CN108774115B - 一种降二萜化合物及其分离方法和抗神经氨酸酶活性应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学、微生物医药技术领域，具体的说是一种从海洋真菌温特曲霉(Aspergillus wentii)的发酵产物中得到降二萜化合物及其分离纯化方法和抑制神经氨酸酶活性方面的应用。所示降二萜化合物为式I或式Ⅱ所示化合物，其中式I所示化合物为分子式C19H26O3的化合物1或化合物2；式Ⅱ所示化合物为分子式C19H26O2的化合物3或化合物4；活性测试表明此类化合物对神经氨酸酶具有显著抑制活性，其半数抑制浓度(IC50)分别为18.2、10.9、14.2、16.7μM，有望成为新型抗流感病毒潜力药物。本发明制备所得降二萜化合物利用微生物进行发酵生产，具有操作工艺简单、生产周期短、产品成本低的特点。

Description

一种降二萜化合物及其分离方法和抗神经氨酸酶活性应用
技术领域
本发明涉及药物化学、微生物医药技术领域，具体的说是一种从海洋真菌温特曲霉(Aspergillus wentii)的发酵产物中得到降二萜化合物及其分离纯化方法和抑制神经氨酸酶活性方面的应用。
背景技术
每年的秋冬季节是全球流行性感冒的高发期，流感可引发高热、疼痛、乏力及呼吸道症状，严重者可致人死亡，目前已成为当今全球重要的公共健康问题。流感病毒的传播速度较快，是流感大流行的罪魁祸首。神经氨酸酶是一种流感病毒表面与致病性相关的糖蛋白，同时也是抗流感药物的重要作用靶点。奥司他韦、扎那米韦等神经氨酸酶抑制剂已成为治疗流感的主流药物。然而流感病毒变异快，易耐药，发展新型抗流感药物刻不容缓。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从海洋真菌温特曲霉(Aspergillus wentii)的发酵产物中获得降二萜化合物及其分离纯化方法和在抑制神经氨酸酶活性方面的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种降二萜化合物，降二萜化合物为式I或式Ⅱ所示化合物，其中式I所示化合物为分子式C19H26O3的化合物1或化合物2；式Ⅱ所示化合物为分子式C19H26O2的化合物3或化合物4；
上述化合物1和化合物2是同分异构体；化合物3和化合物4是同分异构体；
Figure BDA0001757227410000011
一种降二萜化合物的制备方法：
1)将海洋真菌温特曲霉Aspergillus wentii于PDB液体培养基中发酵，发酵产物经乙酸乙酯反复浸泡萃取，合并萃取液进行浓缩，获得发酵粗提物；
2)将上述粗提物进行减压硅胶柱层析，依次采用洗脱液梯度为50:1至1:1(v/v)二氯甲烷-甲醇梯度和50:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯进行洗脱；
3)收集上述步骤2)石油醚-乙酸乙酯1:1(v/v)的洗脱组分，将洗脱组分再由反相硅胶柱层析洗脱，采用的洗脱液为甲醇-水混合溶剂10:90到90:10(v/v)进行洗脱；
4)收集上述步骤3)甲醇-水70:30(v/v)的洗脱组分，再用硅胶柱层析纯化，以5:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯洗脱，以薄层色谱进行检测，展开剂为石油醚-乙酸乙酯2:1(v/v)，纯化后即为式I所示化合物1和化合物2；
5)收集上述步骤2)石油醚-乙酸乙酯20:1(v/v)的洗脱组分，进行反相硅胶柱层析以甲醇-水作为洗脱液梯度洗脱，洗脱梯度范围为甲醇-水10:90到90:10(v/v)；
6)收集上述步骤5)甲醇-水70:30(v/v)洗脱得到的组分，并用梯度为50:1至20:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯20:1(v/v)的组分，再用手性高效液相色谱纯化，使用正己烷-异丙醇88:12(v/v)为流动相，收集230nm波长下5.0min的吸收峰，纯化后即为目标化合物3，收集7.3min的吸收峰，得到纯化目标化合物4；
所述PDB液体培养基配方为：每升水中含土豆粉200克,葡萄糖20克，蛋白胨5克，酵母浸粉3克，海盐35克。
一种降二萜化合物的应用，式I或式Ⅱ所示化合物作为神经氨酸酶抑制剂中的应用；
所述式I或式Ⅱ化合物作为制备新型抗流感病毒药物的应用。
本发明所具有的优点：
1.本发明制备所得降二萜类化合物可以作为具有抗神经氨酸酶作用的新药物成分或先导化合物。
2.本发明涉及海洋来源的曲霉属真菌温特曲霉(Aspergillus wentii)。对该菌进行培养条件优化筛选，从其PDB液体培养基发酵产物中发现四个新的具有显著神经氨酸酶抑制活性的降二萜化合物，具有操作工艺简单，可控性强，生产周期短，产品成本低，易于实现工业化的特点。本发明利用微生物发酵法制备抗神经氨酸酶化合物不会导致物种减少且对环境无污染。目前尚未见对该化合物的化学结构及神经氨酸酶抑制活性的报道，市场上也尚未见有与此相关的药物。
3.经体外神经氨酸酶抑制活性试验，化合物1–4对神经氨酸酶具有显著抑制活性，其半数抑制浓度(IC50)依次为18.2、10.9、14.2、16.7μM，可用于制备治疗流感相关疾病的药物。
具体实施方式
为阐明对本发明特征的理解，下面结合一些非限定性的实施实例对本发明做进一步阐述。
本发明常规菌株通过曲霉属真菌温特曲霉(Aspergillus wentii)中分离获得如下的实施例中所指的化合物，化合物化学结构如下(结构式中的阿拉伯数字是化学结构中的碳原子的标位)：
Figure BDA0001757227410000031
(I)曲霉属真菌温特曲霉(Aspergillus wentii)的特征为麦芽膏琼脂(MEA)培养基上长有白色气生菌丝，后长出米黄色孢子，在PDB液体培养基上前期为白色气生菌丝，后期菌膜变为土黄色。
实施例1.化合物1、2、3和4发酵生产及分离纯化：
本发明所用海洋真菌温特曲霉Aspergillus wentii，纯化后培养在PDB液体培养基上，PDB液体培养基配方为：每升液体培养基中土豆粉200克,葡萄糖20克，蛋白胨5克，酵母浸粉3克，海盐35克。
取生长于平板培养基中的海洋真菌温特曲霉菌Aspergillus wentii(大小2.5厘米×2.5厘米)接种于300mL PDB液体培养基中，28℃下使用摇床(200转/分钟)发酵7天，所得菌液接入到30L PDB液体培养基中，使用50L发酵罐发酵1天后，作为种子液接入300L PDB液体培养基使用500L发酵罐发酵7天，发酵产物使用乙酸乙酯反复浸泡萃取，合并萃取液进行浓缩，获得发酵粗提物；
粗提物进行减压硅胶柱层析，并用梯度为50:1至1:1(v/v)二氯甲烷-甲醇和梯度为50:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯作为溶剂依次进行梯度洗脱。分别收集上述步骤石油醚-乙酸乙酯1:1(v/v)和20:1(v/v)洗脱得到的组分。
其中，石油醚-乙酸乙酯1:1(v/v)进行反相硅胶柱层析(以甲醇-水作为洗脱液梯度洗脱，洗脱梯度范围为甲醇-水10:90到90:10(v/v)，收集甲醇-水70:30(v/v)洗脱得到的组分，再用硅胶柱层析纯化，以5:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯洗脱，以薄层色谱进行检测，展开剂为石油醚-乙酸乙酯2:1(v/v)，收集得到纯化目标化合物1和化合物2。
石油醚-乙酸乙酯20:1(v/v)洗脱得到的组分，进行反相硅胶柱层析(以甲醇-水作为洗脱液梯度洗脱，洗脱梯度范围为甲醇-水10:90到90:10(v/v)，收集甲醇-水70:30(v/v)洗脱得到的组分，并用梯度为50:1至20:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯20:1(v/v)的组分，再用手性高效液相色谱纯化，使用正己烷-异丙醇88:12(v/v)为流动相，收集230nm波长下5.0min的吸收峰，得到纯化目标化合物3，收集7.3min的吸收峰，得到纯化目标化合物4。其结构鉴定为，
Figure BDA0001757227410000041
四个化合物具有以下理化和波谱特性：
化合物1：白色无定形粉末，
Figure BDA0001757227410000043
(c 0.83,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)213(2.17),286(1.73)；核磁共振氢谱和碳谱如表I和II；ESI质谱m/z 301[M-H]-,高分辨ESI质谱m/z 301.1799[M-H]-，C19H25O3计算值为301.1798。
化合物2：白色无定形粉末，
Figure BDA0001757227410000044
(c 0.83,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)226(2.17),286(1.71)；核磁共振氢谱和碳谱如表I和II；ESI质谱m/z 301[M-H]-,高分辨ESI质谱m/z 301.1805[M-H]-，C19H25O3计算值为301.1798。
化合物3：白色无定形粉末，
Figure BDA0001757227410000045
(c 0.50,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)213(2.17),286(1.73)；核磁共振氢谱和碳谱如表I和II；ESI质谱m/z 309[M+Na]+,高分辨ESI质谱m/z 309.1825[M+Na]+，C19H26O2Na计算值为309.1830。
化合物4：白色无定形粉末，
Figure BDA0001757227410000046
(c 0.330,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)213(2.16),286(1.70)；核磁共振氢谱和碳谱如表I和II；ESI质谱m/z 309[M+Na]+,高分辨ESI质谱m/z 309.1824[M+Na]+，C19H26O2Na计算值为309.1830。
表I化合物核磁共振氢谱(500MHz，溶剂DMSO-d6)数据
Figure BDA0001757227410000042
Figure BDA0001757227410000051
a)本表信号归属基于DEPT、1H-1H COSY、HSQC及HMBC图谱解析结果，碳信号的多重度利用DEPT方法确定
表II化合物核磁共振碳谱(125MHz，溶剂DMSO-d6)数据
no. 1δ<sub>C</sub> 2δ<sub>C</sub> 3δ<sub>C</sub> 4δ<sub>C</sub>
1 25.8CH<sub>2</sub> 25.8CH<sub>2</sub> 26.0CH<sub>2</sub> 25.9CH<sub>2</sub>
2 18.8CH<sub>2</sub> 18.7CH<sub>2</sub> 19.2CH<sub>2</sub> 19.2CH<sub>2</sub>
3 32.0CH<sub>2</sub> 32.0CH<sub>2</sub> 38.3CH<sub>2</sub> 38.3CH<sub>2</sub>
4 38.5qC 38.5qC 33.5qC 33.4qC
5 141.6qC 141.5qC 144.4qC 144.3qC
6 111.0CH 111.6CH 110.3CH 110.1CH
7 153.7qC 153.3qC 153.8qC 153.6qC
8 122.8qC 123.3qC 122.7qC 123.2qC
9 133.8qC 134.3qC 134.1qC 134.5qC
10 124.5qC 124.7qC 123.6qC 123.5qC
11 23.4CH<sub>2</sub> 23.5CH<sub>2</sub> 23.4CH<sub>2</sub> 23.8CH<sub>2</sub>
12 27.0CH<sub>2</sub> 28.1CH<sub>2</sub> 26.9CH<sub>2</sub> 28.1CH<sub>2</sub>
13 38.6qC 38.9qC 38.7qC 39.0qC
14 68.8CH 67.6CH 68.7CH 67.5CH
15 146.6CH 144.3CH 146.7CH 144.3CH
16 111.2CH<sub>2</sub> 112.4CH<sub>2</sub> 111.3CH<sub>2</sub> 112.5CH<sub>2</sub>
17 21.0CH<sub>3</sub> 23.7CH<sub>3</sub> 21.0CH<sub>3</sub> 23.8CH<sub>3</sub>
18 26.6CH<sub>3</sub> 26.3CH<sub>3</sub> 31.9CH<sub>3</sub> 31.9CH<sub>3</sub>
19 69.2CH<sub>2</sub> 69.6CH<sub>2</sub> 31.6CH<sub>3</sub> 31.6CH<sub>3</sub>
实施例2.神经氨酸酶抑制剂活性。
利用神经氨酸酶抑制剂筛选试剂盒(包括神经氨酸酶检测缓冲液、神经氨酸酶、神经氨酸酶荧光底物、Milli-Q水)进行神经氨酸酶抑制活性测试。神经氨酸酶是流感病毒表面的一种特殊糖蛋白，也是流感药物的重要靶点，所以其抑制剂的筛选成为筛选抗流感潜力药物的普遍方法。
操作步骤如下：准确称量上述实施例中制备的式I所示纯品化合物样品，用二甲基亚砜(DMSO)分别配制成所需浓度的溶液，阳性对照达菲和样品浓度都为200μM。
样品检测的准备：在96孔荧光酶标板内每孔依次加入70μl神经氨酸酶检测缓冲液、10μl神经氨酸酶、上述配置的待筛选的神经氨酸酶抑制剂样品或阳性对照达菲溶液(样品和对照分别配置0、1、2、5、7.5、10μl，共6个浓度，每个样品浓度三个平行)及Milli-Q水(10、9、8、5、2.5、0μl，使每孔总体积为90μl)。
检测：振动混匀约1分钟；37℃孵育2分钟使抑制剂和神经氨酸酶充分相互作用；每孔加入10μl神经氨酸酶荧光底物；再振动混匀约1分钟；37℃孵育30分钟后进行荧光测定，激发波长为322nm，发射波长为450nm。
计算：酶标仪测定每孔的吸光值(OD值)。取三孔平均OD值，按IR％＝(OD空白对照-OD样品)/OD空白对照×100％式计算样品对神经氨酸酶的抑制率(IR％)。
实验结果显示化合物1–4对神经氨酸酶抑制剂均有抑制活性其半数抑制浓度(IC50)分别为18.2、10.9、14.2、16.7μM。

Claims (5)

1.一种降二萜化合物，其特征在于：降二萜化合物为式I或式Ⅱ所示化合物，其中式I所示化合物为分子式C19H26O3的化合物1或化合物2；式Ⅱ所示化合物为分子式C19H26O2的化合物3或化合物4；
Figure FDA0003350939380000011
2.一种权利要求1所述的降二萜化合物的制备方法，其特征在于，按如下步骤：
1)将海洋真菌温特曲霉Aspergillus wentii于PDB液体培养基中发酵，发酵产物经乙酸乙酯反复浸泡萃取，合并萃取液进行浓缩，获得发酵粗提物；
2)将上述粗提物进行减压硅胶柱层析，依次采用洗脱液梯度为体积比为50:1至1:1二氯甲烷-甲醇梯度和体积比为50:1至1:1的石油醚-乙酸乙酯进行洗脱；
3)收集上述步骤2)石油醚-乙酸乙酯体积比为1:1的洗脱组分，将洗脱组分再由反相硅胶柱层析洗脱，采用的洗脱液为甲醇-水混合溶剂体积比为10:90到90:10进行洗脱；
4)收集上述步骤3)甲醇-水70:30(v/v)的洗脱组分，再用硅胶柱层析纯化，以5:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯洗脱，以薄层色谱进行检测，展开剂为石油醚-乙酸乙酯2:1(v/v)，纯化后即为式I所示化合物1和化合物2；
5)收集上述步骤2)石油醚-乙酸乙酯20:1(v/v)的洗脱组分，进行反相硅胶柱层析以甲醇-水作为洗脱液梯度洗脱，洗脱梯度范围为甲醇-水10:90到90:10(v/v)；
6)收集上述步骤5)甲醇-水70:30(v/v)洗脱得到的组分，并用梯度为50:1至20:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯20:1(v/v)的组分，再用手性高效液相色谱纯化，使用正己烷-异丙醇88:12(v/v)为流动相，收集230nm波长下5.0min的吸收峰，纯化后即为目标化合物3，收集7.3min的吸收峰，得到纯化目标化合物4。
3.按权利要求2所述的降二萜化合物的制备方法，其特征在于：所述PDB液体培养基配方为：每升水中含土豆粉200克,葡萄糖20克，蛋白胨5克，酵母浸粉3克，海盐35克。
4.一种权利要求1所述的降二萜化合物的应用，其特征在于：式I或式Ⅱ所示化合物用于制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
5.按权利要求4所述的降二萜化合物的应用，其特征在于：所述式I或式Ⅱ化合物作为制备抗流感病毒药物的应用。
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