CN108714158A - 无瓣海桑果实在制备防治化学性肝损伤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及无瓣海桑果实在制备防治化学性肝损伤药物中的应用。本发明所述无瓣海桑果实对于四氯化碳、对乙酰氨基酚、抗肿瘤药物顺铂、酒精和重金属铅导致的肝损伤均具有较好的治疗效果，因此可用于制备防治有关肝损伤的药物。

Description

无瓣海桑果实在制备防治化学性肝损伤药物中的应用

技术领域

本发明涉及医用配制品，具体涉及含有来自海桑属(Sonneratia)植物未确定结构的药物，该药物适用于防治化学性肝损伤。

背景技术

肝脏是人体内主要的代谢器官，而肝损伤可引起多种肝脏疾病，严重影响人们的身体健康，其中化学性肝损伤、药物性肝损伤和免疫性肝损伤等较为常见。肝损伤的发病原因有很多，包括药物、病毒感染、酗酒、辐射、重金属中毒等。一些疾病也伴有肝组织损伤，如肝炎、糖尿病、肝内血液淤积和肝硬化等。

化学性肝损伤是由化学性肝脏毒性物质进入肝脏引起的肝损伤，这些化学物质包括酒精、环境中的化学有毒物质及某些药物。长期或过量摄入酒精可引起酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、肝炎、肝纤维化和肝硬化等肝脏疾病。除酒精导致的肝损伤外，大自然和人类工业生产过程中存在的一些毒性物质如四氯化碳、二甲基甲酰胺、四氯乙烷等也会造成不同程度的肝细胞坏死、肝硬化。且随着工业污染的加剧，重金属污染的情况日益严重。重金属中毒已被公认为全球性的公共健康问题。而随着药物的广泛应用，药物性肝损伤的发病率也在逐渐上升。常见的引起肝损伤的药物有抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。发生肝损伤后，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命。药物性肝损伤可表现为急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤占总报告病例数的90％以上，少数患者甚至发生肝功能衰竭。

肝损伤的发病机制较为复杂，主要和氧化应激、细胞因子以及细胞凋亡有关。近年来，虽然治疗肝损伤的药物已有很多研究报道，但部分研究表明，一些保肝的药物仍不可避免具有生物毒性或产生副作用。因此，寻找安全有效的肝损伤治疗药物依然是一个严峻的课题，而研究开发新的肝损伤治疗药物是非常必要的。

无瓣海桑(Sonneratia apetala)为海桑科海桑属的真红树乔木，原产孟加拉国，自1985年从孟加拉国引入，现广泛分布于中国东南沿海地区。无瓣海桑为中国外来红树林的优势物种，适应能力强，并具有一定药用价值。研究表明，无瓣海桑具有抗菌、抗糖尿病、抗氧化、抗癌、止泻和镇痛等活性，其果实和树皮可用于治疗哮喘、溃疡、肿胀、扭伤和出血等症。另有研究报道，无瓣海桑的根、树皮和叶富含多酚类物质并且有较强的还原能力和抗氧化活性。此外，其果实也具有抗氧化活性。目前，国内外对无瓣海桑果实的生物活性研究相对较少，尚未有关于使用无瓣海桑果实预防或治疗化学性肝损伤的报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供无瓣海桑果实的新用途，即在制药中的新应用。

上述在制药中的新应用为，无瓣海桑果实在制备防治化学性肝损伤药物中的应用。

上述应用中，所述的肝损伤为酒精、重金属或其它化学品中毒以及药物代谢引起的肝损伤。

上述应用中，所述的药物的有效成分是无瓣海桑果实的水提物。

上述应用中，所述的药物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

实验结果显示，无瓣海桑果实的水提物具有保护肝细胞，增加肝脏的解毒功能的药理作用，可显著降低四氯化碳、对乙酰氨基酚、酒精、重金属铅以及抗肿瘤药物顺铂所致肝损伤实验动物血清中的转氨酶水平，升高肝组织谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，改善肝脏损伤，即对化学性肝损伤具有良好的保护作用。

具体实施方式

实施例1(药物制备例)

1、水提物的制备

取无瓣海桑果实，用清水冲洗去除杂质，加入4倍量的水煎煮3h，煎液过滤、浓缩，冷冻干燥，即得所述的水提物。

2、制备颗粒剂

取10g无瓣海桑果实水提物，加入50g糊精以及100g糖粉混合均匀，加入适量的水制软材，过14目筛挤压制粒，之后在60℃真空干燥，整粒，得颗粒剂成品。

3、制备胶囊剂

取8g无瓣海桑果实水提物，过筛，加入15g淀粉混匀，并加入10％淀粉浆10ml搅拌制软材，过80目筛制粒，于60℃真空干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.2g，混合均匀，装胶囊得胶囊剂成品。

4、制备片剂

取1g无瓣海桑果实水提物和4g微晶纤维素、0.16g羧甲基淀粉钠均匀混合，加入8％淀粉浆制软材，过16目筛制粒，之后在60℃真空干燥，过20目筛，得细粉与0.3g硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例2(效果例)

本例中所述低剂量组、中剂量组和高剂量组所用药物均为实施例1中所制备的无瓣海桑果实的水提物。本例中所述联苯双酯组所用药物为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二次甲二氧-2,2'-联苯二甲酸二甲酯，购自于大连美仑生物技术有限公司。

1、对四氯化碳所致肝损伤的保护作用

36只SD大鼠随机分为6组，分别为正常对照组、模型组、联苯双酯组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。除正常对照组外，其余5组均腹腔注射25％四氯化碳花生油溶液造模，并给予相应药物灌胃，每日两次，连续给药5天。末次给药后，禁食24h后用10％水合氯醛麻醉取血，并取肝组织。分离血清，测定血清ALT和AST水平(结果如表1所示)。将肝组织制备成10％匀浆，离心后取上清测定肝组织中GSH、MDA的含量和SOD活性(结果如表2所示)。

表1无瓣海桑果实对大鼠血清ALT、AST水平的影响

注：与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^**P＜0.01。

结果显示，与正常对照组相比，模型组大鼠血清ALT、AST水平显著升高。给药处理后，大鼠血清ALT、AST水平均显著性降低，与模型组相比差异具有统计学意义。

表2无瓣海桑果实对大鼠肝组织中GSH、MDA含量和SOD活性的影响

注：与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05,^**P＜0.01。

与正常对照组相比，模型组大鼠肝组织GSH含量和SOD活性显著降低，MDA含量显著升高。各组给药处理后，均能升高大鼠肝组织GSH含量和SOD活性，降低MDA含量，与模型组相比差异具有统计学意义。由上述结果可知，无瓣海桑果实可改善四氯化碳引起的肝损伤。

2、对对乙酰氨基酚所致肝损伤的保护作用

90只昆明小鼠随机分为6组，分别为正常对照组、模型组、阳性组(所用药物为：N-乙酰半胱氨酸，NAC)、低剂量组、中剂量组和高剂量组。除正常对照组和模型组给予蒸馏水外，其余4组给予相应药物灌胃，每日一次，连续给药7天。末次给药4h后，正常对照组腹腔注射生理盐水，其余5组均腹腔注射220mg/kg的对乙酰氨基酚造模，禁食不禁水，12h后眼眶取血，测定血清ALT和AST水平(结果如表3所示)，并处死取肝脏组织，测定肝组织GSH、MDA含量和SOD活性(结果如表4所示)。

表3无瓣海桑果实对小鼠血清ALT、AST水平的影响

注：与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^**P＜0.01。

与正常组比较，模型组小鼠血清ALT、AST水平显著上升。与模型组比较，经无瓣海桑果实给药处理后，各给药组均可降低小鼠血清ALT、AST水平，差异具有统计学意义。

表4无瓣海桑果实对小鼠肝脏组织GSH、MDA含量和SOD活性的影响

注：与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05,^**P＜0.01。

与对照组相比，模型组小鼠肝组织GSH含量和SOD活性明显降低，MDA含量显著减少。应用无瓣海桑果实处理后，可显著增加对乙酰氨基酚所致肝损伤模型的GSH含量和SOD活性，降低肝组织MDA含量，差异具有统计学意义。以上结果说明，无瓣海桑果实可改善对乙酰氨基酚引起的肝损伤，即对对乙酰氨基酚所致肝损伤有保护作用。

3、对抗肿瘤药物顺铂导致的肝损伤的保护作用

30只SD大鼠适应性饲养1周后，随机分为5组，每组6只，分别为对照组、模型组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。对照组腹腔注射生理盐水，灌胃蒸馏水；模型组一次性腹腔注射5mg/kg的顺铂，灌胃蒸馏水；给药组分别灌胃不同剂量的无瓣海桑果实提取物，连续给药7天后，一次性腹腔注射5mg/kg的顺铂，继续灌胃无瓣海桑果实提取物4天，腹腔注射抗肿瘤药物顺铂后，第5天麻醉取血，测定血清ALT、AST水平(结果如表5所示)，并剖取肝脏，分别进行肝脏指数、肝组织GSH、MDA含量和SOD活性的测定(结果如表6所示)。

表5无瓣海桑果实对大鼠肝脏系数及血清ALT、AST的影响

注：与正常组相比，^#P＜0.05,^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05,^**P＜0.01。

结果显示，与对照组相比，模型组肝脏系数明显减小，ALT及AST含量显著增高。与模型组相比，对于抗肿瘤药物顺铂所致肝损伤大鼠，无瓣海桑果实可显著增加其肝脏系数，降低血清ALT及AST水平，差异具有统计学意义。

表6无瓣海桑果实对大鼠肝组织GSH、MDA含量和SOD活性的影响

注：与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05。

与对照组相比，模型组大鼠肝组织GSH含量和SOD活性明显降低，MDA含量显著减少。应用无瓣海桑果实处理后，可显著增加抗肿瘤药物顺铂所致肝损伤模型的GSH含量和SOD活性，降低肝组织MDA含量，差异具有统计学意义。以上结果说明，无瓣海桑果实对抗肿瘤药物顺铂所致的肝损伤有较好的治疗效果。

4、对酒精所致肝损伤的保护作用

60只雄性昆明小鼠，随机分成6组，每组10只，分别为正常对照组、模型组、联苯双酯组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。正常对照组给予蒸馏水灌胃，其余各组按相应药物灌胃给药30min后，用0.1ml/10g体重容量灌胃白酒，每天1次，共10天。最后一次给予白酒后，禁食12h，眼眶取血，测定血清ALT、AST水平(结果如表7所示)。并剖取肝脏，测定脏器指数和肝组织中SOD活性和GSH、MDA含量(结果如表8所示)。

表7无瓣海桑果实对酒精性肝损伤小鼠脏器指数和血清ALT、AST水平的影响

注：与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05,^**P＜0.01。

结果显示，与正常组比较，模型组的肝脏系数明显增加，血清ALT和AST水平显著上升。与模型组比较，对于酒精所致肝损伤小鼠，无瓣海桑果实能显著降低小鼠肝脏指数，降低小鼠血清ALT、AST水平。

表8无瓣海桑果实对小鼠肝匀浆中GSH、MDA含量和SOD活性的影响

注：与正常组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05,^**P＜0.01。

与正常组比较，模型组的肝脏组织GSH含量和SOD活性明显降低，MDA含量显著增加。与模型组比较，对于酒精所致肝损伤小鼠，无瓣海桑果实能显著升高肝组织GSH含量和SOD活性，降低MDA含量。以上结果表明，无瓣海桑果实对酒精性肝损伤有保护作用。

5、对重金属铅所致肝损伤的保护作用

60只雌性SD大鼠，随机分成两部分，一部分10只大鼠为对照组给予蒸馏水饮水，另一部分为50只大鼠为铅暴露模型，给予2％的醋酸铅饮水，根据体重随机分为5个组，分别为模型组、阳性组(所用药物为：二巯基丁二酸，DMSA)、低剂量组、中剂量组和高剂量组。各组每天同一时间灌胃给药，连续给药35天，末次给药24h后，麻醉取血并剖取肝脏，测定血清ALT、AST水平(结果如表9所示)和肝组织GSH、MDA含量和SOD活性(结果如表10所示)。

表9无瓣海桑果实对大鼠血清ALT、AST的影响

注：与正常组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05,^**P＜0.01。

与正常组比较，模型组的血清ALT和AST水平明显升高。与模型组比较，对于铅中毒肝损伤大鼠，无瓣海桑果实能显著降低其血清ALT、AST水平，差异具有统计学意义。

表10无瓣海桑果实对大鼠肝组织中GSH、MDA含量和SOD活性的影响

注：与正常组相比，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05,**P＜0.01。

与正常组比较，模型组的肝组织GSH和SOD活性明显降低,MDA含量显著升高。与模型组比较，对于铅中毒肝损伤大鼠，无瓣海桑果实能显著升高其肝组织GSH和SOD活性，降低MDA含量，差异具有统计学意义。以上结果表明，无瓣海桑果实可改善铅中毒肝损伤，即对重金属导致的肝损伤有保护作用。

Claims (3)

1.无瓣海桑果实在制备防治化学性肝损伤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物的有效成分是无瓣海桑果实的水提物。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的药物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。