CN108721632A - 一种高分子量普鲁兰多糖添加剂及其在胶囊制备中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于胶囊制剂技术领域；本发明提供了一种高分子量普鲁兰多糖添加剂及其制备方法，所述高分子量普鲁兰多糖添加剂是符合食品安全国家标准的高纯度高分子量普鲁兰多糖，其主要成分为高分子量普鲁兰多糖，重均分子量≥1.8×105；所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的总氮含量≤0.05％。本发明提供了一种膜类制品如硬胶囊，还提供了一种硬胶囊的制备方法，应用本发明提供的高分子量普鲁兰多糖添加剂，所制备的胶囊的阻气性和抗冲击能力强，质量稳定性好，不易脆碎，崩解稳定，不易水解，以该胶囊替代明胶胶囊优于植物淀粉胶囊等，具有广阔的应用前景。

Description

一种高分子量普鲁兰多糖添加剂及其在胶囊制备中的应用
技术领域
本发明属于胶囊制剂技术领域，尤其涉及一种高分子量普鲁兰多糖添加剂及其在胶囊制备中的应用，具体有一种高分子量普鲁兰多糖添加剂及其制备方法，一种膜类制品及一种硬胶囊的制备方法。
背景技术
硬胶囊药剂是将药物与药物辅料制成均匀的粉末或者颗粒，装入空心胶囊中制备而成。在现代制剂生产中，由于硬胶囊剂具有易膨胀、掩味、保护药物等诸多优点，近年来得到了广泛的应用。当前，各个国家的制药企业中制备量最大的固体制剂之一即为硬胶囊，通过文献资料可知，2016年世界的硬胶囊生产销售总量约3.5万亿粒；中国硬胶囊制剂约占口服固体制剂生产总量的25％。所以，硬胶囊是现代医药和食品领域重要的包装之一。
胶囊是由帽和体两部分组成，具有一定机械能力的椭圆棒状的空心囊。硬胶囊制剂按性能主要分为以下三类：首先是普通硬胶囊，按照规格可分为：000号、00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号。其次是缓释硬胶囊，其制备工艺是先将药物与某些药用辅料按一定的比例混合制成颗粒或微胶囊，装入空心胶囊中，从而达到缓释效果。最后是肠溶硬胶囊，该硬胶囊是一种可在肠道定位释放的胶囊。在现代工业化生产中，主要采用一些新的包衣材料，例如：聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素等，这些材料制备的胶囊在胃环境下不崩解，能够在肠道定位释放。其中，非明胶胶囊和明胶胶囊，是普通硬胶囊按照制备材料的不同进行分类而获得的两种类型。
明胶硬胶囊是指胶囊囊材为明胶的空心硬胶囊，至今为止，其制备工艺仍保持不变，仍然为传统的蘸胶工艺，胶囊的制备材料主要有医用明胶、塑化剂、遮光剂、蒸馏水、崩解剂等。明胶是一种天然高分子的多肽聚合物，主要是从动物胶原蛋白(包括鱼和家禽)中通过水解获得的纯化蛋白质。明胶与其他高分子材料不同，为两性电解质。明胶的分子结构中既有阴离子基团，又有阳离子基团，其他的为疏水基团。由于明胶具有这种独特的结构，其具有许多优异的性能，例如：可生物降解性、成膜性、成凝胶性、生物相容性。明胶胶囊具有价格低廉、药物释放快、药物生物利用度高、崩解性好等优点。所以，明胶在医药工业中被广泛应用为胶囊制备材料。
随着现代科技的不断发展和进步，明胶胶囊的不足与对人体构成的威胁性逐渐凸显。由于明胶是一种脆性材料，其大分子链的柔韧性是极低的，因此在制备胶囊的过程中需要加入塑化剂，但是在胶囊储存过程中，胶囊壳中的增塑剂会向内容物中迁徙，从而导致胶囊壳的机械性能不稳定、药物成分易失效。明胶是胶原解旋产物，有着与胶原相似的氨基酸结构，与胶原相比具有更高的反应活性，明胶的大分子链上有许多活泼基团，因此许多物质都能和明胶发生反应，例如电解质、醛、多元酚、阳离子或者阴离子聚合物等等。当明胶与上述物质发生反应之后，明胶的性质会发生改变，从而导致胶囊的脆裂。胶囊是用来装载药物、保健品等，起载体作用，因此明胶可能和装载物质的酸性或者碱性基团发生反应，从而导致内容物性质改变而失效。由于明胶本身为一种营养成分，明胶胶囊在储存过程中易受到酶或者微生物的攻击，从而导致明胶分子链的断裂和胶囊性质的改变。
由于明胶具有以上的缺点，许多研究工作者试图用部分取代或者全部取代明胶来产生新型的硬胶囊。在20世纪末，许多国外的胶囊生产公司已经开始从事非动物来源材料的胶囊囊材的研究工作。国内对非明胶胶囊的研发起步较晚，大多处于实验室研究阶段，并且我国生产设备落后，因此非明胶胶囊的工业化生产具有很多困难。
目前，除了蛋白类物质明胶，空心硬胶囊也可以以多糖为制备材料。其中，由淀粉制备的淀粉膜具有机械性强、透明度高、极佳的阻隔性能等优点，淀粉是一种非常有潜力的明胶替代品。但是，淀粉溶液成凝胶能力弱，不能在模具表面迅速成型，因此不适宜用传统的蘸胶方法制备空心硬胶囊，并且淀粉硬胶囊在储存过程中对湿度敏感，易于吸收水分，从而导致胶囊机械性能降低，储存稳定性降低等问题。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种高分子量普鲁兰多糖添加剂及其在胶囊制备中的应用，应用本发明提供的高分子量普鲁兰多糖添加剂，所制备的胶囊的阻气性和抗冲击能力强，质量稳定性好，不易脆碎，崩解稳定，不易水解，以该胶囊替代明胶胶囊优于植物淀粉胶囊等。
本发明提供一种高分子量普鲁兰多糖添加剂，其主要成分为高分子量普鲁兰多糖，重均分子量≥1.8×105；所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的总氮含量≤0.05％。
本发明提供的高分子量普鲁兰多糖添加剂是符合食品安全国家标准的高纯度高分子量普鲁兰多糖，即其成分主要为高分子量普鲁兰多糖，且理化指标符合食品安全国家标准。
普鲁兰(pullulan)是出芽短梗霉产生的一种胞外链状多糖；一般来说，普鲁兰多糖成品是近白色、无味的粉末，是一种耐酸、耐碱、耐高温的高分子聚合物。普鲁兰多糖极易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。普鲁兰多糖在冷水或者热水都可以以很快的速率溶解，溶解速率比羟甲基纤维素、羧基纤维素、淀粉等快数倍。由于普鲁兰多糖的水溶性，其常被用作药物的载体，有助于控制药物的释放。在1959年该聚合物的结构被阐明，主要是以麦芽三糖为单位，通过α(1→6)糖苷键连接而成的生物大分子，化学结构参见式1，该多糖被命名为普鲁兰多糖。
普鲁兰多糖具有可食、透明、耐油、阻氧性低、弹性强等特点，可直接制作为膜或者喷、涂在某种物体表面，该膜具有阻氧性低、透湿性强、强度大等特点，可以起到保鲜、阻氧的作用。普鲁兰多糖具有无毒性，可以安全的应用于食品和医药领域。
普鲁兰多糖为链状、无分支的结构，因此与其他多糖类物质溶液相比，普鲁兰多糖溶液为低粘度溶液，不会凝胶化形成胶体，是粘附性较强的中性溶液。并且，普鲁兰多糖溶液具有优良的润滑性。普鲁兰多糖溶液的粘度不易受pH和盐离子的影响，但是当pH<3时，长时间加热会导致部分多糖降解，从而导致普鲁兰多糖溶液粘度降低。普鲁兰多糖和纤维素、琼脂等多糖相似，为一种难消化的多糖物质。普鲁兰多糖在250℃开始分解，之后炭化，燃烧时不产生有毒气体和高热量。
普鲁兰多糖为出芽短梗霉产生的胞外多糖，可通过发酵规模化生产。普鲁兰多糖具有优异的成膜性、生物可降解性、溶解性、阻隔性能、化学稳定性等特点，逐渐成为医药、食品领域中一类重要的生物材料。但是以小分子量的普鲁兰多糖制备胶囊仍具备很多不足，例如在制备过程中所需离子浓度较高，小分子量普鲁兰多糖胶囊的灼烧残渣含量超出中国药典国家标准要求。
本发明所述高分子量普鲁兰多糖添加剂可称为高分子量普鲁兰多糖；其重均分子量(Mw)≥1.8×105，如2×105～2×106，具体可为771200，显著高于标准品普鲁兰多糖分子量。在本发明的一些实施例中，所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的分散系数(Mw/Mn)为1.113。本发明所述高分子量普鲁兰多糖为近白色粉末，各项理化性质符合普鲁兰多糖作为食品添加剂的国家标准。
在本发明中，所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的总氮含量≤0.05％。具体地，所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的10％水溶液在30℃下的粘度为150～180mm2/s。所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的灼烧残渣≤8％，如5％以下甚至更低。所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的单糖、二糖、寡糖总含量≤10％；干燥减量≤10％。所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的铅含量≤2mg/kg；pH值在5.0～8.0之间。所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的菌落总数≤10000CFU/g；大肠菌群＜3.0MPN/g。
本发明以所述高分子量普鲁兰多糖添加剂为材料制备空心硬胶囊，能使硬胶囊具有更佳的机械性能、阻隔性能和更低的湿度敏感性。本发明不仅可以解决明胶胶囊自身材料性质的缺陷和原料的安全性问题，开辟微生物多糖资源的利用新途径，同时为多糖基硬胶囊的工业生产提供一定的理论依据。
本发明所述高分子量普鲁兰多糖为非动物来源物质，为出芽短梗霉的胞外链状多糖，可从出芽短梗霉发酵所得的发酵液中纯化所得。本发明实施例提供一种高分子量普鲁兰多糖添加剂的制备方法，包括以下步骤：以普鲁兰短梗霉P16菌株发酵所得的高分子量普鲁兰多糖发酵液为原料，依次进行预处理、离心、脱蛋白、多糖沉淀和干燥粉碎，得到高分子量普鲁兰多糖添加剂，主要成分为高分子量普鲁兰多糖，重均分子量≥1.8×105；所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的总氮含量≤0.05％。
本发明实施例提供的方法可得到高纯度高分子量普鲁兰多糖，并且符合食品安全国家标准。
在本发明中，所述的高分子量普鲁兰多糖发酵液可由中国海洋大学微生物实验室提供。其中，普鲁兰短梗霉P16菌株可按照以下文献获得：Simultaneous production ofboth high molecular weight pullulan and oligosaccharides by Aureobasdiummelanogenum P16isolated from amangrove ecosystem，International Journal ofBiological Macromolecules。所述高分子量普鲁兰多糖发酵液，即未纯化的普鲁兰多糖总氮含量可为0.17±0.018％。所述的高分子量普鲁兰多糖发酵液粘度大，增加菌体去除难度。本发明实施例对该发酵液进行预处理，主要包括稀释、加热和絮凝三步，使普鲁兰多糖总氮含量降低，得到预处理后的发酵液。
在预处理过程中，本发明实施例先将高分子量普鲁兰多糖发酵液与水混合，搅拌均匀。进一步取稀释后的发酵液，本发明实施例可将其通过水浴加热，再取水浴后的发酵液加入絮凝剂，静置絮凝。其中，稀释时发酵液与水的体积比可为1:1～10；稀释可以降低发酵液粘度，使菌体容易去除。所述加热的温度优选为70～90℃，可水浴20min～60min；加热处理可使发酵液中的蛋白质在高温条件下变性，离心时变性蛋白随着菌体沉淀，降低发酵液中的蛋白质含量。所述絮凝剂可为明矾、三氯化铝、硫酸铁、硫酸亚铁或氯化铁等，优选为三氯化铝(AlCl3)。本发明优选以三氯化铝为絮凝剂，对发酵液做进一步的处理，进一步减少发酵液中菌体的残留。在本发明的一些实施例中，通过预处理各步骤后发酵液的普鲁兰多糖总氮含量为0.11±0.012％；普鲁兰多糖得率为85.4±2.3。
预处理结束后，离心，所得上清液即为预处理后的发酵液。为了进一步降低发酵液中的蛋白质含量，本发明实施例对预处理后的发酵液进行脱蛋白，包括sevage法、TCA法和石灰乳-磷酸法等，得到脱蛋白后的溶液。
其中，sevage法具体为：向上清液中加入氯仿与正丁醇的混合物，混匀后离心，收集上清液，微滤。TCA法具体为：将上清液置于冰水浴中，加入三氯乙酸，搅拌，在4℃条件下放置，调pH值为中性，浓缩，离心，收集上清液，微滤。石灰乳-磷酸法具体为：在上清液中加入氢氧化钙至pH值为11，在60℃下保温，离心，收集上清液。向收集的上清液中加入磷酸至pH值为7.5，在80℃下保温，离心，收集上清液，微滤。
在本发明的优选实施例中，所述脱蛋白采用石灰乳-磷酸法进行，达到除蛋白、澄清溶液的较好效果；并且，石灰乳-磷酸法除蛋白处理量大，操作简单，所用原料成本低。在本发明的一些实施例中，除蛋白后溶液的普鲁兰多糖总氮含量为0.03～0.08％；普鲁兰多糖得率为55～80％。
本发明实施例将脱蛋白后收集的滤液进行常规的多糖沉淀，具体可与乙醇混合，在4℃下沉淀过夜，然后将沉淀的普鲁兰置于乙醇中脱水两次。脱水后，本发明实施例将得到的高分子量普鲁兰多糖置于鼓风干燥箱中低温干燥，直至其重量恒定。最后，将干燥的普鲁兰多糖用万能粉碎机粉碎，过筛，得到所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂，可密封保存。
本发明实施例分离纯化的高分子量多糖为普鲁兰多糖，重均分子量≥1.8×105。所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的总氮含量≤0.05％，其各项理化性质如灼烧残渣、粘度、铅含量、微生物数量等，均符合普鲁兰多糖作为食品添加剂的国家标准GB 28402-2012。
普鲁兰多糖分子量与分子量分布显著影响普鲁兰多糖的理化性质；本发明所述的高分子量普鲁兰多糖具有更佳的成膜性、阻隔性能、更高的黏度和更低的湿度敏感性，以其为材料制备的普鲁兰多糖膜，具有更强的机械性能、氧气、水蒸气阻隔性能、更高的稳定性和更低的湿度敏感性。
本发明提供一种膜类制品，由包括普鲁兰多糖的物料制得，所述普鲁兰多糖为上文所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂。所述的膜类制品可以是普鲁兰多糖膜(可采用流延法制得)，也可以是硬胶囊等制品。在本发明的一些实施例中，制备普鲁兰多糖膜的物料包括助剂，如包括胶凝剂、表面活性剂等，具体可包括0～30wt％的甘油；即甘油添加量范围为普鲁兰多糖质量的0～30％，优选1～20％，更优选2～15％，利于提高膜性能。
针对现有各类胶囊的缺点，本发明提供如上文所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂在胶囊制备中的应用。本发明实施例提供一种硬胶囊，由包括普鲁兰多糖的物料制得，所述普鲁兰多糖为上文的高分子量普鲁兰多糖添加剂。
本发明提供的新型空心硬胶囊用于盛装药品或食品，具有较强的机械性能、极佳的氧气、水蒸气阻隔性能、较低的湿度敏感性，可以增加药物的储存稳定性。该胶囊适用范围更广，例如易被氧化的药物、易吸湿的药物、含醛基的药物和各种保健品等都可以该新型空心硬胶囊为包装。
本发明所述硬胶囊的主要成分为上文所述的高分子量普鲁兰多糖，可称为高分子量普鲁兰多糖硬胶囊。即，制备该硬胶囊的物料包括所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂，其为主体材料，成膜性、阻隔性、稳定性、安全性等性能更好，能使硬胶囊具有较强的机械性能、极佳的氧气、水蒸气阻隔性能、较低的湿度敏感性等特点。与明胶相比，普鲁兰多糖为植物来源性物质、稳定性高、不易与药物发生反应、成膜性强，利于应用。
本发明实施例可以采用传统的蘸胶工艺制备该新型空心硬胶囊；在制备工艺中，所述物料包括胶凝剂(或称凝胶剂)，可增强膜类制品的阻隔性能。在本发明中，所述胶凝剂优选为结冷胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠和魔芋胶中的一种或几种，进一步优选为结冷胶。
其中，卡拉胶(Carrageen，CAS 9000-07-1)，又称鹿角菜胶、角叉菜胶、爱尔兰苔菜胶，是一种从海洋红藻(包括角叉菜属、麒麟菜属、杉藻属及沙菜属等)中提取的多糖的统称，是多种物质的混合物。黄原胶是一种由假黄单胞菌属发酵所产生的微生物胞外多糖，由于它的大分子结构和胶体特性，黄原胶具有高粘度、成膜性、稳定性、耐酸碱等特性，广泛应用于各个领域。琼脂学名琼胶，英文名agar，又名洋菜(agar-agar)、海东菜、冻粉、琼胶、石花胶、燕菜精、洋粉、寒天、大菜丝，是植物胶的一种，常用海产的麒麟菜、石花菜、江蓠等制成，为无色、无固定形状的固体，溶于热水。琼脂是由海藻中提取的多糖体，是目前世界上用途最广泛的海藻胶之一。它在食品工业中应用广泛，亦常用作细菌培养基。
海藻酸钠是从褐藻的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子结构是由β-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按(1-4)糖苷键连接而成，是一种天然高分子多糖，具有稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠含有大量的-COO-，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的粘附性。在酸性条件下，-COO-转变成-COOH，电离度降低，海藻酸钠亲水性降低，分子链收缩，pH升高时，-COOH基团不断解离，海藻酸钠的亲水性增高，分子链舒展。海藻酸钠具有明显的pH敏感性，它在食品和医药领域得到了广泛应用。
魔芋(Amorophophallus Konjac)是天南星科多年生草本植物，在我国西南部和中西部广泛种植。魔芋胶是魔芋的主要成分之一，魔芋胶的主要成分是葡甘聚糖，其富含人体所需的十几种氨基酸和微量元素，是一种功能性食品，对治疗高血压、肥胖症、糖尿病、便秘有一定疗效，还可以排出体内毒素，预防结肠癌。魔芋胶还具有水溶、增稠、稳定、凝胶、成膜等多种理化特性，是一种理想的食品添加剂。
本发明优选制备高分子量普鲁兰多糖-结冷胶基新型空心硬胶囊(也称高分子量普鲁兰多糖/结冷胶硬胶囊)，其性能更好。结冷胶又叫凯可胶，主要以葡萄糖、葡萄糖醛酸和鼠李糖为重复结构的线性多糖，分子结构如式2所示。结冷胶可以分为高乙酰基结冷胶和低乙酰基结冷胶，具有增稠性、凝胶性、稳定性等特性。由于结冷胶优异的凝胶性能，目前已逐步取代琼脂、卡拉胶的应用。
本发明实施例中的物料包括助凝剂，起辅助凝胶作用。所述助凝剂优选为柠檬酸钾、氯化钙和氯化钾中的一种或几种，更优选为柠檬酸钾。在本发明的优选实施例中，制备胶囊的物料为包括所述高分子量普鲁兰多糖、结冷胶和柠檬酸钾的胶液，以结冷胶和柠檬酸钾为胶凝体系的效果更好。在本发明中，所述物料以水为溶剂；此外还可包括甘油等。
在本发明中，所述硬胶囊是透明、美观、光滑、无臭、无味的；胶囊壁厚符合中国药典国家标准中规定的壁厚达到0.085-0.110mm的要求，其他性能指标均符合中国药典国家标准。
具体地，本发明实施例提供一种硬胶囊的制备方法，包括以下步骤：
提供胶液，所述胶液包括上文所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂；
将所述胶液和胶囊模具进行蘸胶，经干燥、套合，得到硬胶囊。
本发明实施例提供的方法能制备一种比明胶胶囊性质好，可以替代明胶胶囊的新型空心硬胶囊，从而解决明胶胶囊生产、运输和储存有一定的湿度要求，不适用于吸湿性药物、对水敏感的药物、含醛基的药物、素食主义者和低冷、高温地区胶囊制剂的生产、储存和运输等问题。
本发明实施例首先准备胶液，所述胶液包括上文所述的高分子量普鲁兰多糖、胶凝剂和助凝剂等。按照配比要求，将准备好的组分倒入水中，优选在80℃水浴中搅拌，使多糖完全溶解。将溶解的胶液脱气，保温备用。所述胶液物料的组分内容如前所述；作为优选，所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的浓度为80～150g/L，更优选为90～110g/L。所述胶凝剂的浓度优选为0.2～1g/L；所述助凝剂的浓度优选为0.1～1g/L。另外，甘油添加量范围可为普鲁兰多糖质量的0-30％，优选为1～15％；保胶温度范围为40℃-60℃。
准备好胶液后，本发明实施例进行蘸胶工序：将胶囊模具垂直向下慢慢插入已准备的胶液中，静置5秒后匀速拔出模具，将拔出的胶囊模具固定在支持物上，放入干燥箱中进行干燥。其中，所述蘸胶的温度优选为10～30℃；所述干燥的温度优选为40～70℃。
之后，本发明实施例进行拔壳、切割工序：将干燥好的样品取出冷却，将胶囊壳从胶囊模具上拔下，再将囊壳裁剪成规定的长度。将拔下裁剪成规定长度的冒与体进行套合，形成完整的空心硬胶囊。另外，可将合格的空心硬胶囊保存于温度为25℃、相对湿度为53％的干燥箱中。
得到硬胶囊后，本发明对其理化指标进行检测。结果表明，该胶囊机械性能强、具有极佳的阻氧性和阻水蒸汽性、具有很低的湿度敏感性，可以解决明胶胶囊储存不稳定、易与药物反应、对湿度敏感等问题。本发明所述硬胶囊具有更广的使用范围，例如应用于易被氧化的药物、易吸湿的药物、含醛基的药物和各种保健品。在本发明的一些实施例中，可将该硬胶囊应用于阿莫西林等药物。
附图说明
图1为实施例1中普鲁兰多糖的红外谱图；
图2为实施例1中标准普鲁兰多糖的分子量分布图；
图3为实施例1中PLA普鲁兰多糖的分子量分布图；
图4为实施例2中分子量与甘油添加量对普鲁兰多糖膜TS的影响；
图5为实施例2中分子量与甘油添加量对普鲁兰多糖膜EB的影响；
图6为实施例2中分子量与甘油添加量对普鲁兰多糖膜溶水速率的影响；
图7为实施例2中分子量与甘油添加量对普鲁兰多糖膜阻氧性的影响；
图8为实施例2中分子量和甘油添加量对普鲁兰多糖膜水蒸气透过系数的影响；
图9为实施例5以P4普鲁兰为材料制备的胶囊实物图；
图10为比较例8以P2普鲁兰为材料制备的胶囊实物图；
图11为应用实施例5和比较例8所得的阿莫西林硬胶囊释放度测定结果。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的高分子量普鲁兰多糖添加剂及其在胶囊制备中的应用进行详细描述。以下实施例中，所涉及的试剂均为市售，AR规格。高分子量普鲁兰多糖发酵液由中国海洋大学微生物实验室提供；普鲁兰多糖(食品级)购自中科鸿基生物科技有限公司等。
实施例1高分子量普鲁兰多糖分离纯化
表1实施例1中所涉及的仪器设备
仪器名称 型号 供应商
大功率电动搅拌器 SHF-DY 宁波新艺生物科技有限公司
数显恒温水浴锅 XMDT-204 常州智博瑞仪器制造有限公司
电子分析天平 ME104E/02 梅特勒-托利多仪器有限公司
电热恒温鼓风干燥箱 DHG-9030A 上海齐欣科学仪器有限公司
凯式定氮仪 SKD-1000 上海沛欧
台式高速冷冻离心机 TGL-20M 湘仪集团
电子显示pH计 STARTER3100 常州丹瑞实验仪器有限公司
马弗炉 TOL-1400A 天源仪器仪表有限公司
原子吸收紫外分光光度计 GGX-100 海光仪器有限公司
旋转粘度计 NDJ-1 上海羽通仪器仪表厂
1.1发酵液的预处理
将高分子量普鲁兰多糖的发酵液进行预处理，主要包括以下三步：
1、稀释：准确量取所述发酵液200mL，将其与蒸馏水以1:2的体积比混合，搅拌均匀，得到稀释后的发酵液。取稀释后的发酵液100mL，于8000×g离心20min，按照1.4方法进行多糖沉淀，按照1.5方法进行干燥粉碎，记录干燥后多糖的质量，计算普鲁兰多糖得率，检测普鲁兰多糖总氮含量。
2、加热：取上一步稀释后的发酵液500mL，置于80℃恒温水浴锅中，水浴加热30min，得到水浴后的发酵液。取水浴后的发酵液100mL，于8000×g离心20min，按照1.4方法进行多糖沉淀，按照1.5方法进行干燥粉碎，记录干燥后多糖的质量，计算普鲁兰多糖得率，检测普鲁兰多糖总氮含量。
3、絮凝：取上一步水浴后的发酵液400mL，加入9％(v/v)的AlCl3水溶液(浓度为10％，w/v)，静置过夜，得到预处理后的发酵液。取加入絮凝剂的发酵液100mL，于8000×g离心20min，按照1.4方法进行多糖沉淀，按照1.5方法进行干燥粉碎，记录干燥后多糖的质量，计算普鲁兰多糖得率，检测普鲁兰多糖总氮含量。
1.2离心：取加入絮凝剂的发酵液300mL，将其于8000×g条件下离心30min，收集上清液。
1.3脱蛋白
在获得1.2离心后的上清液后，分别采用sevage法、TCA法与石灰乳-磷酸法进行除蛋白，具体步骤内容分别如下：
1、石灰乳-磷酸法：取100mL上清液置于烧杯中，加入氢氧化钙至pH为11，在60℃下保温20min后，于8000×g离心20min，收集上清液。向收集的上清液中加入磷酸至pH7.5，在80℃下保温20min后，于8000×g离心20min，收集上清液，将该上清液过1μm的滤膜，收集滤液。按照1.4方法进行多糖沉淀，按照1.5方法进行干燥粉碎。经此方法处理得到的多糖计为PLA。
2、sevage法：取100mL上清液，向其中加入其体积1/5的氯仿与正丁醇的混合物(氯仿与正丁醇体积比为4:1)，在50rpm下振摇30min后，于8000×g离心20min，收集上清液，将该上清液过1μm的滤膜，重复以上操作3次。按照1.4方法进行多糖沉淀，按照1.5方法进行干燥粉碎。经此方法处理得到的多糖计为PLB。
3、TCA法：取100mL上清液置于冰水浴中，加入等体积3％三氯乙酸，搅拌10min，在4℃条件下放置4h，然后调pH值至7.0，浓缩至原体积，于8000×g离心20min，收集上清液，将该上清液过1μm的滤膜，重复以上操作3次。按照1.4方法进行多糖沉淀，按照1.5方法进行干燥粉碎。经此方法处理得到的多糖计为PLC。
1.4多糖沉淀：将1.1预处理后以及1.3脱蛋白后收集的滤液与95％的乙醇以1:2的体积比混合，在4℃层析柜中沉淀过夜，将沉淀的普鲁兰多糖置于95％的乙醇中脱水两次。
1.5干燥粉碎：将经1.4方法脱水后的高分子量普鲁兰多糖置于鼓风干燥箱中低温干燥至重量恒定，记录多糖质量，将干燥的普鲁兰多糖用万能粉碎机粉碎，过筛，密封保存。
其中，本实施例获得的PLA高分子量普鲁兰多糖为近白色粉末，符合普鲁兰多糖作为食品添加剂的感官要求国家标准。
1.6主要步骤的对比结果
1、对高分子量普鲁兰多糖发酵液分别进行不同的预处理，经稀释，稀释和加热，稀释、加热和絮凝预处理得到的结果如表2所示。本发明优选在稀释、加热的基础上，使用絮凝剂做进一步的处理，其中，本发明优选以三氯化铝为絮凝剂进行絮凝。
表2实施例1中发酵液经预处理的高分子量普鲁兰多糖总氮含量及得率
发酵液预处理步骤 未预处理 稀释 稀释、加热 稀释、加热、絮凝
普鲁兰多糖得率，％ -- 99.9±1.1 99.1±1.2 85.4±2.3
普鲁兰多糖总氮含量，％ 0.17±0.018 0.16±0.025 0.13±0.008 0.11±0.012
2、三种除蛋白方法除蛋白效果比较，其脱蛋白效果与普鲁兰多糖得率如表3所示。三种除蛋白方法中，石灰乳-磷酸法除蛋白效果最佳，多糖损失率最低。本发明优选用石灰乳-磷酸法进行除蛋白，其还具有处理量大、操作简单等特点。
表3实施例1中三种脱蛋白方法脱蛋白效果及高分子量普鲁兰多糖得率
除蛋白方法 石灰乳-磷酸法 Sevage法 TCA法
普鲁兰多糖得率，％ 78.1±1.4 59.7±1.8 57.6±2.3
普鲁兰多糖总氮含量，％ 0.04±0.004 0.07±0.005 0.07±0.008
表2、表3中，每次检测进行三次重复，结果以平均值±标准偏差表示。普鲁兰多糖得率按照下式计算：X(％)＝m/m0*100；式中X为普鲁兰多糖得率(％)；m为发酵液经处理后沉淀的多糖质量(g)；m0为发酵液未经处理沉淀的多糖质量(g)。
3、PLA普鲁兰多糖的相关检测及其结果
(1)对PLA普鲁兰多糖进行红外光谱分析，普鲁兰多糖的红外谱图参见图1。从图1可以看出，标准普鲁兰多糖的特征IR峰主要包括：3424.0cm-1处的O-H伸缩振动峰；2929.5cm-1处的C-H伸缩振动峰；1363.4cm-1处的C-H弯曲振动峰；1647.4cm-1处的吸附H2O吸收峰；1415.5cm-1处的CH2弯曲振动峰；1160-1000cm-1处的环状C-O-C不对称面内伸缩振动峰。本发明所述的PLA普鲁兰多糖与普鲁兰多糖标准品具有相同的特征峰，说明分离纯化的高分子量多糖为普鲁兰多糖。
(2)采用GPC-MALLS法测定相对分子质量：采用Waters 1515高效液相仪，以水为流动相，流速为0.5mL/min，柱温为35℃，检测器为示差检测器(RID)与多角度光散射器联用(MALLS)，对PLA普鲁兰多糖的相对分子质量和分子质量分散系数进行检测。标准普鲁兰多糖和PLA普鲁兰多糖的分子量分布图参见图2、图3。
表4为所得到的PLA普鲁兰多糖和标准普鲁兰多糖的数均分子量(Mn)，重均分子量(Mw)，峰位分子量(Mp)和多糖分散系数(Mw/Mn)的具体数值。由表4可知，标准普鲁兰多糖的分子量为174200，而PLA普鲁兰多糖分子量为771200，PLA普鲁兰多糖分子量比标准品普鲁兰多糖分子量显著升高；标准普鲁兰多糖的分散系数为1.141，PLA普鲁兰多糖的分散系数为1.113，两者相差甚微。本发明实施例通过对高分子量普鲁兰多糖的纯化工艺获得了符合食品安全国家标准的高纯度高分子量普鲁兰多糖。
表4实施例所得PLA普鲁兰多糖的分子量
名称 Mn Mp Mw Mz Mw/Mn
标准普鲁兰多糖 152700 147400 174200 214500 1.141
PLA普鲁兰多糖 692800 657300 771200 948500 1.113
(3)PLA高分子普鲁兰多糖理化指标检测结果如表5所示；由表5可知，所得到的高分子量普鲁兰多糖的理化指标、微生物含量，均符合普鲁兰多糖作为食品添加剂的国家标准。
表5实施例所得PLA普鲁兰多糖的理化指标检测结果
注1：标准溶液的制备：准确称取0.2g葡萄糖，溶解于水中，定容到1L。准确称取0.8g样品，溶解到水中，定溶到100mL，得到样品贮备液。在一个离心管中加入1mL样品贮备液，加入0.1mL饱和氯化钾溶液，加入3mL甲醇，剧烈混合20s，在11000rpm离心10min。加入0.2mL上清液到5mL改性的蒽酮溶液中(0.2g蒽酮溶解100g 75％(v/v)硫酸溶液中，新鲜制备)，分别加入0.2mL葡萄糖标准溶液和0.2mL水(空白对照)到5mL改性的蒽酮溶液中，剧烈混合。将样品放在90℃水浴中保温15min，在620nm处分别测定试验溶液的吸光度。计算样品中单糖、二糖和寡糖的百分含量，C，(以葡萄糖计)：
C(％)＝(At-Ab)/(As-Ab)×0.41×G×100/W；
式中：At＝样品溶液的吸光度；Ab＝水空白对照的吸光度；As＝标准溶液的吸光度；G＝葡萄糖的重量(g)；W＝样品的重量(g)。
注2：采用旋转粘度计测量黏度，称量297g蒸馏水于搅拌杯中，置于搅拌器上，开启搅拌；精确称量3.0g普鲁兰多糖，缓慢加入到搅拌杯中，于8000rpm下搅拌20min；在25±1℃条件下用BROOKFIELD粘度计4号转子60rpm测定该溶液黏度。
注3：称量297g蒸馏水于搅拌杯中，置于搅拌器上，开启搅拌；精确称量3.0g普鲁兰多糖，缓慢加入到搅拌杯中，于8000rpm下搅拌20min；在25±1℃条件下用酸度计测定溶液pH。
由以上可知，普鲁兰多糖(Mw＝7.7×105)是出芽短梗霉的胞外多糖，主要以α(1→6)结合麦芽糖构成同型多糖，即葡萄糖通过α(1→4)糖苷键结合成麦芽糖单位，两端再以α(1→6)糖苷键同另外的麦芽三糖结合，如此反复连接成高分子多糖。本发明所述的高分子量普鲁兰多糖，是由从一株可高产高分子量的出芽短梗霉菌株发酵所得到的高分子量普鲁兰多糖发酵液中纯化所得。
实施例2普鲁兰多糖膜制备
1、采用实施例1制得的PLA普鲁兰多糖(记为P4)，利用流延法制备普鲁兰多糖膜；并且，设置3组低分子量普鲁兰多糖对比组，其中，P1为Mw＝88290的普鲁兰多糖(食品级，购自淄博联技化工有限公司)，P2为Mw＝140800的普鲁兰多糖(食品级，购自中科鸿基生物科技有限公司)，P3为Mw＝174200的普鲁兰多糖(食品级，购自中科鸿基生物科技有限公司)。
称取P1普鲁兰多糖2.7g，溶于120mL蒸馏水中，配制为30g/L的普鲁兰多糖溶液。将120mL普鲁兰多糖溶液平均分成四份，置于四个小烧杯中，向烧杯中的普鲁兰多糖溶液中分别加入普鲁兰多糖质量的0％、10％、20％、30％的甘油，于800rpm磁力搅拌，混匀后，采用抽真空的方法去除溶液中存在的气泡。将脱气后的普鲁兰多糖溶液倾倒在12×12cm2的聚苯乙烯培养皿上，常温干燥6h，干燥后揭膜，于温度为25℃、相对湿度RH为53％的条件下储存，备用。
按照以上方法制备以P2、P3、P4为材料的普鲁兰多糖膜，于温度为25℃，RH为53％条件下储存，备用。
2、性能检测
(1)根据ASTM D 882《塑料薄膜和薄片拉伸性能测定》，测定以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜样品的机械性能。首先将膜样品储存于温度为23℃、相对湿度为53％干燥箱中平衡12h，将普鲁兰多糖膜切成6×1.5cm2大小的条状样品。设置试验机的参数，初始距离为5cm，试验速度为500mm/min。记录试验中膜能承受的最大拉力以及位移，按照公式(1)-(3)进行计算：TS＝K/S(1)；EB＝L1-L0/L0×100(2)；TI＝2/3×TS×EB(3)；
式中：TS为抗拉强度(MPa)；K为最大拉力(N)；S为横截面积(mm2)；EB为断裂延伸率(％)；L1为断裂时膜长度(mm)；L0为膜的初始长度(mm)；TI为韧性指数(N/mm2·％)。
结果如图4和图5所示，图4为分子量与甘油添加量对TS的影响，图5为分子量与甘油添加量对EB的影响。由图4可知，当分子量一定时，以P1、P2、P3、P4为材料的普鲁兰多糖膜的抗拉强度随甘油添加量的增高而逐渐降低。在甘油添加量为10％时，以P1、P2、P3、P4为材料的普鲁兰多糖膜的抗拉强度均达到最大，分别为30MPa、35MPa、38MPa、46MPa。这是由于甘油会降低聚合物链间的分子间作用力，增加自由体积。由图4可知，当甘油添加量一定的条件下，以P1、P2、P3、P4为材料的普鲁兰多糖膜的抗拉强度随普鲁兰多糖分子量的增加而增大，以P4为材料制备的普鲁兰多糖膜的抗拉强度最大为46MPa。综上可知，甘油添加量为10％时，以P4普鲁兰多糖为材料制备的膜的抗拉强度最大。膜的抗拉强度高低与胶囊硬度的强弱相关，以P4普鲁兰多糖为材料制备的胶囊硬度最大，P4普鲁兰多糖为最适的胶囊制备材料。
由图5可知，当普鲁兰多糖分子量一定时，以P1、P2、P3、P4为材料制备的普鲁兰多糖膜的断裂延伸率随甘油添加量的增大逐渐升高，当甘油添加量为30％时，以P1、P2、P3、P4为材料的普鲁兰多糖膜的断裂延伸率分别为60％，393％，329％，505％。这是由于甘油可以增加普鲁兰多糖膜的柔韧度，因此普鲁兰多糖膜的断裂延伸率逐渐增加。由图5可知，当甘油添加量一定时，以P1、P2、P3、P4为材料的普鲁兰多糖膜的断裂延伸率随普鲁兰多糖分子量的增加而增大，以P4为材料制备的普鲁兰多糖膜的断裂延伸率最大为505％。这是由于随着普鲁兰多糖分子量的逐渐增加，每个分子链的长度逐渐增加。虽然当甘油添加量为30％时，普鲁兰多糖膜的断裂延伸率最大，但是普鲁兰多糖膜的抗拉强度最小。
(2)测定以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜样品的溶水速率；在测定溶水速率之前，将以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜样品置于RH为0％的条件下处理10天，将其切割成1×1cm2，记录膜的初始重量W0，将膜放入装有20mL蒸馏水的锥形瓶中，在37℃、50rpm条件下震摇，用秒表记录膜溶解完全所用时间t，按照公式(4)计算溶解速率Ws(重复测定三次取平均值)：Ws＝W0/t(4)；式中：Ws为溶解速率(g/s)；W0为膜的初始重量(g)；t为膜溶解完全所用时间(s)。
结果如图6所示，当分子量一定时，以P1、P2、P3、P4为材料制备的普鲁兰多糖膜的溶水速率与甘油添加量成正比。这是由于甘油具有大量的羟基因此具有较高的亲水性，当普鲁兰多糖膜置于水中时，甘油会与普鲁兰多糖中的羟基形成氢键从而破坏普鲁兰多糖链间的氢键，使其分子间作用力降低，从而普鲁兰多糖更容易扩散到水溶液中。由图6可知，当甘油添加量一定时，以P4普鲁兰多糖为材料制备的膜的溶水速率明显要低于以P1、P2、P3普鲁兰多糖为材料制备的膜的溶水速率，这是由于大分子量的普鲁兰多糖在成膜时链间分子间作用力要比小分子量的普鲁兰多糖膜链间分子作用力强，样品更难扩散到水中，普鲁兰多糖膜的溶水速率随分子量的增加而降低。综上可知，在甘油添加量为10％时，以P4普鲁兰多糖为材料制备的膜的溶水速率最低。通过普鲁兰多糖膜的溶水速率可以评价胶囊的崩解性能，以P4普鲁兰多糖为材料制备的硬胶囊可以适当增长崩解时间，避免血液中瞬时达到血药浓度，产生副作用。
(3)对以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜样品的阻氧性测定；取8g新鲜大豆油(金龙鱼)装入10mL的小瓶中，选取薄厚均一、无褶皱的以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜封于瓶口，于60℃的培养箱中放置15天后，取出小瓶进行大豆油的过氧化值的测定。根据大豆油过氧化值(Peroxide Value，PV)的大小，来评价以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜的阻氧性(op)。用硫代硫酸钠滴定法测定大豆油的过氧化值，称取2.00g氧化后的大豆油样品，置于250mL棕色瓶中，再向该棕色瓶中加入30mL氯仿-冰乙酸混合液(氯仿与冰乙酸体积比为2:3)，摇匀，待溶液为澄清透明时，加入1.00mL饱和碘化钾溶液，溶液变为黄色，再震荡30s。震荡后，在无光处放置3min，取出后向其中加入100mL蒸馏水，摇匀，立即用0.01mol/L的硫代硫酸钠标液进行滴定，至溶液为淡黄色时，加入1mL 1％淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失为终点，记录硫代硫酸钠的使用量，并以新鲜大豆油做空白对照。按照公式(5)计算大豆油过氧化值：PV＝(V1-V0)×C×0.1269/m×100×78.8(5)；
PV是指大豆油过氧化值，meq/kg；V1是指样品滴定操作所需的硫代硫酸钠溶液的体积，mL；V0是指空白对照滴定操作所需硫酸钠标准溶液的体积，mL；C是指硫代硫酸钠溶液的浓度，mol/L；m是指待滴定样品的质量，g。
结果如图7所示；当分子量一定时，以P1、P2、P3、P4为材料制备的普鲁兰多糖膜阻氧性随甘油添加量的增加呈下降的趋势。当甘油添加量为10％时，以P1、P2、P3、P4为材料制备的普鲁兰多糖膜的阻氧性最佳，大豆过氧化值取得最小值分别为76meq/kg，73meq/kg，68meq/kg，49meq/kg。这可能由于普鲁兰多糖膜中甘油量的添加，会破坏普鲁兰多糖分子链间的分子相互作用，使得分子之间的紧密度降低，导致阻氧性降低。由图7可知，当甘油添加量一定时，以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料制备的膜的阻氧性大小为
P1<P2<P3<P4，这是由于随着分子量的增加，普鲁兰多糖链逐渐增长，分子间以及分子内的作用力逐渐加强，膜紧密度增加，导致阻氧性上升。综上可知，当甘油添加量为10％时，以P4普鲁兰多糖为材料制备的膜的阻氧性最佳。通过普鲁兰多糖膜的阻氧性可以评价胶囊的阻隔性能，以P4普鲁兰多糖为材料制备的硬胶囊阻隔性能更佳，可以增长某些易氧化的药物的储存时间，增加药物稳定性。
(4)测定以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜样品的水蒸气透过系数：在25℃温度条件下，在10mL小瓶中放入无水CaCl2至瓶口5mm处为止。选择厚薄均匀、无孔洞、皱褶的以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜样品，用电子显示螺旋测微器测量其厚度后再用该膜封口，并称重。将称重后的小瓶放入温度为25℃底部为去离子水的干燥箱中(保持相对湿度100％)，使膜内外两侧保持一定的蒸汽压差，以后每隔24h取出小瓶称重，并由此算出水蒸气透过系数(WVP)值。按照公式(6)计算：WVP＝Δm×d/A×Δt(6)；
WVP为水蒸气透过系数，g·m·(m2·d)-1；Δm为小瓶的稳定增量，g；A为封口所用膜的面积，m2；Δt为测定时间间隔，d；D为膜的厚度，m。
根据GB/T 6672-2001《塑料薄膜和薄片厚度测定》，采用电子显示螺旋测微器测定以P1、P2、P3、P4普鲁兰多糖为材料的膜的厚度，均匀地取膜上的10个点，以平均值作为普鲁兰多糖膜的厚度值。重复测定3次取平均值。
结果如图8所示；当分子量一定时，以P1、P2、P3、P4为材料制备普鲁兰多糖膜的水蒸气透过系数与甘油添加量成正比。由图8可知，当甘油添加量一定时，以P1、P2、P4普鲁兰多糖为材料制备的膜的水蒸气透过系数有微小的差异(P<0.05)，说明普鲁兰多糖分子量对普鲁兰多糖膜的水蒸气透过系数影响较小。当甘油添加量为10％时，普鲁兰多糖膜的水蒸气透过系数均较低，范围为0.15-0.25g·m·(m2·d)-1。综上可知，当甘油添加量为10％时，普鲁兰多糖膜的阻水性能极佳。以普鲁兰多糖为材料制备硬胶囊，可以避免药物吸潮变性，增强药物储存稳定。
实施例3胶囊制备
(1)准备胶液：按照配比要求，将110g/L实施例1制备的PLA普鲁兰多糖(P4)、0.2g/L结冷胶(食品级，购自山东中凯食品配料有限公司)和0.8g/L柠檬酸钾及甘油(甘油添加量为P4普鲁兰多糖质量的10％)，倒入盛有100mL蒸馏水的150mL烧杯中，配制100mL混合胶液，然后放入80℃水浴锅中，持续搅拌，直至多糖完全溶解。将溶解的胶液脱气，于45℃条件保温30min，备用。
(2)蘸胶：在15℃条件下，将0#胶囊模具垂直向下慢慢插入已准备的胶液中，静置5秒后匀速拔出模具，将拔出的胶囊模具固定在支持物上，放入50℃干燥箱中进行干燥30min。
(3)拔壳、切割：将干燥好的样品取出冷却，将胶囊壳从胶囊模具上拔下，再将囊壳裁剪成规定的长度。
(4)套合：将拔下裁剪成规定长度的冒与体进行套合，形成完整的空心硬胶囊。并且，可将合格的空心硬胶囊保存于温度为25℃、相对湿度为53％的干燥箱中。
实施例4～7结冷胶浓度不同
按照高分子量普鲁兰多糖P4浓度为110g/L，结冷胶浓度分别为0、0.4、0.6、0.8g/L，甘油添加量为P4普鲁兰多糖质量的10％，柠檬酸钾浓度为0.8g/L，分别配制100mL混合胶液，将混合胶液进行脱气处理，于45℃条件保温30min，在15℃条件下蘸胶后，在50℃干燥箱中干燥30min，按照实施例3的方法进行拔壳、剪切、套合、储存。
实施例8～11普鲁兰多糖浓度不同
按照结冷胶浓度为0.8g/L，P4高分子量普鲁兰多糖浓度分别为80、90、100、120g/L，甘油添加量为P4普鲁兰多糖质量的10％，柠檬酸钾浓度为0.8g/L，分别配制100mL混合胶液，将混合胶液进行脱气处理，于45℃条件下保温30min，在15℃条件下蘸胶后，在50℃干燥箱中干燥30min，按照实施例3的方法进行拔壳、剪切、套合、储存。
实施例12～15柠檬酸钾浓度不同
按照结冷胶浓度为0.8g/L，P4高分子量普鲁兰多糖浓度为110g/L，甘油添加量为P4普鲁兰多糖质量的10％，柠檬酸钾浓度分别为0、0.4、1.2、1.6g/L，分别配制100mL混合胶液，将混合胶液进行脱气处理，于45℃条件下保温30min，在15℃条件下蘸胶后，在50℃干燥箱中干燥30min，按照实施例3的方法进行拔壳、剪切、套合、储存。
比较例1～5胶囊制备；结冷胶浓度不同
按照P2普鲁兰多糖(Mw＝140800，食品级，购自中科鸿基生物科技有限公司)浓度为200g/L，结冷胶浓度分别为0、0.2、0.4、0.6、0.8g/L，甘油添加量为P2普鲁兰多糖质量的10％，柠檬酸钾浓度为0.8g/L，分别配制100mL混合胶液，将混合胶液进行脱气处理，于45℃条件下保温30min，在15℃条件下蘸胶后，在50℃干燥箱中干燥30min，按照实施例3的方法进行拔壳、剪切、套合、储存。
比较例6～9普鲁兰多糖浓度不同
按照结冷胶浓度为0.6g/L，P2普鲁兰多糖浓度分别为180、190、210、220g/L，甘油添加量为P2普鲁兰多糖质量的10％，柠檬酸钾浓度为0.8g/L，分别配制100mL混合胶液，将混合胶液进行脱气处理，于45℃条件下保温30min，在15℃条件下蘸胶后，在50℃干燥箱中干燥30min，按照实施例3的方法进行拔壳、剪切、套合、储存。
比较例10～13柠檬酸钾浓度不同
按照结冷胶浓度为0.6g/L，P2普鲁兰多糖浓度为210g/L，甘油添加量为P2普鲁兰多糖质量的10％，柠檬酸钾浓度分别为0、0.4、1.2、1.6g/L，分别配制100mL混合胶液，将混合胶液进行脱气处理，于45℃条件下保温30min，在15℃条件下蘸胶后，在50℃干燥箱中干燥30min，按照实施例3的方法进行拔壳、剪切、套合、储存。
实施例16胶囊性能检测
1、利用电子显示螺旋测微器测定以P4、P2为材料制备的胶囊壁厚，精确到0.001mm。根据YBX-2000-2007测定方法，进行以P4、P2为材料制备的硬胶囊松紧度、脆度的测定。在胶囊制备过程中，结冷胶质量浓度、普鲁兰多糖质量浓度、柠檬酸钾的浓度是获得合格胶囊的关键因素。结冷胶浓度对空心硬胶囊性质的影响参见表6、表7，---表示胶囊不能成型而无法测量。
表6结冷胶浓度对以P4普鲁兰多糖为材料制备的空心胶囊性质的影响
表7结冷胶浓度对以P2普鲁兰多糖为材料制备的空心胶囊性质的影响
表6数据对应实施例3～7。表7数据对应比较例1～5。由表6、表7可知，当结冷胶浓度为0g/L时，胶囊的成品率为0％。随着结冷胶浓度的增加，混合胶液在胶囊模具表面形成的胶层逐渐增厚，胶囊壁厚增加。这是由于没有胶凝剂，普鲁兰多糖不能在模具表面形成凝胶，普鲁兰多糖溶液沿模具向下流，导致模具顶部溶液较少，底部溶液较多，从而胶囊头部壁薄，中部壁厚，拔壳时，胶囊容易脆碎。当加入胶凝剂结冷胶后，混合胶液可在模具表面迅速形成凝胶。这是由于结冷胶分子结构中含有羧基，钾离子存在下，其可以屏蔽羧基解离后所带电荷，在温度降低后可形成凝胶。以P4普鲁兰多糖为材料制备胶囊时，结冷胶质量浓度为0.4g/L时，胶囊成品率最高，胶囊壁厚符合中国药典国家标准中规定的壁厚达到0.085-0.110mm的要求。然而以P2普鲁兰多糖为材料制备胶囊时，结冷胶浓度为0.6g/L时，胶囊成品率最高，胶囊壁厚符合上述要求。综上可知，以P4普鲁兰多糖为材料制备胶囊所需结冷胶浓度更低。
普鲁兰多糖浓度对空心硬胶囊性质的影响参见表8、表9，表8数据对应实施例7～11，表9数据对应比较例4、6～9。由表8、表9可知，P4普鲁兰多糖浓度为80、90g/L和P2普鲁兰多糖浓度为180g/L时，成品率为0％。随着普鲁兰多糖浓度增大，胶囊壁厚逐渐增大。这是由于胶液粘度较小，在模具表面形成的胶层较薄，形成的胶囊囊壁较薄，在拔壳过程中由于胶囊强度低，极易被破坏。随着普鲁兰多糖浓度增加，胶液粘度增加，在模具表面形成的胶液层增厚，胶囊壁厚增加。当P4普鲁兰多糖浓度为110g/L和P2普鲁兰多糖浓度为210g/L时，胶囊成品率最高，胶囊壁厚符合中国药典国家标准中规定的胶囊壁厚要求。综上可知，以P4普鲁兰多糖为材料制备胶囊所需普鲁兰多糖浓度110g/L，为以P2普鲁兰多糖为材料制备胶囊所需普鲁兰多糖浓度210g/L的1/2，并且由实施例2研究可知以P4普鲁兰多糖为材料制备的胶囊的性质最佳。
表8 P4普鲁兰多糖浓度对空心硬胶囊性质的影响
表9 P2普鲁兰多糖浓度对空心硬胶囊性质的影响
柠檬酸钾浓度对胶囊性质的影响参见表10、表11；表10数据对应实施例7、12～15，表11数据对应比较例8、10～13。表中，---表示胶囊壁太薄不易测量。
表10柠檬酸钾浓度对以P4普鲁兰多糖为材料制备的胶囊性质的影响
表11柠檬酸钾浓度对以P2普鲁兰多糖为材料制备的胶囊性质的影响
由表10、表11可知，当柠檬酸钾的浓度为0g/L时，胶囊的成品率为0％。随着柠檬酸钾的浓度逐渐增加，胶囊壁厚逐渐增加。这是由于柠檬酸钾浓度为0g/L时，胶液的成凝胶温度较低，成凝胶时间长，胶液不能在胶囊模具表面迅速形成凝胶层。胶液由于重力作用，沿模具向下流，导致胶囊头部壁薄，中部壁厚。拔壳时，胶囊容易脆碎。随着柠檬酸钾的浓度增加，胶液在胶囊模具表面形成的凝胶层逐渐增厚，囊壁厚度增加。这是由于结冷胶的分子的羧基侧链由于静电相互作用，这阻碍了螺旋的紧密聚集，而阳离子的加入能屏蔽静电作用。当柠檬酸钾的浓度均为0.8g/L时，以P4普鲁兰多糖为材料制备胶囊壁厚为0.095mm，以P2普鲁兰多糖为材料制备胶囊壁厚为0.094mm，符合中国药典国家标准中规定的壁厚要求。
2、按照中国医药包装协会对明胶空心胶囊的要求，检查以P4、P2为材料制备的普鲁兰多糖/结冷胶基硬胶囊的外观质量。图9是实施例5以P4普鲁兰为材料制备的胶囊实物图；图10是比较例8以P2普鲁兰为材料制备的胶囊实物图。从图中可以看出，本发明获得的以P4、P2普鲁兰多糖为材料制备的胶囊是透明、美观、光滑的。
外观质量检测主要包括长度、厚度、裂缝、气泡、夹皱、异色点、刮痕、褶皱、切丝，实施例5和比较例8的测定结果如表12、表13所示。表12和表13可以表明，以P4、P2普鲁兰多糖材料制备的胶囊在该指标方面均符合中国药典国家标准。
表12胶囊外观缺陷检测
表13胶囊性能指标测定
根据2010版《中国药典》附录VIII L以及YBX-2000-2007测定方法，进行以P4、P2为材料制备的胶囊干燥失重的测定。按照2010版《中国药典附录VIII N以及YBX-2000-2007，进行以P4、P2为材料制备的胶囊灼烧残渣的测定。实施例5和比较例8的结果如表14所示，可以表明以P4、P2为材料制备的硬胶囊在理化指标方面均符合中国药典国家标准。
表14胶囊理化指标测定
3、以P4、P2普鲁兰多糖为材料制备的胶囊释放度的测定(实施例5、比较例8)：根据2010版《中国药典》附录X C中溶出度测定第一法-蓝法，将模型药物阿莫西林(厂家为MDBio,Inc)放入准备好的硬胶囊中，以900mL0.1mol/L盐酸为溶出介质，测定前将溶出介质超声30min，脱气，药物溶出仪温度设定为37±0.5℃，转速为100±1r/min，每个转篮放1粒胶囊，分别在2min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、45min、60min的时间点处取适量体积的样液，同时及时补充相同体积的溶出介质，样液用0.45μm微孔滤膜快速过滤，适当稀释在202nm处测定吸光值，根据阿莫西林标准曲线方程计算出相应的浓度，并绘制溶出曲线。
阿莫西林释放度测定结果如图11所示，图中包括：市售阿莫西林溶出曲线(A)；以P4为材料制备的胶囊溶出曲线(B)；以P2为材料制备的胶囊溶出曲线(C)。市售阿莫西林胶囊的崩解性能较好，在10min时，药物溶出度已经达到89％。以P4、P2普鲁兰多糖为材料制备的胶囊在2min内一直处于溶胀状态，并且药物缓慢释放。这是由于以P4、P2为材料制备的胶囊在溶解时会在药物表面形成粘稠状的液体，将药物包裹在里面，从而降低了药物的溶出。并且结冷胶和柠檬酸钾的加入，增强了膜的网状结构，也降低了药物的溶出。在45min时，以P4、P2普鲁兰多糖为材料制备的胶囊药物溶出百分率分别达到了83％、81％，完全符合中国药典规定的45min时，药物溶出百分率达到80％以上的要求。综上，以P4、P2普鲁兰多糖为材料制备的胶囊的释放性能相似，符合中国药典释放度要求。
4、按照实施例5、比较例8的配比分别配制混合胶液，以流延法制备P4、P2普鲁兰多糖-结冷胶混合膜，按照实施例2中所述方法，测定P4、P2普鲁兰多糖-结冷胶混合膜的阻氧性与水蒸气透过系数。结果参见表15：
表15普鲁兰多糖-结冷胶复合膜水蒸气透过系数、阻氧性测定结果
按照实施例2中所述，本发明以大豆油的过氧化值来间接表明普鲁兰多糖-结冷胶复合膜的阻氧性，大豆油过氧化值越高，膜的阻氧性越低。由表15可知，P4普鲁兰多糖-结冷胶复合膜的水蒸气透过系为0.075±0.008g·m·(m2·d)-1，低于P2普鲁兰多糖-结冷胶复合膜的水蒸气透过系数0.122±0.017g·m·(m2·d)-1。P4普鲁兰多糖-结冷胶复合膜的阻氧性显著高于P2普鲁兰多糖-结冷胶复合膜的阻氧性。并且，普鲁兰多糖-结冷胶复合膜的阻隔性能高于实施例2中普鲁兰多糖膜的阻隔性能。综上可知，以P4普鲁兰多糖为材料制备的空心胶囊的阻隔性能更佳，可增加药物的稳定性，增长药物储存期。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。

Claims (10)

1.一种高分子量普鲁兰多糖添加剂，其特征在于，主要成分为高分子量普鲁兰多糖，重均分子量≥1.8×105；所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的总氮含量≤0.05％。
2.根据权利要求1所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂，其特征在于，所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的10％水溶液在30℃下的粘度为150～180mm2/s；所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的灼烧残渣≤8％。
3.一种高分子量普鲁兰多糖添加剂的制备方法，包括以下步骤：
以普鲁兰短梗霉P16菌株发酵所得的高分子量普鲁兰多糖发酵液为原料，依次进行预处理、离心、脱蛋白、多糖沉淀和干燥粉碎，得到高分子量普鲁兰多糖添加剂，主要成分为高分子量普鲁兰多糖，重均分子量≥1.8×105；所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的总氮含量≤0.05％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述预处理依次包括稀释、加热和絮凝；所述脱蛋白采用石灰乳-磷酸法进行。
5.一种膜类制品，由包括普鲁兰多糖的物料制得，所述普鲁兰多糖为权利要求1～2中任一项所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂。
6.根据权利要求5所述的膜类制品，其特征在于，所述膜类制品为普鲁兰多糖膜；所述物料包括0～30wt％的甘油。
7.根据权利要求5所述的膜类制品，其特征在于，所述膜类制品为硬胶囊；所述物料包括胶凝剂和助凝剂，所述胶凝剂为结冷胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠和魔芋胶中的一种或几种，所述助凝剂为柠檬酸钾、氯化钙和氯化钾中的一种或几种。
8.一种硬胶囊的制备方法，包括以下步骤：
提供胶液，所述胶液包括权利要求1～2中任一项所述的高分子量普鲁兰多糖添加剂；
将所述胶液和胶囊模具进行蘸胶，经干燥、套合，得到硬胶囊。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述胶液包括胶凝剂和助凝剂，所述高分子量普鲁兰多糖添加剂的浓度为80～150g/L，所述胶凝剂的浓度为0.2～1g/L，所述助凝剂的浓度为0.1～1g/L。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述蘸胶的温度为10～30℃，所述干燥的温度为40～70℃。
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