CN108721246A - 高分子材料构建的多单元超长效口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,包括载药单元、膨胀和产气单元、带微孔的衣膜单元,膨胀和产气单元包裹在载药单元外,带微孔的衣膜单元包裹在膨胀和产气单元外。本发明还公开其制备方法。服用后,制剂在胃中接触胃液,胃液通过衣膜微孔进入膨胀和产气单元,因渗透压和产气作用,快速膨胀至足够尺寸,停留于胃中,在衣膜机械保护作用下,胃滞留时间可达30天。在热熔挤出过程中原料药和高分子材料充分混合形成均匀固体分散体,制剂膨胀后水分到达载药单元表面,原料药缓慢溶蚀形成微孔,水分在渗透压和毛细作用下逐步向核心迁移,溶解的原料药逐渐逆浓度梯度向外扩散而释放出来。服药一次药效可维持一周以上,多可超4周。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,涉及一种新的高分子材料构建的多单元超长效口服及其制备方法制剂,具体来说涉及一种膨胀产气型胃滞留超长效口服制剂及其制备方法。
背景技术
在胃内滞留药物输送系统和剂型的领域已经进行广泛的研究,胃内滞留药物输送系统或剂型的研究主要集中在三个方面:展开型胃滞留系统、膨胀型胃滞留系统和漂浮型系统。
展开型胃滞留系统如:美国专利号5,002,772公开了一种设备,其带有附接到受控释放设备的多个可压缩的滞留臂,其在张开构造中抵抗胃肠运送。美国专利号4,735,804和4,767,627公开了各系列的基本平面的几何形状,例如,由可生物消化聚合物形成的四面体,其可被压缩和收缩用于口服给药。美国专利号8,298,574公开了“手风琴药丸”,一种长度超过20mm的片材,其类似于手风琴折叠且置放在胶囊中。特瓦制药工业有限公司申请的专利:可张开的胃内滞留剂型(专利申请号:201580040760.8)提供了一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型(GRDF),其包括:主体,其被构造成在用于摄入的收缩构造、用于滞留在所述胃内的张开构造和第三构造之间变换,其中,在预定时间段之后,所述GRDF分解成两个或更多部分,因尺寸变小而离开胃。这类胃滞留系统,构造一般比较复杂,需要多构件组装,工艺难度大,量产困难,而且各种不规则的结构对胃粘膜也是一种潜在的风险。
膨胀型胃滞留系统如:US Patent 4,207,890描述一种控制活性化合物释放之方法,其系由在胃中滞留膨胀而延长了在胃中的滞留时间。装置包括(a)在投药前为折叠形式的聚合物涂层。聚合物涂层本身并无孔洞,实际上是由仅可供体液渗透的非水合材料组成。此装置还包括(b)可控制活性化合物释放的要件。另一项要件(c)是与体液接触后可膨胀的成分。此种滞留构造的改良型则出现在EP 0 307 904 A1及US Patent4,996,058。含有可膨胀成分的物质在酸之下会形成气体成分(例如:二氧化碳或氮)使聚合物涂层扩张而形成一种能在食糜上浮动之装置,滞留成分(参见US Patent 4,996,058第三段,第6至7行)系浮在食糜上,因而使胃中的装置不致于经由幽门排出。LTS罗曼治疗方法有限公司(德国安德奈斯市)专利:包括藻酸盐体的胃内滞留系统(专利申请号:200880018747.2)该胃内滞留系统,包括:a)用于至少一种活性药用成分的至少一个释放装置,和b)至少一个与所述释放装置相连的膨胀体。专利号:ZL 99812587.3描述了一种用以延缓口服吸收之药物通过幽门的装置,此装置包括可在与胃液接触后膨胀之成分及可容许液体渗透而不容许气体渗透的聚合物涂层。相较于其它常见延缓通过幽门的医药类,活性化合物在释放时较不受该聚合物涂层之种类及组合所影响,本发明之装置可轻易地滚制或折叠而充填在胶囊之中。这类胃滞留系统的缺点在于由膨胀体决定药物释放,而膨胀体的扩散常数是变化的,如果膨胀单元与释药基质分离,基质又会直接暴露于全天候变化的胃液中,所以释药并不稳定。
漂浮型系统如:北京天衡药物研究院的专利胃滞留缓控释药物释出系统及制备方法(申请号200810147445.7)提供了一种新的气囊型胃滞留缓控释药物释放系统,包括:(1)由空心囊外包裹高分子成膜材料和疏水性材料组成的气囊;(2)由药物和医药上可接受的赋形剂构成的含药层,含药层包裹在气囊外,所述含药层包括药物控释层或缓释层。如果需要,还包括速释层,由药物及赋形剂组成,包裹在缓释层或控释层外。气囊内还可以装有一定量的气体发生剂,包括碳酸盐以及药学上可接受的有机酸。整个制剂的平均密度一般可以控制在0.6g/cm3以下,胃内漂浮时间远大于普通胃漂浮制剂。这类系统胃滞留作用在于其密度,一定量的胃液是起漂的前提,实际胃生理较为复杂,胃容物体积多少和性质波动很大,所以滞留时间存在很大的不确定性。
综上目前报道的胃滞留口服制剂:展开或膨胀型胃滞留系统、漂浮型系统,或是材料性能不足、或是结构和工艺缺陷,都只能在一定程度上延缓药物在胃中的停留时间,2-24h居多,胃滞留时间较短,药效延缓作用有限。
发明内容
本发明的目的是提供一种高分子材料构建的多单元超长效口服制剂及其制备方法,以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案:
一种高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,包括载药单元、膨胀和产气单元、带微孔的衣膜单元,膨胀和产气单元包裹在载药单元外,带微孔的衣膜包裹在膨胀和产气单元外。
进一步地,载药单元的高分子材料包括聚氨酯、聚己内酯、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚羟基烷酸酯、聚乙交酯中的一种或几种。
进一步地,膨胀和产气单元的膨胀材料包括泊洛沙姆、聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐中的一种或几种;产气材料包括Na2CO3、NaHCO3中的一种或几种。
进一步地,带微孔的衣膜单元的衣膜高分子材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚氨酯、聚羟基烷酸酯、壳聚糖、聚乙交酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、硅橡胶、聚酰胺、聚砜、纤维素衍生物、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种。
进一步地,载药单元直径0.8-1.2cm,厚0.4-0.5cm;膨胀和产气单元厚度0.2-0.4cm;微孔直径0.3-10um。
进一步地,衣膜单元各表面均有微孔或者部分表面有微孔。
进一步地,载药单元的原料药包括水溶性或水微溶性原料药。
上述高分子材料构建的多单元超长效口服制剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤一、将原料药、高分子材料混合均匀,加入热熔挤出机中,控制热熔温度,将所得的液体物质注入模具,冷却得载药单元;或者用其它可以接受的方法构建载药单元;
步骤二、将所用膨胀材料和产气材料混合均匀,在载药单元外边再用压制、喷涂或其它可以接受的方法构建一层膨胀和产气单元;
步骤三、采用衣膜高分子材料通过喷涂、压制、包裹或其它可以接受的方法在膨胀和产气单元外边构建一层带微孔的衣膜单元。
进一步地,步骤一将原料药、高分子材料分别过80目筛再混合均匀。
进一步地,步骤一控制热熔温度为80-190℃。
本发明的有益效果:
本发明开发了一种高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,服用后,制剂在胃中接触胃液,胃液通过衣膜微孔进入膨胀和产气单元,因渗透压和产气作用,快速膨胀至足够的尺寸,使之不能通过幽门而滞留于胃中,在衣膜的机械保护作用下,胃停留时间可达到30天(实施例4)。在热熔挤出过程中原料药和高分子材料充分混合形成均匀的固体分散体,制剂膨胀后水分到达载药单元表面,原料药缓慢溶蚀形成微孔,水分在渗透压和毛细作用下逐步向核心迁移,溶解的原料药逐渐逆浓度梯度向外扩散而释放出来。服药一次药效可维持一周以上,多可超4周(实施例4),极大地减少了服药次数,方便患者服药。
附图说明
图1为本发明高分子材料构建的多单元超长效口服制剂结构示意图(衣膜各表面均有微孔)。
图2为本发明高分子材料构建的多单元超长效口服制剂结构示意图(衣膜部分表面有微孔)。
图3为实施例1药物释放过程。
图4为实施例2药物释放过程。
图5为实施例3药物释放过程。
图6为实施例4药物释放过程。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明,但并不用来限定本发明的实施范围。
高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,包括载药单元、膨胀和产气单元、带微孔的衣膜单元。载药单元的原料药包括水溶性或水微溶性原料药;高分子材料包括聚氨酯(PU)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚羟基烷酸酯、聚乙交酯中的一种或几种。膨胀和产气单元的膨胀材料包括泊洛沙姆、聚氧化乙烯(PEO)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸盐中的一种或几种;产气材料包括Na2CO3、NaHCO3中的一种或几种。带微孔的衣膜单元的衣膜高分子材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚氨酯(PU)、聚羟基烷酸酯、壳聚糖、聚乙交酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、硅橡胶、聚酰胺、聚砜、纤维素衍生物、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCAP)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PVAP)中的一种或几种。
膨胀和产气单元包裹在载药单元外,带微孔的衣膜单元包裹在膨胀和产气单元外。载药单元直径0.8-1.2cm,厚0.4-0.5cm;膨胀和产气单元厚度0.2-0.4cm;微孔直径0.3-10um。衣膜单元各表面均有微孔(图1)或者部分表面有微孔(图2)。
上述高分子材料构建的多单元超长效口服制剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤一、将原料药、高分子材料分别过80目筛后混合均匀,加入热熔挤出机中,控制热熔温度80-190℃,将所得的液体物质注入模具,冷却得载药单元;或者用其它可以接受的方法构建载药单元;
步骤二、将所用膨胀材料和产气材料混合均匀,在载药单元外边再用压制、喷涂或其它可以接受的方法构建一层膨胀和产气单元;
步骤三、采用衣膜高分子材料通过喷涂、压制、包裹或其它可以接受的方法在膨胀和产气单元外边构建包上一层带微孔的衣膜单元。微孔制备采用本领域可以接受的方法均可,本发明不做进一步描述。
实施例1
将原料药瑞舒伐他汀钙、高分子材料PLGA分别过80目筛,分别取0.2g、1.0g混合均匀后加入热熔挤出机中,控制热熔温度为145℃,将所得的液体物质注入模具,冷却得载药单元,直径为1.0cm,厚度为0.4cm;将所用膨胀材料HPMCK100M 1.5g和产气材料Na2CO30.3g混合均匀,在载药单元外边再压制一层膨胀和产气单元,厚度为0.3cm;最后采用衣膜高分子材料醋酸纤维素包上一层带微孔的衣膜单元,微孔直径为0.7um左右。
量取7.65ml盐酸,加水稀释,定容至1000ml,摇匀,配成pH1.2盐酸溶液,将盐酸溶液移入溶出杯中,然后将实施例1制备的药物样品投入溶出杯中,启动溶出仪,做药物释放实验。隔一定时间取样,0.22um滤膜过滤,弃初滤液,取续滤液1ml至进样瓶中,放入冰箱保存,取样时间分别为0d,1d,2d,3d,4d,5d,6d,7d……,直至实验结束,进行检测,考察药物释放过程,结果如图1所示,可以稳定释药20天。
实施例2
将原料药瑞舒伐他汀钙、高分子材料PCL分别过80目筛,分别取0.1g、0.9g混合均匀后加入热熔挤出机中,控制热熔温度为122℃,将所得的液体物质注入模具,冷却得载药单元,直径为0.8cm,厚度为0.4cm;将所用膨胀材料PEO1.3g和产气材料Na2CO30.2g混合均匀,在载药单元外边再压制一层膨胀和产气单元,厚度为0.4cm;最后采用衣膜高分子材料醋酸纤维素包上一层带微孔的衣膜单元,微孔直径为0.8um左右。
量取7.65ml盐酸,加水稀释,定容至1000ml,摇匀,配成pH1.2盐酸溶液,将盐酸溶液移入溶出杯中,然后将实施例2制备的药物样品投入溶出杯中,启动溶出仪,做药物释放实验。隔一定时间取样,0.22um滤膜过滤,弃初滤液,取续滤液1ml至进样瓶中,放入冰箱保存,取样时间分别为0d,1d,2d,3d,4d,5d,6d,7d……,直至实验结束,进行检测,考察药物释放过程,结果如图2所示,可以稳定释药8天。
实施例3
将原料药瑞舒伐他汀钙、高分子材料PLA分别过80目筛,分别取0.1g、1.0g混合均匀后加入热熔挤出机中,控制热熔温度为160℃,将所得的液体物质注入模具,冷却得载药单元,直径为1.0cm,厚度为0.5cm;将所用膨胀材料HPMCK100M1.3g和产气材料NaHCO30.2g混合均匀,在载药单元外边再压制一层膨胀和产气单元,厚度为0.25cm;最后采用衣膜高分子材料HPMCAP包上一层带微孔的衣膜单元,微孔直径为1.0um左右。
量取7.65ml盐酸,加水稀释,定容至1000ml,摇匀,配成pH1.2盐酸溶液,将盐酸溶液移入溶出杯中,然后将实施例3制备的药物样品投入溶出杯中,启动溶出仪,做药物释放实验。隔一定时间取样,0.22um滤膜过滤,弃初滤液,取续滤液1ml至进样瓶中,放入冰箱保存,取样时间分别为0d,1d,2d,3d,4d,5d,6d,7d……,直至实验结束,进行检测,考察药物释放过程,结果如图3所示,可以稳定释药8天。
实施例4
将原料药瑞舒伐他汀钙、高分子材料PLGA、PCL分别过80目筛,分别取0.3g、1.0g、0.5g混合均匀后加入热熔挤出机中,控制热熔温度为145℃,将所得的液体物质注入模具,冷却得载药单元,直径为1.2cm,厚度为0.4cm;将所用膨胀材料HPMC K100M 1.7g和产气材料NaHCO30.3g混合均匀,在载药单元外边再压制一层膨胀和产气单元,厚度为0.2cm;最后采用衣膜高分子材料醋酸纤维素包上一层带微孔的衣膜单元,微孔直径为0.6um左右。
量取7.65ml盐酸,加水稀释,定容至1000ml,摇匀,配成pH1.2盐酸溶液,将盐酸溶液移入溶出杯中,然后将实施例4制备的药物样品投入溶出杯中,启动溶出仪,做药物释放实验。隔一定时间取样,0.22um滤膜过滤,弃初滤液,取续滤液1ml至进样瓶中,放入冰箱保存,取样时间分别为0d,1d,2d,3d,4d,5d,6d,7d……,直至实验结束,进行检测,考察药物释放过程,结果如图6所示,可以稳定释药30天。
Claims (10)
1.一种高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,其特征在于,包括载药单元、膨胀和产气单元、带微孔的衣膜单元,膨胀和产气单元包裹在载药单元外,带微孔的衣膜包裹在膨胀和产气单元外。
2.根据权利要求1所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,其特征在于,载药单元的高分子材料包括聚氨酯、聚己内酯、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚羟基烷酸酯、聚乙交酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,其特征在于,膨胀和产气单元的膨胀材料包括泊洛沙姆、聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐中的一种或几种;产气材料包括Na2CO3、NaHCO3中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,其特征在于,带微孔的衣膜单元的衣膜高分子材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚氨酯、聚羟基烷酸酯、壳聚糖、聚乙交酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、硅橡胶、聚酰胺、聚砜、纤维素衍生物、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,其特征在于,载药单元直径0.8-1.2cm,厚0.4-0.5cm;膨胀和产气单元厚度0.2-0.4cm;微孔直径0.3-10um。
6.根据权利要求1所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,其特征在于,衣膜单元各表面均有微孔或者部分表面有微孔。
7.据权利要求1所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂,其特征在于,载药单元的原料药包括水溶性或水微溶性原料药。
8.权利要求1-7任一权利要求所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤一、将原料药、高分子材料混合均匀,加入热熔挤出机中,控制热熔温度,将所得的液体物质注入模具,冷却得载药单元;或者用其它可以接受的方法构建载药单元;
步骤二、将所用膨胀材料和产气材料混合均匀,在载药单元外边再用压制、喷涂或其它可以接受的方法构建一层膨胀和产气单元;
步骤三、采用衣膜高分子材料通过喷涂、压制、包裹或其它可以接受的方法在膨胀和产气单元外边构建一层带微孔的衣膜单元。
9.根据权利要求8所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂的制备方法,其特征在于,步骤一将原料药、高分子材料分别过80目筛再混合均匀。
10.根据权利要求8所述的高分子材料构建的多单元超长效口服制剂的制备方法,其特征在于,步骤一控制热熔温度为80-190℃。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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