0.8％；角茴香的含量为0.1～0.8％。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的制备方法包括：
将所述细果角茴香与所述棘豆形成的混合药材与70～100％乙醇溶液按照料液比1：15～25混合回流提取2～4次，每次0.5～1.5h，将所得提取液浓缩、烘干。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物为抑制或杀灭金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、白色念珠菌和白喉棒状杆菌中任一种细菌的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述溶血性链球菌包括甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌。
7.一种药物组合物在制备用于治疗感染性肺炎的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述感染性肺炎为细菌感染性肺炎。
9.一种治疗细菌感染性肺炎的液体制剂，其特征在于，其包括质量比为1：0.2～5的细果角茴香和棘豆。
10.根据权利要求9所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂的制备方法包括：
将所述细果角茴香与所述棘豆形成的混合药材与70～100％乙醇溶液按照料液比1：15～25混合回流提取2～4次，每次0.5～1.5h，将所得提取液浓缩、烘干，得到药物组合物；
将所述药物组合物与无菌水混合形成5～500g/L的溶液并过滤。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105168375A (zh) * | 2015-09-15 | 2015-12-23 | 中国科学院西北高原生物研究所 | 细果角茴香提取物在制备抗菌药物中的应用 |
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2018
- 2018-09-25 CN CN201811116230.9A patent/CN108815239B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105168375A (zh) * | 2015-09-15 | 2015-12-23 | 中国科学院西北高原生物研究所 | 细果角茴香提取物在制备抗菌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
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|---|
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| 姜华等: "镰形棘豆生物碱对临床9种致病菌的抑制作用研究", 《中国中医药信息杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110917236A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-03-27 | 四川农业大学 | 镰形棘豆的抗真菌感染提取物及其制备方法和用途 |
| CN110917236B (zh) * | 2020-01-07 | 2022-10-14 | 四川农业大学 | 镰形棘豆的抗真菌感染提取物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN108815239B (zh) | 2021-06-15 |
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