CN108752362A - 一种连翘苷元甲醇合物、晶型a及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种连翘苷元甲醇合物、晶型A及其制备方法。本发明提供了一种连翘苷元甲醇合物的晶型A，其辐射源为Cu‑Kα的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.66°±0.2°、16.97°±0.2°、17.52°±0.2°和44.18°±0.2°。本发明的制备方法安全简便，且所制得的连翘苷元甲醇合物或者晶型A溶出性好、生物利用度高、稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。

Description

一种连翘苷元甲醇合物、晶型A及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种连翘苷元甲醇合物及其结晶形式，并具体公开了其制备方法。
背景技术
连翘，又名旱莲子(《药性论》)、大翘子(《新修本草》)，为木犀科植物连翘Forsythia suspense (Thunb.Vahl)的干燥果实。味苦微寒，归肺、心、小肠经，具有清热解毒、消肿散结的功效，主治痈疽、乳痈、丹毒、风热感冒、湿病初起、高热烦渴、神昏发斑、热淋尿闭。连翘的化学成分复杂多样，其中主要是苯乙醇及其苷、C6-C2天然醇、木脂素，此外还有黄酮、五环三萜、生物碱等。
连翘苷元(phillygenin)为从木犀科植物连翘中提取的木脂素类化合物单体。1977年，Nishibe Sansei等人分离得到phillyrin连翘苷，phillygenin连翘苷元，(+)-pinoresinol右旋松脂酚(NISHIBEI S，CHIBA M，HISADA S.Studies on the ChineseCrude Drug“Forsythiae Fructus”I.Constituents of Forsythiae Fruits on theMarket[J]。Yakugaku Zassh，i 1977，97(10)：1134-1137.)。
现代药理研究表明，连翘苷元具有多种药理活性，如抗病毒、抗氧化、降低血脂、清除自由基、抑菌、抗肿瘤、抗炎等作用。但是，连翘苷元水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。此外，连翘苷元分子不稳定，易被氧化，长时间放置纯度会逐渐降低，不利于药物的开发。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构和药物分子结构有关，同时亦与制备时结晶过程所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。
目前尚未检索到有关连翘苷元的晶型及其制备方法的研究报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中连翘苷元溶出差、稳定性差的缺陷而提供了一种连翘苷元甲醇合物、晶型A及其制备方法。本发明的制备方法安全简便，开拓了一种连翘苷元研究开发的全新途径，并且所制得的连翘苷元甲醇合物溶出度高，易于解离得到连翘苷元，适合药物开发，市场化前景良好。
本发明提供了一种如式I所示的连翘苷元甲醇合物，
本发明还提供了所述的如式I所示的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.66°±0.2°、16.97°±0.2°、17.52°±0.2°和44.18°±0.2°。
优选地，所述连翘苷元甲醇合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：16.48°±0.2°、18.20°±0.2°、22.67°±0.2°、23.11°±0.2°和23.20°±0.2°。
进一步优选地，所述连翘苷元甲醇合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：9.08°±0.2°、11.31°±0.2°、18.34°±0.2°、21.66°±0.2°、22.37°±0.2°、23.75°±0.2°、24.31°±0.2°、29.76°±0.2°和41.22°±0.2°。
在本发明的一个优选实施方案中，所述连翘苷元甲醇合物的晶型A具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
进一步地，本发明所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其辐射源为Cu-Kα的单晶X射线衍射数据为：斜方晶系，空间群P212121，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝4，Dx＝1.288g/cm3，F(000)＝860.0，μ(Cu Kα)＝0.792mm-1，最终偏离因子R1＝0.1696，wR2＝0.4293[I＞＝2σ(I)]，Flack常数为0.3(10)。其X射线单晶衍射图谱如图2所示。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述连翘苷元甲醇合物的晶型A，差热分析图谱(DSC)在133.3℃～137.4℃范围内出现吸热峰；所述连翘苷元甲醇合物的晶型A具有如图3所示的DSC图谱。
本发明还提供了所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A的制备方法，其包括以下步骤：将连翘苷元加入甲醇中，加热溶解，热过滤，滤液自然降温析晶，温度降至室温，保温后过滤，滤饼真空干燥即得。
优选地，所述的连翘苷元与甲醇的质量体积比为1∶1(g∶ml)--1∶10(g∶ml)，优选为1∶3(g∶ml)--1∶8(g∶ml)。
优选地，所述加热溶解的温度为60℃，保温时间为2h。
以下是本发明的详细描述：
本发明连翘苷元甲醇合物的晶型A的特征包括以下几个方面：
1、X射线粉末衍射：
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
其主要特征峰包括：
峰数 2θ角度 峰相对强度(％)
1 16.97 100
2 5.66 18.96
3 44.18 6.5
4 17.52 5.58
5 16.48 3.07
6 22.67 2.66
7 18.2 2.47
8 23.11 2.3
9 23.2 2.27
10 11.31 2.13
11 18.34 1.96
12 23.75 1.68
13 24.31 1.66
14 41.22 1.58
15 9.08 1.11
16 22.37 1.07
17 29.76 1.07
18 21.66 0.97
其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2、单晶晶胞参数：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝4，Dx＝1.288g/cm3，F(000)＝860.0，μ(Cu Kα)＝0.792mm-1，最终偏离因子R1＝0.1696，wR2＝0.4293[I＞＝2σ(I)]，Flack常数为0.3(10)。其X射线单晶衍射图谱如图2所示。
3、经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明所述连翘苷元甲醇合物的晶型A，差热分析图谱(DSC)在133.3℃～137.4℃范围内出现吸热峰；所述连翘苷元甲醇合物的晶型A具有如图3所示的DSC图谱。
本发明还进一步考察了本发明连翘苷元甲醇合物的晶型A的稳定性及溶出度，本发明连翘苷元甲醇合物的晶型A稳定性好，溶出度高。与连翘苷元乙二醇合物晶型相比，本发明连翘苷元甲醇合物的晶型A稳定性更好，溶出度更高。
本发明在本领域中具有下述优点：本发明制得的如式I所示的连翘苷元甲醇合物及其晶型A溶出性好、生物利用度高、稳定性好，适合药物开发，拓宽了连翘苷元的临床应用，市场化前景良好。
附图说明
图1为本发明的连翘苷元甲醇合物的X射线粉末衍射图谱。
图2为本发明的连翘苷元甲醇合物的X射线单晶衍射图谱。
图3为本发明的连翘苷元甲醇合物的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1连翘苷元甲醇合物的制备
将1g连翘苷元加入5ml甲醇中，加热至60℃溶解，热过滤，滤液自然降温析晶，温度降至室温，保温2h后过滤，滤饼真空干燥，即得针状连翘苷元甲醇合物晶型A。
实施例2连翘苷元甲醇合物的制备
将1g连翘苷元加入10ml甲醇中，加热至60℃溶解，热过滤，滤液自然降温析晶，温度降至室温，保温2h后过滤，滤饼真空干燥，即得针状连翘苷元甲醇合物晶型A。
实施例3连翘苷元甲醇合物的制备
将1g连翘苷元加入1ml甲醇中，加热至60℃溶解，热过滤，滤液自然降温析晶，温度降至室温，保温2h后过滤，滤饼真空干燥，即得针状连翘苷元甲醇合物晶型A。
实施例4连翘苷元甲醇合物的制备
将1g连翘苷元加入8ml甲醇中，加热至60℃溶解，热过滤，滤液自然降温析晶，温度降至室温，保温2h后过滤，滤饼真空干燥，即得针状连翘苷元甲醇合物晶型A。
对比实施例1连翘苷元乙二醇合物的制备
将1g连翘苷元加入35ml乙二醇中，加热溶解，抽滤，自然析晶48h，真空干燥，得到连翘苷元乙二醇合物的晶体。
实施例5本发明连翘苷元甲醇合物的稳定性试验
取实施例1、实施例3制备得到的样品各1份，对比实施例1制备得到的样品1份，分别放置在40℃的条件下，遮光条件密封保存，考察在1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性，结果见表1。
纯度检测用HPLC法。
液相条件：仪器：安捷伦1260
流动相：0.2％磷酸水溶液∶甲醇＝45∶55
检测波长：230nm
柱温：30℃
流速：1ml/min。
表1本发明样品的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，与无定型以及连翘苷元乙二醇合物的晶体相比较，本发明制备得到的连翘苷元甲醇合物、晶型A均具有良好的化学稳定性；进一步检测，经过6个月稳定性试验样品的X-射线单晶衍射图谱，均未发生改变，其说明本发明提供的连翘苷元甲醇合物及由其晶型A均匀具有良好的晶型稳定性。
实施例6本发明连翘苷元甲醇合物的溶出度试验
受试样品：实施例1、实施例3所得连翘苷元甲醇合物，对比实施例1制备得到的连翘苷元乙二醇合物。
实验方法：取连翘苷元甲醇合物7mg，在40Bar压力条件下压片，压力保持时间为30s，将此片溶于10ml溶出介质中，每隔一段时间取0.2ml溶液，用高效液相监测各个时间点的溶液浓度，最终得到连翘苷元甲醇合物的溶出度。
采用以上同样的方法测定连翘苷元乙二醇合物的溶出度。
溶出条件：仪器：微量溶出仪
溶出介质：1％的吐温水溶液
搅拌速度：75转数/分钟
溶出温度：37℃
取样时间：5，10，15，25，40，60，100，120分钟
液相条件：仪器：安捷伦1260
流动相：0.2％磷酸水溶液∶甲醇＝45∶55
检测波长：230nm
柱温：30℃
流速：1ml/min
实验结果见表2。
表2本发明样品的溶出度试验结果
由表2结果可知，与连翘苷元乙二醇合物相比，连翘苷元甲醇合物的溶出度显著提高。

Claims (10)

1.一种如式I所示的连翘苷元甲醇合物，
2.一种连翘苷元甲醇合物的晶型A，其特征在于，其辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.66°±0.2°、16.97°±0.2°、17.52°±0.2°和44.18°±0.2°。
3.如权利要求3所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：16.48°±0.2°、18.20°±0.2°、22.67°±0.2°、23.11°±0.2°和23.20°±0.2°。
4.如权利要求3所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：9.08°±0.2°、11.31°±0.2°、18.34°±0.2°、21.66°±0.2°、22.37°±0.2°、23.75°±0.2°、24.31°±0.2°、29.76°±0.2°和41.22°±0.2°。
5.如权利要求2所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其特征在于，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
6.如权利要求2-5任一所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其特征在于，其辐射源为Cu-Kα的单晶X射线衍射数据为：斜方晶系，空间群P212121，晶胞参数为 α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝4。
7.如权利要求2-6任一所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其特征在于，所述结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图谱在133.3℃～137.4℃范围内出现吸热峰。
8.如权利要求7所述的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其特征在于，所述结晶形式具有如图3所示的DSC图谱。
9.如权利要求1-8任一所述的连翘苷元甲醇合物或其晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将连翘苷元加入甲醇中，加热溶解，热过滤，滤液自然降温析晶，温度降至室温，保温后过滤，滤饼真空干燥即得。
10.如权利要求9所述的连翘苷元甲醇合物或其晶型A的制备方法，其特征在于，所述的连翘苷元与甲醇的质量体积比为1∶1(g∶ml)--1∶10(g∶ml)，优选为1∶3(g∶ml)--1∶8(g∶ml)；所述加热溶解的温度为60℃，保温时间为2h。
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