CN102861122B - 一种兽用北芪五加颗粒的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备兽用补气健脾的中药制剂——北芪五加颗粒的新工艺，属兽药领域。采用超生萃取及多次煎煮，合并煎煮液，板框压滤机滤过，减压浓缩得浸膏，将该浸膏与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂。本工艺模拟口服给药及药物经胃肠道的运转过程，它有效地解决了目前工艺中提取效率低，有效成分利用率低等问题。本发明方法简单、成本低廉、有效成分提取率高，且反应条件温和，对生态环境的污染程度低，是一种值得推广的制备北芪五加颗粒的新工艺。经功效试验、毒理试验及稳定性试验表明，本工艺制备的北芪五加颗粒功效显著、安全无毒，能提高家畜免疫能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种以刺五加和黄芪药材为原料采用半仿生法制备北芪五加的生产工艺，属兽药领域。
背景技术
当前，畜禽养殖饲料中添加化药或抗生素的现象极为普遍，而且使用极不规范，滥用药物、不合理配伍等结果导致严重的耐药性、毒副作用和药物残留的产生，影响畜牧业的健康发展和食品安全，引起了人们的广泛关注。国家虽严格按国际标准加强对食品动物的安全管理，但不少养殖场和饲料厂为了追求利润和某些功能等仍在偷偷使用，己成为了一个社会问题，动物源性食品的安全绝对不容忽。同时滥用药物、不合理配伍等也使得畜禽养殖风险日益增加，“禽流感”、“五号病”和“南方高热病”就是有力的佐证。目前急需对兽药市场进行规范管理，加强兽药制剂的研发。人们寻求开发生产无公害、安全和绿色的添加剂用以替代抗生素等有负面效应的兽药和饲料添加剂已迫在眉睫。呼唤养殖业健康、规范、环保、和谐地发展，国际的压力和国内的形势都是如此。中药以整体调整、平衡阴阳为特点，是较理想的免疫调节剂，现已证明中药可对机体神经、体液和细胞分子水平进行全方位的免疫调节，其机制是多重的、全方位的，从而起到较好的免疫促进作用。
北芪五加颗粒具有益气健脾，宁心安神。用于心脾两虚，心神不宁所致的失眠多梦、体虚乏力、食欲不振，能增加免疫作用。
目前文献中提取黄芪和刺五加的方法很多，多为水提法。“ 题目” （《中国中医院信息杂志》2003年11期）和“ 题目” （《湖北中医学院学报》2006第3期）分别报道了黄芪的提取方法，“ 题目” （2005《吉林大学学报（理学版）》）分别报道了刺五加的提取方法。但是这些方法普遍存在提取效率低，有效成分利用率低等问题。
发明内容
本发明为解决目前北芪五加颗粒生产工艺中存在的问题而提供一种方法简单、成本低廉、提取率高的半仿生法制备北芪五加颗粒的新工艺，使得其有效成分能充分利用。
本发明为达到上述技术目的所采用的具体步骤如下：
a.以刺五加和黄芪药材为原料，粉碎过筛后，加10倍水，PH值调至酸性，搅拌浸泡，25-40kHz超声搅拌萃取，加热搅拌使微沸，滤过，得第一次煎煮液。将上述药材渣加6倍水、PH值调至中性，25-40kHz超声搅拌萃取，加热搅拌使微沸，滤过，得第二次煎煮液。将第二次煎煮后的药材渣加6倍水、PH值调至碱性， 25-40kHz超声搅拌萃取，加热搅拌使微沸，板框压滤滤过，得第三次煎煮液。
b.合并煎煮液，板框压滤机过滤，减压干燥，70~80℃低温真空浓缩成浸膏，所得浸膏的密度控制在1.30～1.35（70℃）；将浸膏、糊精和蔗糖混合均匀，制成软材，过筛网制粒，通风干燥，过筛网整粒，得颗粒，干燥，即得。
作为优选，第一次提取时要在室温下边搅拌边浸泡3-6小时。搅拌频率40-80转/小时。
作为优选，三次煎煮液的pH值分别为3.1~3.9,6.5~6.9,8.1~8.9。
作为优选，三次煎煮液的煎煮时间分别为3-6小时，2-4小时，2-4小时。
作为优选，浸膏、糊精和蔗糖的重量比为1:2:1.1。
作为优选，粉碎筛网为10目，制粒的筛网为14目，12目筛网整粒。
作为优选，干燥时，鼓风干燥温度为50~60℃。
本发明优点在于：1、采用超声波超声萃取方法，使药物有效成分在水中最大化溶解，并且为了防止活性物质失活，采用低温真空浓缩的方式，适当的低温可以保证活性物质不降解。2、以糊精和蔗糖为辅料制得的颗粒色泽良好，溶解度良好，吸湿率最低，休止角合适。3、本发明中药提取方法药效物质提取完全，有利于用单体成分控制制剂质量，体现中医治病综合成分作用的特点，并且符合药物经胃肠道转运过程，比常规提取方法更优，适合工业生产。
具体实施方式
以下通过实施例，对本发明技术方案的具体实施方式作进一步说明。
实施例1
以黄芪5560g，刺五加5000g为原料，粉碎过10目筛后，加10倍量水、PH值调至3.5，第一次加10倍量水浸泡6个小时，边浸泡边搅拌，搅拌频率60转/小时，用超声法超声3小时，超声频率控制在25kHz，边超声边搅拌，搅拌频率60转/小时，然后再微沸煎煮3小时，边微沸边搅拌，搅拌频率60转/小时，过滤，得第一次煎煮液。将上述药材渣加6倍量水、PH值调至6.5，用超声法超声3小时，超声频率控制在25kHz，边超声边搅拌，搅拌频率60转/小时，然后再微沸煎煮3小时，边微沸边搅拌，搅拌频率60转/小时，滤过，得第二次煎煮液。将第二次煎煮后的药材渣加6倍量水、PH值调至8.5，超声频率控制在25kHz，边超声边搅拌，搅拌频率40-80转/小时，然后再微沸煎煮3小时，边微沸边搅拌，搅拌频率60转/小时，用板框压滤机压滤除药渣，得第三次煎煮液。合并煎煮液，用板框压滤机压滤后，70℃将滤液减压干燥浓缩成相对密度为1.30的浸膏，加2倍糊精和1.1倍蔗糖混合均匀，制成软材，过14目筛网制粒，55℃通风干燥，过12目筛网整粒，得颗粒，55℃通风干燥，即得。
每批十千克，共三批，结果见表1，其成份含量用高效液相色谱方法测定。
结果表明，三批颗粒制剂的性状、鉴别、粒度、水分、溶化性、装量差异以及黄芪甲苷的含量（采用中国兽药典2005年版二部附录34页高效液相色谱测定）均符合规定。
表1 三批样品中试试验技术数据表
通过该工艺和普通提取工艺对照，本发明提取的浸膏收率和有效活性成分的含量大大提高，结果见表2。
表2本工艺和普通工艺对比有效成分含量数据表
实施例2
以黄芪1112g，刺五加1000g为原料，粉碎过10目筛后，加10倍量水、PH值调至3.9，浸泡6个小时，边浸泡边搅拌，搅拌频率80转/小时，用超声法超声3小时，超声频率控制在40kHz，边超声边搅拌，搅拌频率60转/小时然后再微沸煎煮6小时，边微沸边搅拌，搅拌频率80转/小时，过滤，得第一次煎煮液。将上述药材渣加6倍量水、PH值调至6.9，用超声法超声3小时，超声频率控制在40kHz，边超声边搅拌，搅拌频率80转/小时，然后再微沸煎煮2小时，边微沸边搅拌，搅拌频率60转/小时，滤过，得第二次煎煮液。将第二次煎煮后的药材渣加6倍量水、PH值调至8.9，超声频率控制在40kHz，边超声边搅拌，搅拌频率80转/小时，然后再微沸煎煮3小时，边微沸边搅拌，搅拌频率60转/小时，用板框压滤机压滤除去滤药渣，得第三次煎煮液。
合并煎煮液，用板框压滤机压滤后，70℃减压干燥浓缩成相对密度为1.33的浸膏，加2倍糊精和1.1倍蔗糖混合均匀，制成软材，过14目筛网制粒，60℃通风干燥，过12目筛网整粒，得颗粒，60℃通风干燥，即得。
试验例1：北芪五加颗粒的急性毒性试验
将实施例1所得北芪五加颗粒进行小鼠的急性毒性试验，报告如下：
1材料和方法
1.1受试药物
受试药物为本工艺制得的北芪五加颗粒，为棕色颗粒，味甜，微苦，易吸潮，在热水或冷水中很易分解。
批号为:20110926。
1.2 试验动物和饲养条件
1.2.1实验动物
KM种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重（20±2）g。河南省实验动物中心提供。动物生产许可证编号：SCXK(豫)2005-0001。动物质量合格证号：
一次预试：0008846
二次预试：0008847
三次预试：0008861
正式试验：0008704
1.2.2 动物饲料、饮用水及垫料
饲料：小鼠用全价颗粒饲料（经Co60照射灭菌），河南省实验动物中心提供，饲料生产许可证号：SCXK(豫)2005-0001。饲料质量合格证号：0002621 0002688
饮用水：采用BJ-500型无菌饮水器供水。
垫料：对动物正常生理不造成任何影响，并且舒适、保温、吸湿性能好、无粉尘、无异味、无油脂的小刨花。经高压灭菌器120℃，30min灭菌。购自河南省实验动物中心。
1.2.3 动物饲养环境
郑州大学药学院IVC实验动物房。实验动物使用许可证号：SYXK(豫) 2007-0009，室温24±2℃，相对湿度40%～70%。
IVC独立送风隔离笼具：型号：IR25笼一拖二型；大小鼠IVC通用笼盒：笼盒容积：420×240×240mm；盒内空气洁净度：万级；落下菌数：≤3个/皿；氨浓度（静态）：14mg/m3；压强梯度：20-50 Pa；温度：20-25℃；相对湿度：40-70%；换气次数：10-20次/h；气流速度：0.1-0.2m/s；工作照度：150-300 lx；昼夜明暗交替时间：12/12h。
1.2.4 实验环境
FS-CJ-3F型双人垂直净化工作台：使用0.5％过氧乙酸、75％酒精或84消毒液，每3d交替对净化工作台面进行消毒，并记录。
1.3 试验方法
急性毒性实验剂量一般采用半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）、最大给药量。根据预试动物死亡情况，如果一组死亡数＞50%，则按致死量法进行正式试验；如果一组死亡数在1%~50%之间，则按MTD法进行正式试验；如果所有动物无死亡例数，则按最大给药量法进行正式试验。
1.3.1 首次预试
取12只SPF级小鼠，♂♀各半，按体重、性别随机分为3组，以药液的粘滞度能顺利通过5号灌胃针头的最大浓度为最大给药浓度，浓度等比级数为1∶0.5，依次取3个浓度给3组小鼠。
小鼠分为高中低三个剂量，每组4只，雌雄各半，禁食（不禁水）10 h 后灌胃（ig）给药。最高浓度设为0.75g·ml-1。即以30 ml·kg-1为最高灌胃剂量，剂量等比级数为1：0.5，依次取3个浓度给3组小鼠，分别为22.5g·kg-1、11.3g·kg-1、5.6g·kg-1。各组均按30ml·kg-1容量灌胃（ig）给药1次。共给药1天。给药后再禁食3~4h。
给药当日分别在末次给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时各观察1次动物的即时毒性反应和濒死动物剖检情况。自给药后次日开始连续6天每日至少定时对动物观察1次并称取体重。记录小鼠在给药后异常反应，死亡数和死亡时间，并判断小鼠在给药后异常反应出现到恢复接近正常的时间。观察期结束脱颈椎处死存活动物进行尸检，对各组小鼠主要脏器如心、肝、脾、肺、肾等观察并记录有无异常改变。
预实验结果小鼠仍然无1例死亡，也未出现任何中毒现象，尸检各组小鼠主要脏器如心、肝、脾、肺、肾无异常改变，则以首次预实验剂量按1日内2次灌胃的方法，进一步预试。
1.3.2 二次预试
取经检疫合格的12只SPF级小鼠，♂♀各半，按体重，性别随机分为高中低三个剂量组，每组4只，禁食（不禁水）8h后灌胃给药。高剂量组小鼠每次给予首次预试的最高剂量22.5g·kg-1（给药浓度为0.75g·ml-1），按剂量等比级数1∶0.5，依次得到中、低剂量组每次灌胃剂量为11.3g·kg-1、5.6g·kg-1。各组均按30ml·kg-1容量于上午8：30和下午3：00各灌胃1次，共给药1天。
给药当日分别在末次给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时各观察1次动物的即时毒性反应和濒死动物剖检情况。自给药后次日开始连续6天每日至少定时对动物观察1次并称取体重。记录小鼠在给药后异常反应，死亡数和死亡时间，并判断小鼠在给药后异常反应出现到恢复接近正常的时间。观察期结束脱颈椎处死存活动物进行尸检，对各组小鼠主要脏器如心、肝、脾、肺、肾等观察并记录有无异常改变。
预实验结果小鼠仍然无1例死亡，也未出现任何中毒现象，主要脏器也无异常改变，则以首次预实验剂量按1日内3次灌胃的方法，进一步预试。实验内容重复第2次预试，灌胃次数改为1日3次，即上午8:30、下午3:00和晚上9:00各1次。
1.3.3 三次预试
取经检疫合格的12只SPF级小鼠，♂♀各半，按体重，性别随机分为高中低三个剂量组，每组4只，禁食（不禁水）8h 后灌胃给药。高剂量组小鼠每次给予首次预试的最高剂量22.5g·kg-1（给药浓度为0.75g·ml-1），按剂量等比级数1∶0.5，依次得到中、低剂量组每次灌胃剂量为11.3g·kg-1、5.6g·kg-1。各组均按30ml·kg-1容量于上午8：30、下午3：00和晚上9:00各灌胃1次，共给药1天。
给药当日分别在末次给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时各观察1次动物的毒性反应和濒死动物剖检情况，自给药后次日开始连续6天每日至少定时对动物观察1次并称取体重。记录小鼠在给药后异常反应，死亡数和死亡时间，小鼠在给药后异常反应出现到恢复接近正常的时间。观察期结束脱颈椎处死存活动物进行尸检，对各组小鼠主要脏器如心，肝，脾，肺，肾等观察并记录有无异常改变。
以最大浓度和最大给药容量，1日内3次灌胃，实验结果小鼠仍然无1例死亡，也未出现任何明显的中毒现象，因此，接下来的正式试验采用最大给药量法，以第三次预实验的高剂量按1日内3次灌胃，并设正常对照组，进行试验。
1.3.4 正式实验——最大给药量法
1.3.4.1 实验动物
SPF级小鼠40只，♂♀各半。动物入室即以油性笔于鼠尾处做终身标记。于检疫室适应3d，适应期结束，取40只体重合格小鼠用于实验。
1.3.4.2 确定给药剂量
根据预实验结果，确定正式试验的剂量。北芪五加颗粒溶液以5号注射针头所能通过的最大浓度为0.75g·ml-1，计算其最大给药剂量为22.5g·kg-1，设30ml·kg-1为最大给药容量，正常对照组按本剂量灌胃给予蒸馏水，于上午8:30、下午3：00和晚上9:00各灌胃1次，共给药1天。
1.3.4.3 分组
采用随机分组软件将动物分为最大给药剂量组和阴性对照组2组，每组20只，雌雄各半。用苦味酸水溶液对各组小鼠进行体染标记，便于实验操作。
1.3.4.4 禁食
于给药前1日晚上11时左右，将待给药动物笼具中的饲料取出，开始禁食，禁食时间为8h，给药后再禁食3h。禁食过程中提供充足的饮用水供动物自由饮用。
1.3.4.5 各种指标检测频率，方法
1.3.4.5.1 一般状况观察
给药当日分别在末次给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时各观察1次动物的毒性反应和濒死动物剖检情况，于次日开始每日观察记录小鼠给药后的一般状况，包括行为状态、粪、尿、毛色及眼、口、鼻和肛门等有无异常分泌物，观察时间为每日上午9时，连续观察14d。记录小鼠在给药后异常反应、死亡数和死亡时间，判断小鼠在给药后异常反应出现到恢复接近正常的时间。观察期结束脱颈椎处死存活动物进行尸检，对各组小鼠主要脏器如心、肝、脾、肺、肾等观察并记录有无异常改变。
1.3.4.5.2 体质重观察
于给药前及给药后7d内每天早上9时左右称取小鼠体重，第7d后每3天称1次小鼠体质量。计算给药14d后对照组及给药组小鼠体质量较给药前平均增长率（%）。
1.3.4.5.3 动物剖检
在实验过程中发现濒死动物及观察期满，剖检各组动物，肉眼观查小鼠心、肝、肾、肺、脑、脾、胸腺等重要器官的毒性反应情况，发现异常即行病理学检查，并结合中毒症状分析靶器官。
1.3.4.6 统计学方法
实验数据采用均数±标准差表示，组间比较采用spss统计软件的单因素方差分析，以P<0.05为有统计学意义。
1.3.4.7 各指标测定结果
1.3.4.7.1 体重量
（1）从两组小鼠间的体质量变化情况看，比较灌胃前两组小鼠的体质量无明显差异（P＞0.05）。给药后第2d开始，两组小鼠的体质量逐天呈均衡上升趋势，统计结果显示两组小鼠各天体质量增长均无显著性差异（P均＞0.05）。（见表2-4）
（2）从实验前后两组小鼠体质量变化来看，给药14d后本发明北芪五加颗粒组和阴性对照组小鼠体质量较给药前平均增长率分别为77.67％，79.50％，无明显差异 (P＞0.05)。（见表5）。
1.3.4.7.2 一般状态观察
给药当天除见药物组个别小鼠活动减少，其余小鼠毛色光滑，粪便、摄食、活动均未见异常；第2天后小鼠活动、体重增长、粪便等均未见异常，与阴性对照组比较无明显差异；且14d内无死亡及其他异常发生。两组同时处死后进行尸检，各主要脏器 (心、肝、脾、肺、肾)未见异常改变，与阴性对照组比较无明显差异。结果见表6。
2结论
本实验条件下，本发明北芪五加颗粒以最大浓度和最大给药体积给小鼠灌胃给药，最大单次给药量达405g生药·kg-1体质量，24h内给药3次，连续观察14d，累计最大给药量达405生药·kg-1猪体质量，相当于成年猪推荐临床日用量的563倍。小鼠全部存活，未出现明显的急性毒性反应。一般认为，按体质量计算，小鼠1d最大给药量相当于临床日用量的100倍以上则较为安全，可以提供临床研究试用。提示本发明北芪五加颗粒口服给药的毒性很小。
表3 本发明北芪五加颗粒对实验小鼠体质量的影响
注：与阴性对照组比较，行方差分析，p均＞0.05
表4 本发明北芪五加颗粒对实验小鼠体质量的影响
注：与阴性对照组比较，行方差分析，p均＞0.05
表5 本发明北芪五加颗粒对实验小鼠体质量的影响
注：与阴性对照组比较，行方差分析，p均＞0.05
表6本发明北芪五加颗粒对实验小鼠体质量平均增长率的影响
表7 本发明北芪五加颗粒灌胃给药的小鼠死亡分布情况
动物使用前后药效结果对比：
用本工艺生产的药物针对200头猪和200只鸡进行临床观察，用猪瘟抗体效价、生长性能、猪群的精神状态、食欲、粪便状态及发病情况、死亡淘汰情况等作为临床症状，对比前后的临床症状表明，有效率为96%，显效率为89%。
典型病例：
例1 张某家的一头长白母猪，腹泻，毛发无光泽，全身无力，不喜走动。药用本工艺生产的药物，25g每日，连用7日，上述症状消失。
例2 畜主陈某的一只母鸡，腹泻，毛发无光泽，全身无力，不喜走动。药用本工艺生产的药物，4g每日，连用5日，上述症状消失。
Claims (1)
1.一种兽用北芪五加颗粒的制备工艺，其特征在于，采用的具体步骤如下：
a.以刺五加和黄芪药材为原料，粉碎过筛后，加10倍水，PH值调至酸性，搅拌浸泡，25-40kHz超声搅拌萃取，加热搅拌使微沸，滤过，得第一次煎煮液；将上述药材渣加6倍水、PH值调至中性，25-40kHz超声搅拌萃取，加热搅拌使微沸，滤过，得第二次煎煮液；将第二次煎煮后的药材渣加6倍水、PH值调至碱性， 25-40kHz超声搅拌萃取，加热搅拌使微沸，板框压滤滤过，得第三次煎煮液；
b.合并煎煮液，板框压滤机过滤，减压干燥，70~80℃低温真空浓缩成浸膏，所得浸膏的密度在70℃控制在1.30～1.35；将浸膏、糊精和蔗糖混合均匀，制成软材，过筛网制粒，通风干燥，过筛网整粒，得颗粒，干燥，即得；
第一次提取时在室温下边搅拌边浸泡3-6小时，搅拌频率40-80转/小时；
三次煎煮液的pH值分别为3.1~3.9,6.1~6.9,8.1~8.9；三次煎煮液的煎煮时间分别为3-6小时，2-4小时，2-4小时。
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