CN108699119A - 用于小细胞肺癌和其他癌症免疫治疗的肽和肽组合物 - Google Patents
用于小细胞肺癌和其他癌症免疫治疗的肽和肽组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108699119A CN108699119A CN201680057635.2A CN201680057635A CN108699119A CN 108699119 A CN108699119 A CN 108699119A CN 201680057635 A CN201680057635 A CN 201680057635A CN 108699119 A CN108699119 A CN 108699119A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peptide
- cell
- cancer
- seq
- mhc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 549
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 title claims description 67
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 title claims description 66
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 title description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 334
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 256
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 163
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 127
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims abstract description 123
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 123
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 121
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 116
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 claims abstract description 109
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 115
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 86
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 85
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 84
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 84
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 57
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 56
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 55
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 48
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 40
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 39
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 39
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 39
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 39
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 37
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 36
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 26
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 25
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 18
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 18
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 16
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 16
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 16
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 14
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 13
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 claims description 10
- -1 and optionally Substances 0.000 claims description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 8
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 7
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 5
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims description 5
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 238000012268 genome sequencing Methods 0.000 claims description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 claims 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 claims 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 claims 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 229940038309 personalized vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 abstract description 109
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 11
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 10
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 57
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 56
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 51
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 48
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 43
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 22
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 22
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 20
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 18
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 18
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 18
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 17
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 16
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 15
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 14
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 14
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 13
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033587 DNA topoisomerase 2-alpha Human genes 0.000 description 12
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 11
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 11
- 102100024338 Collagen alpha-3(VI) chain Human genes 0.000 description 10
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 10
- 101000909506 Homo sapiens Collagen alpha-3(VI) chain Proteins 0.000 description 10
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 10
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 9
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 9
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 7
- 101000651893 Homo sapiens Slit homolog 3 protein Proteins 0.000 description 7
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 7
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 7
- 102100027339 Slit homolog 3 protein Human genes 0.000 description 7
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 7
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 7
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 7
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 7
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 6
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 6
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 101000662909 Homo sapiens T cell receptor beta constant 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000662902 Homo sapiens T cell receptor beta constant 2 Proteins 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 6
- 102100037272 T cell receptor beta constant 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100037298 T cell receptor beta constant 2 Human genes 0.000 description 6
- 102100030780 Transcriptional activator Myb Human genes 0.000 description 6
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 6
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 6
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001001516 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-kinase alpha Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102100040437 Protein ECT2 Human genes 0.000 description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 5
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 5
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108091007045 Cullin Ring E3 Ligases Proteins 0.000 description 4
- 102100025524 Cullin-9 Human genes 0.000 description 4
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100022352 Fanconi anemia core complex-associated protein 24 Human genes 0.000 description 4
- 102100028931 Formin-like protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000856395 Homo sapiens Cullin-9 Proteins 0.000 description 4
- 101000824568 Homo sapiens Fanconi anemia core complex-associated protein 24 Proteins 0.000 description 4
- 101001059384 Homo sapiens Formin-like protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001083769 Homo sapiens Probable helicase with zinc finger domain Proteins 0.000 description 4
- 101000817237 Homo sapiens Protein ECT2 Proteins 0.000 description 4
- 101000831286 Homo sapiens Protein timeless homolog Proteins 0.000 description 4
- 101000651890 Homo sapiens Slit homolog 2 protein Proteins 0.000 description 4
- 101001026232 Homo sapiens Small conductance calcium-activated potassium channel protein 3 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 4
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 4
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 4
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 4
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100036161 Phosphatidylinositol 4-kinase alpha Human genes 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100031018 Probable helicase with zinc finger domain Human genes 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102100037442 Small conductance calcium-activated potassium channel protein 3 Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 229910001914 chlorine tetroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 4
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 102100033811 A-kinase anchor protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 102100028186 ATP-binding cassette sub-family C member 5 Human genes 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 3
- 102100036799 Adhesion G-protein coupled receptor V1 Human genes 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024080 CASP8-associated protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 210000003359 CD4-positive helper T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102100029801 Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 102100022307 DNA polymerase alpha catalytic subunit Human genes 0.000 description 3
- 102100035041 Dimethylaniline monooxygenase [N-oxide-forming] 3 Human genes 0.000 description 3
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 3
- 102100037854 G1/S-specific cyclin-E2 Human genes 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 101000779390 Homo sapiens A-kinase anchor protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 101000986622 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000928167 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor V1 Proteins 0.000 description 3
- 101000910382 Homo sapiens CASP8-associated protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000728145 Homo sapiens Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000902558 Homo sapiens DNA polymerase alpha catalytic subunit Proteins 0.000 description 3
- 101000738575 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-E2 Proteins 0.000 description 3
- 101000975428 Homo sapiens Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000977768 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000984199 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 4 Proteins 0.000 description 3
- 101001055427 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 13 Proteins 0.000 description 3
- 101001108862 Homo sapiens Nucleoporin NUP188 Proteins 0.000 description 3
- 101000919019 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX6 Proteins 0.000 description 3
- 101000877854 Homo sapiens Protein FAM83F Proteins 0.000 description 3
- 101001096541 Homo sapiens Rac GTPase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000639763 Homo sapiens Regulator of telomere elongation helicase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001106406 Homo sapiens Rho GTPase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001068219 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 4 catalytic subunit Proteins 0.000 description 3
- 101000835995 Homo sapiens Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 3
- 101000653663 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit epsilon Proteins 0.000 description 3
- 101000796022 Homo sapiens Thioredoxin-interacting protein Proteins 0.000 description 3
- 101000723902 Homo sapiens Zinc finger protein 292 Proteins 0.000 description 3
- 102100024039 Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 102100025555 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 4 Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102100026161 Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 13 Human genes 0.000 description 3
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 3
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 3
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102100021530 Nucleoporin NUP188 Human genes 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100029480 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX6 Human genes 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100035448 Protein FAM83F Human genes 0.000 description 3
- 102100024287 Protein timeless homolog Human genes 0.000 description 3
- 102100037414 Rac GTPase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 101710148337 Regulator of G-protein signaling 12 Proteins 0.000 description 3
- 102100034469 Regulator of telomere elongation helicase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100021433 Rho GTPase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091006791 SLCO2A1 Proteins 0.000 description 3
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100034492 Serine/threonine-protein phosphatase 4 catalytic subunit Human genes 0.000 description 3
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100027187 Solute carrier organic anion transporter family member 2A1 Human genes 0.000 description 3
- 102100029886 T-complex protein 1 subunit epsilon Human genes 0.000 description 3
- 102100031344 Thioredoxin-interacting protein Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 102100028431 Zinc finger protein 292 Human genes 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical class COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 108010057167 dimethylaniline monooxygenase (N-oxide forming) Proteins 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 3
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 3
- DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N thiocyanogen Chemical compound N#CSSC#N DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033936 AP-3 complex subunit beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022655 ATP-binding cassette sub-family F member 3 Human genes 0.000 description 2
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 102100035645 Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100033487 Cbp/p300-interacting transactivator 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010008354 Cervix neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 2
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 101710137943 Complement control protein C3 Proteins 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 2
- 102100024823 DNA polymerase delta subunit 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024443 Dihydropyrimidinase-related protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100035347 DmX-like protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010073364 Ductal adenocarcinoma of pancreas Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 102100030861 Eyes absent homolog 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 2
- 102100021262 Frizzled-3 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100028605 Gamma-tubulin complex component 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100028970 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Human genes 0.000 description 2
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100038586 Histone demethylase UTY Human genes 0.000 description 2
- 102100032804 Histone-lysine N-methyltransferase SMYD3 Human genes 0.000 description 2
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 101000779239 Homo sapiens AP-3 complex subunit beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000823284 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family F member 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000803232 Homo sapiens Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000944074 Homo sapiens Cbp/p300-interacting transactivator 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000927847 Homo sapiens DNA ligase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000909189 Homo sapiens DNA polymerase delta subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001053490 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000804534 Homo sapiens DmX-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000938441 Homo sapiens Eyes absent homolog 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000819458 Homo sapiens Frizzled-3 Proteins 0.000 description 2
- 101001061405 Homo sapiens Frizzled-9 Proteins 0.000 description 2
- 101001058904 Homo sapiens Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000986085 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Proteins 0.000 description 2
- 101000708574 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SMYD3 Proteins 0.000 description 2
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 2
- 101001053444 Homo sapiens Iroquois-class homeodomain protein IRX-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001053438 Homo sapiens Iroquois-class homeodomain protein IRX-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001006909 Homo sapiens Kinetochore-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000620138 Homo sapiens Ligand of Numb protein X 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001043351 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001024872 Homo sapiens N-acetylgalactosamine kinase Proteins 0.000 description 2
- 101000962041 Homo sapiens Neurobeachin Proteins 0.000 description 2
- 101001108932 Homo sapiens Nuclear pore complex protein Nup155 Proteins 0.000 description 2
- 101000602926 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001084254 Homo sapiens Peptidyl-tRNA hydrolase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000930001 Homo sapiens Protein DGCR6L Proteins 0.000 description 2
- 101000925087 Homo sapiens Protein EFR3 homolog B Proteins 0.000 description 2
- 101000629807 Homo sapiens RNA-binding protein MEX3A Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000579423 Homo sapiens Regulator of nonsense transcripts 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000684495 Homo sapiens Sentrin-specific protease 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000701396 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 33 Proteins 0.000 description 2
- 101000798076 Homo sapiens T cell receptor delta constant Proteins 0.000 description 2
- 101000655119 Homo sapiens T-cell leukemia homeobox protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000737828 Homo sapiens Threonylcarbamoyladenosine tRNA methylthiotransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000596771 Homo sapiens Transcription factor 7-like 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000607909 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000955110 Homo sapiens WD repeat-containing protein 36 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024435 Iroquois-class homeodomain protein IRX-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024434 Iroquois-class homeodomain protein IRX-2 Human genes 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 102100028394 Kinetochore-associated protein 1 Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102100022408 Ligand of Numb protein X 2 Human genes 0.000 description 2
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100021968 Lysyl oxidase homolog 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100037774 N-acetylgalactosamine kinase Human genes 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 102100039234 Neurobeachin Human genes 0.000 description 2
- 102100021512 Nuclear pore complex protein Nup155 Human genes 0.000 description 2
- 102100037223 Nuclear receptor coactivator 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028448 Nuclear receptor subfamily 2 group C member 2 Human genes 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 102100030867 Peptidyl-tRNA hydrolase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102100035761 Protein DGCR6L Human genes 0.000 description 2
- 102100033970 Protein EFR3 homolog B Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 2
- 102100026875 RNA-binding protein MEX3A Human genes 0.000 description 2
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100035772 Regulator of G-protein signaling 12 Human genes 0.000 description 2
- 102100028287 Regulator of nonsense transcripts 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000012211 Retinoic Acid 4-Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010022037 Retinoic Acid 4-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100023653 Sentrin-specific protease 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030515 Serine/threonine-protein kinase 33 Human genes 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032272 T cell receptor delta constant Human genes 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100032568 T-cell leukemia homeobox protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102100035310 Threonylcarbamoyladenosine tRNA methylthiotransferase Human genes 0.000 description 2
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 102100026145 Transitional endoplasmic reticulum ATPase Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100039865 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038944 WD repeat-containing protein 36 Human genes 0.000 description 2
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 2
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M caesium bromide Chemical compound [Br-].[Cs+] LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L caesium sulfate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]S([O-])(=O)=O FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- OQALFHMKVSJFRR-UHFFFAOYSA-N dityrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(C=2C(=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=2)O)=C1 OQALFHMKVSJFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N lithium nitrate Chemical compound [Li+].[O-][N+]([O-])=O IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000019465 refractory cytopenia of childhood Diseases 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 108010060175 trypsinogen activation peptide Proteins 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N (3z)-5-[(1-ethylpiperidin-4-yl)amino]-3-[(3-fluorophenyl)-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methylidene]-1h-indol-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC1=CC=C(NC(=O)\C2=C(/C=3NC=C(C)N=3)C=3C=C(F)C=CC=3)C2=C1 DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- 229910019670 (NH4)H2PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid [3-(nitrooxymethyl)phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVBWSTZNVJEAY-UHFFFAOYSA-L 3-[8,13-bis[1-[2-amino-3-(methylamino)-3-oxopropyl]sulfanylethyl]-18-(2-carboxyethyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[N-]1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)SCC(N)C(=O)NC)=C1C=C1C(C)=C(C(C)SCC(N)C(=O)NC)C4=N1 WFVBWSTZNVJEAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011455 3D conformal radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 101150033839 4 gene Proteins 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150107052 ABCF3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 102100026611 Alpha-1,2-mannosyltransferase ALG9 Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010033604 Apoptosis Inducing Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007272 Apoptosis Inducing Factor Human genes 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000189799 Asimina triloba Species 0.000 description 1
- 235000006264 Asimina triloba Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 102000017915 BDKRB2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 101150008012 Bcl2l1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 108010051118 Bone Marrow Stromal Antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 238000005781 Burgess dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100032955 C2 domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010083123 CDX2 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000006277 CDX2 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036808 Carboxylesterase 3 Human genes 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 101001026137 Cavia porcellus Glutathione S-transferase A Proteins 0.000 description 1
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 241000723655 Cowpea mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102100038607 Cullin-associated NEDD8-dissociated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001146209 Curio rowleyanus Species 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108010058544 Cyclin D2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 102100037147 Cytoplasmic dynein 2 heavy chain 1 Human genes 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024810 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Human genes 0.000 description 1
- 101710123222 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Proteins 0.000 description 1
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 102100030960 DNA replication licensing factor MCM2 Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 101100239628 Danio rerio myca gene Proteins 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150043548 EYA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710105178 F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034552 Fanconi anemia group M protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 240000008168 Ficus benjamina Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024185 G1/S-specific cyclin-D2 Human genes 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001026109 Gallus gallus Glutathione S-transferase Proteins 0.000 description 1
- 206010055008 Gastric sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035099 General transcription factor 3C polypeptide 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 1
- 102100023179 Glycoprotein endo-alpha-1,2-mannosidase-like protein Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 101150009006 HIS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010008553 HLA-B*07 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100340443 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) infB gene Proteins 0.000 description 1
- 206010051922 Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- 102100023676 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB2 Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102100029279 Homeobox protein SIX1 Human genes 0.000 description 1
- 101000964363 Homo sapiens Active breakpoint cluster region-related protein Proteins 0.000 description 1
- 101000717828 Homo sapiens Alpha-1,2-mannosyltransferase ALG9 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000695703 Homo sapiens B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000867970 Homo sapiens C2 domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851624 Homo sapiens Carboxylesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000741329 Homo sapiens Cullin-associated NEDD8-dissociated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000881344 Homo sapiens Cytoplasmic dynein 2 heavy chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583807 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018431 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM7 Proteins 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101000848187 Homo sapiens Fanconi anemia group M protein Proteins 0.000 description 1
- 101000596761 Homo sapiens General transcription factor 3C polypeptide 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001002170 Homo sapiens Glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 3, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000978842 Homo sapiens Glycoprotein endo-alpha-1,2-mannosidase-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000684615 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETDB2 Proteins 0.000 description 1
- 101000634171 Homo sapiens Homeobox protein SIX1 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000994369 Homo sapiens Integrin alpha-5 Proteins 0.000 description 1
- 101001112162 Homo sapiens Kinetochore protein NDC80 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000590482 Homo sapiens Kinetochore protein Nuf2 Proteins 0.000 description 1
- 101000711455 Homo sapiens Kinetochore protein Spc25 Proteins 0.000 description 1
- 101000798114 Homo sapiens Lactotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000963523 Homo sapiens Magnesium transporter MRS2 homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581272 Homo sapiens Midasin Proteins 0.000 description 1
- 101001018145 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000958791 Homo sapiens Mitotic-spindle organizing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001111338 Homo sapiens Neurofilament heavy polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101001128969 Homo sapiens Neuron navigator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000978570 Homo sapiens Noelin Proteins 0.000 description 1
- 101001018109 Homo sapiens Nucleotidyltransferase MB21D2 Proteins 0.000 description 1
- 101000582989 Homo sapiens Phospholipid phosphatase-related protein type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000887199 Homo sapiens Polyamine-transporting ATPase 13A3 Proteins 0.000 description 1
- 101000827703 Homo sapiens Polyphosphoinositide phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000869861 Homo sapiens Protein DGCR6 Proteins 0.000 description 1
- 101000623849 Homo sapiens Protein MTO1 homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000735473 Homo sapiens Protein mono-ADP-ribosyltransferase TIPARP Proteins 0.000 description 1
- 101001132499 Homo sapiens RPA-related protein RADX Proteins 0.000 description 1
- 101000709305 Homo sapiens Replication protein A 14 kDa subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000836849 Homo sapiens Signal-induced proliferation-associated 1-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000824954 Homo sapiens Sorting nexin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000976959 Homo sapiens Transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000843556 Homo sapiens Transcription factor HES-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801298 Homo sapiens Transmembrane protein 44 Proteins 0.000 description 1
- 101000636802 Homo sapiens Tumor protein D54 Proteins 0.000 description 1
- 101000613251 Homo sapiens Tumor susceptibility gene 101 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000771662 Homo sapiens WD repeat and FYVE domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000666074 Homo sapiens WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000955409 Homo sapiens Xyloside xylosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000759188 Homo sapiens Zinc finger FYVE domain-containing protein 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000976574 Homo sapiens Zinc finger protein 131 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023890 Kinetochore protein NDC80 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100032431 Kinetochore protein Nuf2 Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N L-cysteine sulfonic acid Natural products OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033284 Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- 229910010951 LiH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150039798 MYC gene Proteins 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039143 Magnesium transporter MRS2 homolog, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025654 Malignant melanoma of sites other than skin Diseases 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027666 Midasin Human genes 0.000 description 1
- 108091027766 Mir-143 Proteins 0.000 description 1
- 108091080995 Mir-9/mir-79 microRNA precursor family Proteins 0.000 description 1
- 102100033059 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100096028 Mus musculus Smok1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N N-(1-aminoethenyl)-1-[4-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[hydroxy-[[3-[hydroxy-[[3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-[[[2-[[[2-[[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[hydroxy-[2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=C)N=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)C1 GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical class CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 229910003202 NH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100024007 Neurofilament heavy polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102100031225 Neuron navigator 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023731 Noelin Human genes 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 102100033052 Nucleotidyltransferase MB21D2 Human genes 0.000 description 1
- 101150035045 OLFM1 gene Proteins 0.000 description 1
- GOWLTLODGKPXMN-MEKRSRHXSA-N OM-174 Chemical compound O1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO[C@H]1[C@H](NC(=O)C[C@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O1 GOWLTLODGKPXMN-MEKRSRHXSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 1
- 101700056750 PAK1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101800001442 Peptide pr Proteins 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100030368 Phospholipid phosphatase-related protein type 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 102100039916 Polyamine-transporting ATPase 13A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023591 Polyphosphoinositide phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101800001357 Potential peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000745 Potential peptide Human genes 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017414 Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032505 Protein DGCR6 Human genes 0.000 description 1
- 101710087040 Protein ECT2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023083 Protein MTO1 homolog, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100021557 Protein kinase C iota type Human genes 0.000 description 1
- 102100034905 Protein mono-ADP-ribosyltransferase TIPARP Human genes 0.000 description 1
- 108010089507 Proto-Oncogene Proteins c-maf Proteins 0.000 description 1
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 description 1
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058540 RAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 102100033967 RPA-related protein RADX Human genes 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 102100034372 Replication protein A 14 kDa subunit Human genes 0.000 description 1
- 101100394989 Rhodopseudomonas palustris (strain ATCC BAA-98 / CGA009) hisI gene Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101150097792 Robo1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006263 SLC4A8 Proteins 0.000 description 1
- 108091006272 SLC5A6 Proteins 0.000 description 1
- 240000000203 Salix gracilistyla Species 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 101100450707 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) hif2 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031206 Serine/threonine-protein kinase N1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023776 Signal peptidase complex subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027099 Signal-induced proliferation-associated 1-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000006633 Sodium-Bicarbonate Symporters Human genes 0.000 description 1
- 102100027046 Sodium-dependent multivitamin transporter Human genes 0.000 description 1
- 240000002825 Solanum vestissimum Species 0.000 description 1
- 235000018259 Solanum vestissimum Nutrition 0.000 description 1
- 102100022378 Sorting nexin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010067130 Spastic diplegia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108700042076 T-Cell Receptor alpha Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700042077 T-Cell Receptor beta Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 101150107801 Top2a gene Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100035101 Transcription factor 7-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030798 Transcription factor HES-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033738 Transmembrane protein 44 Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100040418 Tumor protein D52 Human genes 0.000 description 1
- 101710190247 Tumor protein D52 Proteins 0.000 description 1
- 102100031904 Tumor protein D54 Human genes 0.000 description 1
- 102100040879 Tumor susceptibility gene 101 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 102100029465 WD repeat and FYVE domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038088 WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 101150109862 WNT-5A gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020483 Wnt-5a Proteins 0.000 description 1
- 102000043366 Wnt-5a Human genes 0.000 description 1
- 101100459258 Xenopus laevis myc-a gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039027 Xyloside xylosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023385 Zinc finger FYVE domain-containing protein 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100023571 Zinc finger protein 131 Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N ammonium iodide Chemical compound [NH4+].[I-] UKFWSNCTAHXBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229910001620 barium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NKQIMNKPSDEDMO-UHFFFAOYSA-L barium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Ba+2] NKQIMNKPSDEDMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N barium nitrate Inorganic materials [Ba+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 201000010135 brain oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NLSCHDZTHVNDCP-UHFFFAOYSA-N caesium nitrate Inorganic materials [Cs+].[O-][N+]([O-])=O NLSCHDZTHVNDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- QUPYHCHUQVNFJW-UHFFFAOYSA-M cesium;thiocyanate Chemical compound [Cs+].[S-]C#N QUPYHCHUQVNFJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000336 copper(I) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L copper(i) sulfate Chemical compound [Cu+].[Cu+].[O-]S([O-])(=O)=O WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical class O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 230000009504 deubiquitination Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001437 electrospray ionisation time-of-flight quadrupole detection Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- GKEMUBZAKCZMKO-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;ethene Chemical compound C=C.OCCO GKEMUBZAKCZMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001339 gustatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004758 lung carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010051618 macrophage stimulatory lipopeptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Inorganic materials [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091063796 miR-206 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029119 miR-34a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 208000020717 oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023983 oral cavity neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000011144 pancreatic adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical group C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 201000010791 peripheral nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920006389 polyphenyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001487 potassium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108010008359 protein kinase C lambda Proteins 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007347 radical substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229910000344 rubidium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004336 spermatogonium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/16—Aptamers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
Abstract
本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白、核酸和细胞。特别是,本发明涉及癌症的免疫疗法。本发明还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(能够例如作为刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞并转入患者的疫苗组合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关T细胞(CTL)肽表位。与主要组织兼容性复合体(MHC)分子结合的肽或与此同类的肽也可以是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。
Description
本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白质、核酸和细胞。特别是,本发明涉及癌症的免疫疗法。本发明还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞并转入患者的疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关T细胞(CTL)肽表位。与主要组织兼容性复合体(MHC)分子结合的肽或与此同类的肽也可以是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。
本发明涉及数种新型肽序列及其变体,它们源自人肿瘤细胞的HLA-I类分子,可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中或作为开发药物/免疫活性化合物和细胞的目标。
背景技术
小细胞肺癌(SCLC)
小细胞肺癌(SCLC)是根据显微镜下观察到的癌细胞大小命名的,须与非小细胞肺癌(NSCLC)区分。SCLC占所有肺癌的约10%至15%(American Cancer Society,2015a)。
两种肺癌(SCLC和NSCLC)在男性和女性中均是第二常见的癌症。肺癌是癌症死亡的主要原因,约占25%。因此,每年死于肺癌的人数多于结肠癌、乳腺癌和前列腺癌加起来的人数。此外,两种肺癌占所有新癌症病例约13%(超过180万)。肺癌主要发生于老年人中。诊断时的平均年龄约为70岁。所有病例中,低于2%在45岁以下确诊。SCLC的治疗和预后强烈依赖于确诊的癌症期别。基于临床结果的SCLC分期比病理分期更常见。临床分期使用体检、各种成像测试和活检的结果。根据美国癌症协会介绍的资料,I期5年相对存活率占31%、II期19%、III期8%、IV期2%。
SCLC的标准化学治疗使用依托泊苷或伊立替康联合顺铂或卡铂。治疗为4至6个周期。每个周期开始于化疗1至3天,随后为3至4周的恢复期。
治疗SCLC的标准放射疗法称为外束放射疗法(EBRT),通常每天一次或两次,每周5天,持续3至7周。在过去几年中,已经开发了新的放射技术。新技术为三维适形放射疗法(3D-CRT)和强度调控放射疗法(IMRT)。两种疗法都可通过降低对周围健康组织的放射暴露来更准确地将放射负荷靶向作用至肿瘤。
在I期时,如果SCLC为单个小肿瘤,总体上无淋巴结或其他部位癌症扩散的证据(20名患者中少于1名),手术后化疗和放疗联合疗法是标准治疗。这种治疗程序仅仅是健康状况良好患者的方案。大多数情况下,在SCLC确诊时已经扩散。因此,不可能通过手术治疗(American Cancer Society,2015a;S3-Leitlinie Lungenkarzinom,2011)。
在局限期,当SCLC已经通过胸腔一侧扩散到肺或附近的淋巴结(1/3的患者)时,所谓同步放化疗的化疗和放疗结合为标准治疗。在此阶段,手术不是一个选项。标准化疗药物为依托泊苷(VP-16)加顺铂或卡铂。化疗和放疗同步结合显示出治疗优势,但与化疗或放疗相比具有严重的副作用。对于不太可能耐受同步放化疗的患者,化疗为标准治疗。或者化疗后可进行放疗(American Cancer Society,2015a;S3-Leitlinie Lungenkarzinom,2011)。
在广泛期,当SCLC已广泛扩散到整个肺、附近淋巴结和其他远处器官(如骨髓)时,应用的治疗为大多数情况下依托泊苷与顺铂或卡铂结合的全身化疗,或者随后对胸部进行放射治疗(American Cancer Society,2015a;S3-Leitlinie Lungenkarzinom,2011)。
由于SCLC已知扩散到大脑,不论什么期别的SCLC患者头部将接受预防性放射治疗,称为预防性头颅放射(PCI)。
在局限期和广泛期,治疗可能使癌灶显著缩小,但在大多数情况下,癌症将在某一时间重新长大。当及时应用化疗后癌症继续生长时,则考虑改变化疗类型。根据癌症复发的化疗选择取决于癌症缓解期的持续时间。
关于SCLC的检测、诊断和治疗已经有了创新。结果显示,使用CT扫描代替x射线进行早期癌症检测降低了肺癌死亡的风险。如今,SCLC的诊断可采用荧光或虚拟支气管镜检查,实时肿瘤影像学可通过放射治疗来实现。新型抗血管生成药物,如贝伐单抗(Avastin)、舒尼替尼(Sutent)和nintedanib(BIBF 1120)显示在SCLC治疗中具有治疗作用(AmericanCancer Society,2015a)。
免疫疗法是癌症治疗的大量研究领域。对于SCLC的治疗研究了各种方法。其中一种方法靶向阻断CTLA-4,这是一种天然的人免疫抑制物。CTLA-4的抑制旨在增强对抗癌症的免疫系统。最近,开始研发用于治疗SCLC的有前景的免疫步骤抑制剂。另一种方法基于防癌疫苗,这是目前可用于临床研究的SCLC治疗方法(American Cancer Society,2015b;National Cancer Institute(NCI),2011)。
考虑到治疗癌症相关的严重副作用和费用,通常有必要确定可用于治疗癌症的因子,尤其是小细胞肺癌。通常也有必要确定代表癌症生物标志物的因子,尤其是小细胞肺癌,从而更好地诊断癌症、评估预后和预测治疗成功性。
癌症免疫治疗代表了癌症细胞特异性靶向作用的一个选项,同时最大限度地减少副作用。癌症免疫疗法利用存在的肿瘤相关抗原。
肿瘤相关抗原(TAA)的目前分类主要包括以下几组:
a)癌-睾丸抗原:T细胞能够识别的最先确认的TAA属于这一类抗原,由于其成员表达于组织学相异的人肿瘤中、正常组织中、仅在睾丸的精母细胞/精原细胞中、偶尔在胎盘中,因此,它最初被称为癌-睾丸(CT)抗原。由于睾丸细胞不表达HLA I类和II类分子,所以,在正常组织中,这些抗原不能被T细胞识别,因此在免疫学上可考虑为具有肿瘤特异性。CT抗原大家熟知的例子是MAGE家族成员和NY-ESO-1。
b)分化抗原:肿瘤和正常组织(肿瘤源自该组织)都含有TAA。大多数已知的分化抗原发现于黑色素瘤和正常黑色素细胞中。许多此类黑色素细胞谱系相关蛋白参与黑色素的生物合成,因此这些蛋白不具有肿瘤特异性,但是仍然被广泛用于癌症的免疫治疗。例子包括,但不仅限于,黑色素瘤的酪氨酸酶和Melan-A/MART-1或前列腺癌的PSA。
c)过量表达的TAA:在组织学相异的肿瘤中以及许多正常组织中都检测到了基因编码被广泛表达的TAA,一般表达水平较低。有可能许多由正常组织加工和潜在提呈的表位低于T细胞识别的阈值水平,而它们在肿瘤细胞中的过量表达能够通过打破先前确立的耐受性而引发抗癌反应。这类TAA的典型例子为Her-2/neu、生存素、端粒酶或WT1。
d)肿瘤特异性抗原:这些独特的TAA产生于正常基因(如β-catenin、CDK4等)的突变。这些分子变化中有一些与致瘤性转化和/或进展相关。肿瘤特异性抗原一般可在不对正常组织带来自体免疫反应风险的情况下诱导很强的免疫反应。另一方面,这些TAA在多数情况下只与其上确认了有TAA的确切肿瘤相关,并且通常在许多个体肿瘤之间并不都共享TAA。在含有肿瘤特定(相关)同种型蛋白的情况下,如果肽源自肿瘤(相关)外显子也可能出现肽肿瘤特异性(或相关性)。
e)由异常翻译后修饰产生的TAA:此类TAA可能由肿瘤中既不具有特异性也不过量表达的蛋白产生,但其仍然具有肿瘤相关性(该相关性由主要对肿瘤具有活性的翻译后加工所致)。此类TAA产生于变糖基化模式的改变,导致肿瘤产生针对MUC1的新型表位或在降解过程中导致诸如蛋白拼接的事件,这可能具有也可能不具有肿瘤特异性。
f)肿瘤病毒蛋白:这些TTA是病毒蛋白,可在致癌过程中发挥关键作用,并且由于它们是外源蛋白(非人源蛋白),所以能够激发T细胞反应。这类蛋白的例子有人乳头状瘤16型病毒蛋白、E6和E7,它们在宫颈癌中表达。
基于T细胞的免疫治疗靶向作用于主要组织兼容性复合体(MHC)分子提呈的来源于肿瘤相关蛋白或肿瘤特异性蛋白的肽表位。肿瘤特异性T淋巴细胞所识别的抗原,即其表位,可以是源自所有蛋白类型的分子,如酶、受体、转录因子等,它们在相应肿瘤的细胞中被表达,并且与同源未变的细胞相比,其表达通常上调。
MHC分子有两类:MHC I类和MHC II类。MHC I类分子由一条α重链和β-2-微球蛋白,MHC II类分子由一条α和一条β链组成。其三位构造形成一个结合槽,用于与肽进行非共价相互作用。
大部分有核细胞上都可发现MHC-I类分子。他们提呈主要为内源性的蛋白、缺陷核糖体产物(DRIP)和较大肽裂解生成的肽。然而,源自内体结构或外源性来源的肽也经常在MHC-I类分子上发现。这种I-类分子非经典提呈方式在文献中被称为交叉提呈(Brossartand Bevan,1997;Rock et al.,1990)。MHC II类分子主要发现于专业抗原提呈细胞(APC)上,并且主要提呈,例如,在内吞作用过程中由APC占据并且随后被加工的外源性或跨膜蛋白的肽。
肽和MHC I类的复合体由负载相应T细胞受体(TCR)的CD8阳性T细胞进行识别,而肽和MHC II类分子的复合体由负载相应TCR的CD4阳性辅助T细胞进行识别。因此,TCR、肽和MHC按照1∶1∶1的化学计量呈现,这一点已是共识。
CD4阳性辅助T细胞在诱导和维持CD8阳性细胞毒性T细胞的有效反应中发挥重要作用。肿瘤相关抗原(TAA)衍生的CD4阳性T细胞表位的识别对开发能引发抗肿瘤免疫反应的药物产品可能非常重要(Gnjatic et al.,2003)。在肿瘤部位,T辅助细胞维持着对细胞毒性T细胞(CTL)友好的细胞因子环境(Mortara et al.,2006)并吸引效应细胞,如CTL、天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞和粒细胞(Hwang et al.,2007)。
在没有炎症的情况下,MHC II类分子的表达主要局限于免疫系统细胞,尤其是专业抗原提呈细胞(APC),例如,单核细胞、单核细胞源性细胞、巨噬细胞、树突状细胞。在癌症患者的肿瘤细胞中发现有MHC II类分子的表达(Dengjel et al.,2006)。本发明的延长(较长)肽可作为MHC-II类活性表位。
MHC-II类表位活化的辅助T细胞在编排抗肿瘤免疫的CTL效应子功能中发挥着重要作用。触发TH1细胞反应的辅助T细胞表位支援CD8阳性杀伤T细胞的效应子功能,其中包括直接作用于肿瘤细胞的细胞毒性功能(该类肿瘤细胞表面显示有肿瘤相关肽/MHC复合体)。这样,肿瘤相关T辅助细胞表位单独使用或与其他肿瘤相关肽结合使用可作为刺激抗肿瘤免疫反应的疫苗化合物的活性药物成分。
哺乳动物(如小鼠)模型显示,即使没有CD8阳性T淋巴细胞,CD4阳性T细胞也能通过分泌干扰素-γ(IFNγ)抑制血管生成而足以抑制肿瘤的表现(Beatty and Paterson,2001;Mumberg et al.,1999)。没有CD4T细胞作为直接抗肿瘤效应因子的证据(Braumulleret al.,2013;Tran et al.,2014)。
由于HLA II类分子的组成性表达通常仅限于免疫细胞,因此,直接从原发肿瘤中分离II类肽之前被认为是不可能的事。然而,Dengjel等人成功地在肿瘤中直接识别了多个MHC II类表位(WO 2007/028574,EP 1 760 088 B1)。
由于CD8依赖型和CD4依赖型这两种反应共同并协同地促进抗肿瘤作用,因此,确定和表征由CD8+T细胞(配体:MHC I类分子+肽表位)或CD4阳性T辅助细胞(配体:MHC II类分子)识别的肿瘤相关抗原对开发肿瘤疫苗非常重要。
对于MHC I类肽触发(引发)细胞免疫反应的肽,它也必须与MHC分子结合。这一过程依赖于MHC分子的等位基因以及肽氨基酸序列的特异性多态性。MHC-I类-结合肽的长度通常为8-12个氨基酸残基,并且在其与MHC分子相应结合沟槽相互作用的序列中通常包含两个保守残基(”锚”)。这样,每个MHC的等位基因都有”结合基序”,从而确定哪些肽能与结合沟槽特异性结合。
在MHC-I类依赖性免疫反应中,肽不仅能与肿瘤细胞表达的某些MHC-I类分子结合,而且它们之后还必须能被T细胞负载的特异性T细胞受体(TCR)识别。
对于被T淋巴细胞识别为肿瘤特异性抗原或相关性抗原以及用于治疗的蛋白质,必须具备特殊的条件。该抗原应主要由肿瘤细胞表达,而不由正常健康组织表达,或表达数量相对较少。在一个优选的实施方式中,与正常健康组织相比,所述肽应在肿瘤细胞中过度提呈。更为适宜的情况是,该相应抗原不仅出现于一种肿瘤中,而且浓度(即每个细胞的相应肽拷贝数目)高。肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原往往是源自直接参与因细胞周期控制或凋亡抑制中的其功能而发生的正常细胞向肿瘤细胞转化的蛋白。另外,这些直接导致转化事件的蛋白的下游靶标可能会被上调,因此可能与肿瘤间接相关。这些间接肿瘤相关抗原也可能是预防接种方法的靶标(Singh-Jasuja et al.,2004)。至关重要的是,表位存在于抗原氨基酸序列中,以确保这种来自肿瘤相关抗原的肽(”免疫原性肽”)可导致体外或体内T细胞反应。
基本上,任何能与MHC分子结合的肽都可能充当一个T细胞表位。诱导体外或体内T细胞反应的前提是存在具有相应TCR的T细胞并且不存在对该特定表位的免疫耐受性。
因此,TAA是基于T细胞疗法(包括但不限于肿瘤疫苗)研发的起点。识别和表征TAA的方法通常基于对患者或健康受试者T细胞的使用情况,或基于肿瘤与正常组织肽之间差别转录特性或差别表达模式的产生。然而,对肿瘤组织或人肿瘤细胞株中过量表达或选择性表达的基因的识别并不提供在免疫疗法中使用这些基因所转录抗原的准确信息。这是因为,有着相应TCR的T细胞必须要存在而且对这个特定表位的免疫耐受性必须不存在或为最低水平,因此,这些抗原的表位只有一部分适合这种应用。因此,在本发明的一非常优选的实施例中,只选择那些针对可发现功能性和/或增殖性T细胞情况的过量提呈或选择性提呈肽,这一点非常重要。这种功能性T细胞被定义为在以特异性抗原刺激后能够克隆地扩展并能够执行效应子功能(”效应子T细胞”)的T细胞。
在通过根据本发明的特定TCR(例如可溶性TCR)和抗体或其他结合分子(支架)靶向作用于肽-MHC的情况下,潜在肽的免疫原性是次要的。在这些情况下,提呈是决定因素。
发明内容
在本发明的第一方面,本发明涉及一种肽或其药用盐,包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126的氨基酸序列、或该序列的与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126具有至少77%,优选至少88%同源(优选至少77%或至少88%相同)的变体序列,其中变体与MHC结合和/或诱导T细胞与所述肽发生交叉反应,其中所述肽不是潜在的全长多肽。
本发明进一步涉及本发明的肽,包含选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126的序列、或与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126具有至少77%、优选至少88%同源性(优选为至少77%或至少88%相同)的变体,其中所述肽或其变体的总长度为8至100个、优选为8至30个、最优选为8至14个氨基酸。
下表显示了根据本发明的肽、它们各自的SEQ ID NO、以及这些肽的可能(潜在)源基因。表1和表2中的所有肽均与HLA-A*02结合。表2中的肽之前在大型列表中披露,作为高通量筛查结果,错误率高,或使用算法计算出,但之前与癌症毫无关联。表3中的肽是可与本发明其他肽组合使用的其他肽。表4中的肽还可用于诊断和/或治疗各种其他恶性疾病,这些疾病涉及过量表达或过度提呈各潜在多肽。
表1:本发明中的肽
表2:本发明中的其他肽,之前与癌症无已知的关联。
表3:用于例如个性化癌症疗法的肽
本发明还一般涉及本发明的肽在治疗增殖性疾病中的用途,例如,非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、脑癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、乳腺癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胆囊癌和胆管癌和食管癌。
特别优选的是本发明的肽(单独或组合),其选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126。更优选的是所述肽(单独或组合)选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:76(见表1)并且其用于免疫治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、脑癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、乳腺癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胆囊和胆管癌和食管癌,优选小细胞肺癌。
更为优选的是本发明的肽(单独或组合),其选自SEQ ID NO:7、8、33、39、40、45、47、58、59、73、79、80、81、88、110、111、112和115,并且其用于免疫治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、脑癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、乳腺癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胆囊和胆管癌和食管癌,优选小细胞肺癌。最优选的是SEQ ID NO:72的肽。
如下面的表4A和B所示,其中本发明的许多肽也发现于其他肿瘤中,因此也可用于其他适应症的免疫治疗。另请参阅图1和实施例1。
表4A:本发明的肽及其在除了SCLC之外的其他增殖性疾病(特别是其他癌性疾病)中的特定用途。该表显示,对于其他肿瘤类型的选定肽,发现他们过量提呈(特定提呈)于5%以上测定的肿瘤样本,或提呈于5%以上测定的肿瘤样本且几何学平均值肿瘤与正常组织的比值大于3。过度提呈定义为与最高提呈的正常样本相比在肿瘤样本上提呈更高。经测试相比过度提呈的正常组织有:脂肪组织、肾上腺、血细胞、血管、骨髓、脑、食道、眼、胆囊、心脏、肾、大肠、肝、肺、淋巴结、神经、胰腺、甲状旁腺、腹膜、垂体、胸膜、唾液腺、骨骼肌、皮肤、小肠、脾、胃、甲状腺、气管、输尿管、膀胱。
NSCLC=非小细胞肺癌,RCC=肾癌,CRC=结肠癌或直肠癌,GC=胃癌,HCC=肝癌,PC=胰腺癌,PrC=前列腺癌,白血病,BrCa=乳腺癌,MCC=梅克尔细胞癌,OC=卵巢癌
表4B:本发明的肽及其在其他增殖性疾病(特别是其他癌性疾病)中的特定用途(表4修订版)。与表4A一样,该表显示,对于其他肿瘤类型的选定肽,发现他们显示过量提呈(包括特定提呈)于5%以上测定的肿瘤样本,或提呈于5%以上测定的肿瘤样本且几何学平均值肿瘤与正常组织的比值大于3。过度提呈定义为与最高提呈的正常样本相比在肿瘤样本上提呈更高。经测试过度提呈的正常组织有:脂肪组织、肾上腺、动脉、骨髓、脑、中枢神经、结肠、十二指肠、食道、眼、胆囊、心脏、肾、肝、肺、淋巴结、单核白细胞、胰腺、甲状旁腺、外周神经、腹膜、垂体、胸膜、直肠、唾液腺、骨骼肌、皮肤、小肠、脾、胃、甲状腺、气管、输尿管、膀胱、静脉。
NSCLC=非小细胞肺癌,RCC=肾癌,CRC=结肠或直肠癌,GC=胃癌,HCC=肝癌,PC=胰腺癌,PrC=前列腺癌,BRCA=乳腺癌,OC=卵巢癌,NHL=非霍奇金淋巴瘤,AML=急性骨髓性白血病,CLL=慢性淋巴细胞白血病,HNSCC=头颈部鳞状细胞癌。
因此,本发明的另一个方面涉及本发明的根据SEQ ID NO:1、15、16、17、25、27、65、67、69、76、96、107和110中任一项的至少一种肽在胰腺癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:1、8、13、14、16、17、18、20、21、25、28、30、34、38、43、47、49、52、53、59、64、73、82、83、84、85、86、87、89、91、92、93、94、96、98、99、101、102、105、108、110、111、113、112、116、121、123、124和126中任一项所述的本发明的至少一种肽在白血病的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:2、12、23、25、31、32和98中任一项所述的本发明的至少一种肽在前列腺癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:3、6、11、15、22、25、27、31、32、33、49、69、78、79、81、86、95、96、97、98、107、109、121和118中任一项所述的本发明的至少一种肽在肝癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:3、8、2532、57、61、67、69、72、76、81、82、83、86、87、88、90、92、93、95、97、98、102、105、107、110、119、121和124中任一项所述的本发明的至少一种肽在卵巢癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:4、7、19、21、25、31、32、34、58、61、65、68、69、72、77、78、82、83、93、96、97、98、101、106、109、118、119、121和124中任一项所述的本发明的至少一种肽在子宫癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:6、20、27、77和89中任一项所述的本发明的至少一种肽在胃癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:6、20、21、24、25、26、30、45、64、68、69、72、78、82、83、84、90、95、96、99、101、107、110、121和124中任一项所述的本发明的至少一种肽在结肠癌或直肠癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:6、7、9、17、19、25、26、27、28、30、31、32、65、69、79、80、82、83、84、85、86、93、94、101、103、106、121、124和126中任一项所述的本发明的至少一种肽在乳腺癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:6、9、13、15、17、20、21、23、25、26、27、34、39、45、53、58、61、66、67、68、69、77、78、80、81、82、83、84、87、88、89、93、94、95、97、99、102、103、109、121、123和124中任一项所述的本发明的至少一种肽在膀胱癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:6、11、15、21、24、25、27、28、30、32、65、66、84、85、86、87、88、91、92、93、95、96、97、98、103、105、107、110、111、118和121中任一项所述的本发明的至少一种肽在胆囊癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:6、11、15、21、24、25、27、28、30、32、65、66、84、85、86、87、88、91、92、93、95、96、97、98、103、105、107、110、111、118和121中任一项所述的本发明的至少一种肽在胆管癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:4、7、15、25、26、27、29、30、31、59、61、68、69、79、80、83、86、93、96、97、98、101和124中任一项所述的本发明的至少一种肽在脑癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:9、24、25、26、27、33、45、65、67、69、78、79、81、82、86、91、93、94、95、110、121和124中任一项所述的本发明的至少一种肽在NSCLC的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:9、80、83、95、97、105、109和121中任一项所述的本发明的至少一种肽在梅克尔细胞癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:9、21、25、33、72、79、82、85、86、93、95、107和110中任一项所述的本发明的至少一种肽在食管癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:17、24、25、26、27、30、37、45、58、64、68、80、81、82、83、85、86、87、89、91、93、94、96、99、100、101、102、108、113和121中任一项所述的本发明的至少一种肽在黑色素瘤的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:16、20、21、24、25、26、32、58、68、82、83、84、86、87、93、99、105和121中任一项所述的本发明的至少一种肽在头颈部鳞状细胞癌的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及根据SEQ ID NO:14、17、20、25、27、28、30、49、58、64、68、82、83、84、91、92、94、95、96、99、107、121、122和124中任一项所述的本发明的至少一种肽在NHL的治疗(在优选实施方式中为联合治疗)中的用途。
因此,本发明的另一个方面涉及本发明中肽在选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、脑癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、乳腺癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胆囊和胆管癌和食管癌组中的增殖性疾病的治疗(优选为联合治疗)中的用途。
本发明还涉及本发明的肽,其具有与主要组织兼容性复合体(MHC)I或以延长形式存在的例如长度变化的-MHC-II类分子结合的能力。
本发明进一步涉及本发明中的肽,其中所述肽(每种肽)由或基本由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126的氨基酸序列组成。
本发明进一步涉及本发明的肽,其中所述肽被修饰和/或包含非肽键。
本发明进一步涉及本发明的肽,其中所述肽为融合蛋白的一部分,特别是与HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的N-端氨基酸融合,或与抗体(例如,树突状细胞特定抗体)融合,或融合到抗体的序列中。
本发明进一步涉及一种编码本发明肽的核酸。本发明进一步涉及的本发明核酸为DNA、cDNA、PNA、RNA或其组合。
本发明进一步涉及一种能表达和/或表达本发明核酸的表达载体。
本发明进一步涉及本发明的肽、本发明的核酸或本发明的表达载体在药物中的用途,特别是用于治疗癌症。
本发明进一步涉及本发明中肽或本发明中所述肽复合体(含有MHC)的特定抗体以及制造这些抗体的方法。
本发明进一步涉及本发明的T细胞受体(TCR),特别是可溶性TCR(sTCRs)和加工为自体或异体T细胞的克隆TCR,以及制造这些TCR的方法和载有所述TCR或与所述TCR交叉反应的NK细胞或其他细胞。
抗体和TCR是根据本发明的肽现有免疫治疗用途的另外实施方式。
本发明进一步涉及含本发明核酸或前述表达载体的一种宿主细胞。本发明进一步涉及本发明的宿主细胞,其为抗原提呈细胞,优选为树突细胞。
本发明进一步涉及制备本发明肽的方法,所述方法包括培养本发明的宿主细胞和从所述宿主细胞或其培养基中分离肽。
本发明进一步涉及本发明中的方法,其中通过使足量的抗原与抗原提呈细胞接触,抗原被载在表达于合适抗原提呈细胞或人工抗原呈递细胞表面的I或II类MHC分子上。
本发明进一步涉及本发明的方法,其中抗原提呈细胞包含能表达含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126、优选为含SEQ ID NO:1至SEQ ID No:76或其变体氨基酸序列的肽的表达载体。
本发明进一步涉及以本发明方法制造的激活的T细胞,其中所述T细胞有选择性地识别一种细胞,该细胞表达含本发明氨基酸序列的多肽。
本发明进一步涉及一种杀伤患者中靶细胞的方法,其中患者的靶细胞异常地表达含本发明任意氨基酸序列的多肽,该方法包括对患者施用本发明方法制造的有效量T细胞。
本发明进一步涉及任何所述肽、本发明的核酸、本发明的表达载体、本发明的细胞、本发明的激活的T淋巴细胞、T细胞受体或抗体或其他肽-和/或肽-MHC结合分子作为药物或在药物制备中的用途。所述药物优选为具有抗癌活性。
优选情况为,所述药物为基于可溶性TCR或抗体的细胞治疗药物、疫苗或蛋白质。
本发明进一步涉及本发明中的用途,其中所述癌细胞为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、脑癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、乳腺癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胆囊和胆管癌和食管癌,优选为小细胞肺癌细胞。
本发明进一步涉及一种基于本发明肽的生物标志物,在此称为“靶标”,其可用于诊断癌症,优选为食管癌。所述标志物可以是肽本身的过度提呈,或相应基因的过度表达。标志物也可以用于预测治疗成功的可能性,优选为免疫疗法,最优选为靶向由该生物标志物识别的相同靶的免疫疗法。例如,抗体或可溶性TCR可用于对肿瘤切片进行染色以检测是否存在与MHC复合的相关肽。
任选地,抗体具有进一步的效应子功能,如免疫刺激域或毒素。
本发明还涉及这些癌症治疗中新靶点的用途。针对其他癌性疾病的治疗和诊断用途在本发明肽的基础表达产物(多肽)的以下更详细描述中进行披露。
ABCC5在不同癌症实体(例如胰腺癌)、相对于原发性乳腺癌的乳腺癌转移以及有染色体3q扩增区域的食管癌中上调。ABCC5在微卫星不稳定(MSI)结直肠癌中进一步频繁突变(Mohelnikova-Duchonova et al.,2013;Chen et al.,2008;Alhopuro et al.,2012;Mourskaia et al.,2012)。ABCC5表达受雌激素代谢以及HES1、DELTEX1和c-Myc水平升高影响(Larson et al.,2009;Vendrell et al.,2004)。
ABCF3基因位点显示与宫颈癌相关的频繁染色体增多。此外,ABCF3增强人类肝癌细胞的增殖(Choi et al.,2007;Zhou et al.,2013b)。ABCF3结合至肿瘤蛋白D52家族成员TPD52L2,阳性调节细胞增殖(Zhou et al.,2013b)。
成神经管细胞瘤肿瘤的缺失映像显示在ABR基因中也缺失远程染色体17p13.3序列(McDonald et al.,1994)。
AK3在肝细胞癌中下调,在B细胞慢性淋巴细胞白血病中过度表达(Carlucci etal.,2009;Melle et al.,2007)。
AKAP11在口腔肿瘤中频繁改变和显著过度表达,并进一步与癌症进展相关(Garnis et al.,2005)。AKAP11通过抑制GSK-3β和与细胞骨架支架蛋白相互作用促进人癌细胞中的细胞迁移。AKAP11通过影响Rb途径促进细胞周期调节的变化(Logue et al.,2011;Garnis et al.,2005)。
ALG9在TGFβ诱导上皮-间质转化(EMT)过程中的表达显著改变,并影响癌细胞的N-聚糖谱(Tan et al.,2014)。
与宫颈的正常组织相比,AP3B1在宫颈肿瘤中下调(Petrenko et al.,2006)。AP3B1是微RNA miR-9的靶标,其在包括肝细胞和乳腺癌在内的许多癌症类型中失调(Zhanget al.,2015a;Selcuklu et al.,2012)。
在不同类型癌症,包括前列腺和转移性脑癌中ARHGAP1表达改变(Davalieva etal.,2015;Zohrabian et al.,2007)。miR-34a导致的ARHGAP1下调抑制TGF-β诱导的肿瘤细胞侵袭。ARHGAP1通过限制分离所必需的Rho激活而与上皮-间质转化(EMT)相关(Ahn etal.,2012;Clay and Halloran,2013)。
ATP13A3表达在宫颈癌中改变(Bierkens et al.,2013)。
ATP2C1通过基因座的常见染色体增加在宫颈癌中过度表达。小鼠中ATP2C1缺失导致凋亡增加和成人杂合子中皮肤和食管鳞状细胞癌的遗传易感性增加(Wilting et al.,2008;Okunade et al.,2007)。ATP2C1抑制在蛋白质IGF1R的加工中产生显著改变,这对于肿瘤进展是重要的(Grice et al.,2010)。
相比于正常前列腺组织,BLOC1S1在恶性前列腺中下调(Asmann et al.,2002)。BLOC1S1也通过与其配偶体SNX2和TSG101相互作用对合适的EGFR溶酶体运输产生重要作用(Zhang et al.,2014)。
C19orf40(也称为FAAP24)编码范可尼贫血(FA)核心复合物的组件,其在DNA损伤应答中起关键作用(RefSeq,2002)。C19orf40与FANCM一起构建对DNA损伤识别、抑制姐妹染色单体交换以及DNA损伤修复和复制中的ATR介导检查点激活重要的复合物,以确保染色体的稳定性。C19orf40改变与癌症易发性范可尼贫血相关(Valeri et al.,2011;Wang etal.,2013d;Ciccia et al.,2007)。
C2CD3被证明与口咽鳞状细胞癌有关(Wang et al.,2013b)。
CAND1与前列腺癌和肺癌有关(Zhai et al.,2014;Salon et al.,2007)。
CASK在不同癌症类型(包括胃癌、结直肠癌以及白血病)中过度表达。此外,CASK与癌症进展和不良预后相关(Wei et al.,2014;Zhou et al.,2014c;Al-Lamki et al.,2005)。CASK在刺激β细胞胰岛素分泌期间通过毒蜥外泌肽-4(exendin-4)以及伤口愈合过程期间通过Necl-2与E-钙黏蛋白经由PKA依赖性途径上调(Giangreco et al.,2009;Zhuet al.,2014)。
CASP8AP2在不同的癌症类型中失调,包括在急性淋巴细胞白血病中下调和超甲基化,在早期肝癌中低甲基化,在错配修复缺陷型结直肠癌中频繁突变(Park et al.,2002;Chen et al.,2012;Li et al.,2013;Juarez-Velazquez et al.,2014)。CASP8AP2参与调节转录因子NF-κB、c-Myb和Myc的靶标。此外,CASP8AP2的功能丧失诱导肿瘤抑制基因NEFH的表达(Hummon et al.,2012;Alm-Kristiansen et al.,2008)。
CCNE2在不同癌症类型(包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌和膀胱癌)中过度表达,并且可以进一步用作预后标志物(Deng et al.,2013;Payton et al.,2002;Gudas et al.,1999;Chen et al.,2015a;Matsushita et al.,2015;Sieuwerts et al.,2006)。CCNE2受不同因子(包括雌激素、PTEN和微小RNA)调节。此外,CCNE2水平升高导致基因组不稳定与异常有丝分裂、微核和染色体畸变(Wu et al.,2009;Caldon et al.,2009;Caldon et al.,2013;Chen et al.,2015a)。
CCT5与乳腺癌有关(Campone et al.,2008)。CCT5被证明在鼻腔鼻窦腺癌中上调(Tripodi et al.,2009)。CCT5与小细胞肺癌患者的总体生存,胃癌和乳腺癌的耐药性以及食管鳞状细胞癌淋巴结转移有关(Niu et al.,2012;Ooe et al.,2007;Uchikado et al.,2006;Ludwig et al.,2002)。
CDKAL1在膀胱癌中频繁扩增和过度表达,CDKAL1单核苷酸多态性与糖尿病患者的癌症风险(例如,男性结直肠癌)相关(Sainz et al.,2012;Ma et al.,2014b;Hurst etal.,2008)。
CES3通常在具有大的个体间变异的人结肠肿瘤组织中上调(Sanghani et al.,2003)。
CITED4在不同癌症类型(包括乳腺癌和少突胶质细胞瘤)中通过启动子高甲基化下调,这与预后相关(Huang et al.,2011;Tews et al.,2007)。CITED4阻断缺氧诱导因子1α(HIF1alpha)与p300结合,并抑制HIF1α反式激活和缺氧介导基因激活(Huang et al.,2011;Fox et al.,2004)。
COL6A3编码VI型胶原蛋白的α-3链,这是在大多数结缔组织中发现的一种珠状丝胶原,在基质组分的组织中起着重要作用(RefSeq,2002)。COL6A3在结肠癌、膀胱癌和前列腺癌中可变剪接。COL6A3的长型异构体几乎在癌症样本中特有表达,可潜在地作为新的癌症标志物(Thorsen et al.,2008)。COL6A3在胰腺导管腺癌组织中高度表达,并进行肿瘤特异性选择性剪接(Kang et al.,2014)。COL6A3已被证明与高级别的卵巢癌相关,并有助于顺铂抗性的形成。COL6A3被观察到在胃癌组织中频繁过度表达(Xie et al.,2014)。COL6A3突变可明显预测结直肠癌患者具有更好的整体生存率,与肿瘤分化和TNM分期无关(Yu etal.,2015b)。据报告,COL6A3表达在胰腺癌、结肠癌、胃癌、黏液表皮样癌和卵巢癌中增加。在结肠癌、膀胱癌、前列腺癌和胰腺癌中检测到包括外显子3、4和6的癌症相关转录物变体(Arafat et al.,2011;Smith et al.,2009;Yang et al.,2007;Xie et al.,2014;Leivoet al.,2005;Sherman-Baust et al.,2003;Gardina et al.,2006;Thorsen et al.,2008)。在卵巢癌中,COL6A3水平与较高的肿瘤分级相关,在胰腺癌中,COL6A3被证明可提呈一种合适的诊断血清生物标志物(Sherman-Baust et al.,2003;Kang et al.,2014)。
CUL9介导的细胞色素c降解是癌细胞在线粒体应激期间防止凋亡的策略(Gama etal.,2014)。肿瘤抑制基因CUL9与p53结合,并促进p53介导的细胞凋亡。CUL9也是控制p53亚细胞定位的关键调节因子,这对于其功能是必需的。CUL9耗竭导致自发性肿瘤发展(Pei etal.,2011;Nikolaev et al.,2003)。
CXorf57是ALV诱导的B细胞淋巴瘤中常见的病毒整合位点,导致正常基因转录破坏,表明其可能是新型肿瘤抑制基因(Justice et al.,2015)。
CYP26B1的高甲基化是胃癌的潜在诊断标志物,CYB26B1表达随着胶质瘤恶性增加而增加(Campos et al.,2011;Zheng et al.,2011)。通过CYP26B1清除活性代谢物全反式视黄酸(atRA)影响免疫细胞分化、生长和迁移的调节,并被TGF-β抑制,但通过TNF-α增强(Stevison et al.,2015)。
DDX6被发现在结直肠腺癌、胃癌、肝细胞癌、结节边缘区淋巴瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和肺癌细胞系中过度表达(Akao et al.,1995;Nakagawa et al.,1999;Miyajiet al.,2003;Lin et al.,2008a;Stary et al.,2013;Iio et al.,2013)。在结节边缘区淋巴瘤中,DDX6似乎以NF-κB非依赖性方式干扰BCL6和BCL2的表达(Stary et al.,2013)。最近的研究表明,DDX6转录后通过促进其宿主基因产物NCR143/145 RNA的降解下调miR-143/145的表达(Iio et al.,2013)。
DGCR6在转移性乳腺癌细胞中失调,是细胞侵袭的可能介质(Euer et al.,2002)。
DGCR6L通过形成PAK/DGCR6L/β-肌动蛋白复合物而调节人胃癌细胞的迁移(Li etal.,2010b)。
DMXL2被证明在ER-α阳性乳腺癌中上调(Faronato et al.,2015)。DMXL2是ER-α阳性乳腺癌的一种功能性生物标志物(Faronato et al.,2015)。
DNMT1与癌症的DNA甲基化变化相关。此外,DNMT1在不同的癌症实体(包括结直肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和肝癌)中过度表达(Xu et al.,2010;He et al.,2011;Fenget al.,2014;Samaei et al.,2014;Bashtrykov and Jeltsch,2015;Zhang et al.,2015d;Saito et al.,2003)。DNMT1稳定性通过Wnt途径、Il-6/JAK2/STAT3信号传导和pRB蛋白来调节。此外,DNMT1活性通过启动子高甲基化导致几种肿瘤抑制基因(包括p16INK、p53和p21)的表观遗传沉寂(Rhee et al.,2002;Shamma et al.,2013;Liu et al.,2015a;Song et al.,2015)。
DPYSL4基因定位于染色体10q25.2-q26,这是在胶质母细胞瘤中频繁突变的区域,并且含有许多肿瘤抑制基因(Honnorat et al.,1999)。DPYSL4是由应答DNA损伤的肿瘤抑制基因p53直接控制的凋亡诱导因子(Kimura et al.,2011)。
DYNC2H1被证明在多形性胶质母细胞瘤中上调(Yokota et al.,2006)。
ECT2过度表达是各种人类肿瘤(包括肺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌)的肿瘤特异性基因扩增的结果。ECT2对于细胞增殖、迁移、侵袭和致瘤性很重要(Fields and Justilien,2010;Jin et al.,2014)。在卵巢癌中,蛋白激酶Cι和ECT2通过MEK/ERK信令激活肿瘤起始细胞表型(Wang et al.,2013c)。核ECT2优先结合至Rho GTP酶Rac1并通过Rac1活化导致细胞转化,而细胞质ECT2结合至Rho GTP酶RhoA并通过RhoA活化导致胞质裂沟的形成(Su etal.,2011;Huff et al.,2013)。
EFR3B表达增加与食管黏膜的鳞状发育不良进展相关(Joshi et al.,2006)。EFR3B损失构成了在遗传性非息肉性结直肠癌(Lynch综合征)中检测到的罕见拷贝数变异(CNV)(Villacis et al.,2016)。
与间质干细胞相比,EYA3在尤因肉瘤肿瘤样本和细胞系中高度表达。另一方面,EYA3基因缺失与某些胰腺导管腺癌相关(Gutierrez et al.,2011;Robin et al.,2012)。最近的工作表明,EYA3过度表达导致乳腺癌细胞的增殖、迁移、浸润和转化增加(Pandey etal.,2010)。
FAM83F在食管鳞状细胞癌中上调。此外,FAM83F是miR-143的靶标,其抑制增殖、迁移和侵袭。FAM83F作为具有序列相似性的家族的一部分,包含83,是与驱动细胞转化相关的高度保守结构域(Cipriano et al.,2014;Mao et al.,2016)。
与非致瘤性细胞相比,FIG4在三阴性乳腺癌中被发现过度表达(Ikonomov etal.,2013)。
FMNL2在结直肠癌中过度表达,与侵袭和迁移相关,并且是不同微小RNA的靶标(Zhu et al.,2008;Lu et al.,2015;Ren et al.,2016)。FMNL2激活Rho/ROCK途径、SRF转录和影响细胞侵袭的肌动蛋白装配。此外,FMNL2通过Smad3和MAPK/MEK信号参与TGF-β诱导的上皮-间质转化和细胞侵袭。另外,FMNL2驱动β1整合素内化,从而增加侵袭动力(Li etal.,2010c;Wang et al.,2015c;Zeng et al.,2015)。
当比较吸烟者与非吸烟者的烟草暴露肺组织以及吸烟者的腺癌时,FMO3差异表达,因此可用于识别肺癌风险增加的吸烟者(Woenckhaus et al.,2006)。FMO3影响不同癌症药物(包括柔红霉素、伊马替尼和舒林酸)的疗效和毒性(Thompson et al.,2014;Hisamuddin et al.,2005;Rochat et al.,2008)。一氧化氮供体和p53募集到基因5′-侧翼区域p53应答元素可影响FMO3的活性(Celius et al.,2010;Ryu et al.,2004)。
FZD3在不同的癌症类型(包括结直肠癌、胃癌和肝癌以及白血病)中上调,并且与癌症进展进一步相关(Wong et al.,2013;Lu et al.,2004;Bengochea et al.,2008)。配体Wnt5a与FZD3受体的结合促进PI3K和Akt活化(Kawasaki et al.,2007)。
GALK2在肿瘤内遗传筛查中被确定为卵巢癌的潜在治疗靶标(Baratta et al.,2015)。GALK2是参与RNAi表型筛查确定的前列腺癌细胞生长调节的激酶(Whitworth etal.,2012)。
相对于正常组织,GPR98在原发性神经内分泌肿瘤中表达增加(Sherman et al.,2013)。GPR98是与多形性胶质母细胞瘤存活相关的基因之一(Sadeque et al.,2012)。GPR98显示由糖皮质激素调节的转录物,糖皮质激素用于急性淋巴细胞白血病,因为它们导致细胞凋亡的诱导(Rainer et al.,2012)。
GTF3C5在人卵巢癌中过度表达(Winter et al.,2000)。
HELZ在不同的人类癌细胞中下调,位于各种人类癌症中经常丢失的染色体带中。此外,HELZ在癌细胞生长中发挥作用(Nagai et al.,2003)。HELZ通过结直肠癌细胞中不同的microRNA受到β-连环素/TCF4活性的抑制。HELZ与SMYD3直接相互作用,SMYD3本身在人类癌症中频繁过度表达,以激活癌基因的转录,从而促进癌发生(Schepeler et al.,2012;Hamamoto et al.,2004)。
HIF1A被证明与侵袭性子宫内膜癌的肿瘤坏死相关。HIF1A被进一步描述为治疗这种疾病的潜在靶标(Bredholt et al.,2015)。HIF1A被证明与肝癌发生、肉瘤转移和鼻咽癌相关(Chen et al.,2014;E1-Naggar et al.,2015;Li et al.,2015c)。HIF1A的单核苷酸多态性被证明与侵袭性肝癌患者手术后的临床结果显著相关(Guo et al.,2015)。异常HIF1A活性伴随异常STAT3活性被证明可推动恶性神经鞘瘤细胞系中的肿瘤进展。因此,抑制STAT3/HIF1A/VEGF-A信号传导轴被描述为一种可行的治疗策略(Rad et al.,2015)。HIF1A被描述为多发性骨髓瘤缺氧驱动耐药性的一个重要靶标(Maiso et al.,2015)。HIF1A被证明在三种不同细胞系中不对称表达,这三种细胞系对应于多发性骨髓瘤发病的不同阶段,这表明HIF1A参与多发性骨髓瘤的肿瘤发生和转移(Zhao et al.,2014a)。长非编码HIF1A反义RNA-2被描述为在非乳头状透明细胞肾癌和胃癌中上调,与胃癌的肿瘤细胞增殖和不良预后相关(Chen et al.,2015d)。通过HIF1A的PI3K/AKT/mTOR途径去调节被描述为对前列腺癌干细胞的静止、维护和存活至关重要(Marhold et al.,2015)。HIF1A被描述为4-基因分类中的一个基因,可预测I期肺腺癌(Okayama et al.,2014)。HIF1A的多态性被证明与亚洲人群消化道癌的易感性增加相关(Xu et al.,2014b)。HIF1A描述为散发性男性乳腺癌的预后标志物(Deb et al.,2014)。
HLA-E在不同癌症实体(包括胃癌、结直肠癌、肺癌和皮肤癌)中过度表达,并且与不良预后相关(Allard et al.,2011;Bossard et al.,2012;Ishigami et al.,2015;Talebian et al.,2016)。HLA-E/NKG2A介导肿瘤细胞对自然杀伤(NK)细胞介导裂解的抗性(Enqvist et al.,2011;He et al.,2014;Talebian et al.,2016)。
HTT与不同癌症类型(包括乳腺癌和卵巢癌)的癌症预后相关,其中野生型HTT在转移性乳腺癌中下调。突变HTT导致癌症进展和转移,并且CAG重复基因大小似乎在癌症预后中起著作用(Moreira et al.,2013;Thion et al.,2015;Thion et al.,2016)。p53调节HTT的表达,并且突变体HTT形式修饰p53和p53介导的信号级联,导致DNA损伤缓慢积累(Illuzzi et al.,2011;Feng et al.,2006)。
IRAK3在不同癌症类型(包括肝癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌)中下调、启动子甲基化和/或SNP与肿瘤进展和不良预后相关(Lee et al.,2009;Rajaraman et al.,2009;Caba et al.,2014;Jain et al.,2014;Kuo et al.,2015;Angulo et al.,2016)。一方面,TGF-β诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中的IRAK3表达,以通过分泌IL-12、TNFα和IFN-γ来绕过巨噬细胞的抗肿瘤反应。另一方面,IRAK3介导TLR7诱导的MEKK3依赖型第二波NF-κB激活,以产生免疫抑制回馈(Standiford et al.,2011;Zhou et al.,2013a;Jain et al.,2014;del et al.,2005)。
IRX1在不同癌症类型(包括胃癌、口腔癌、头颈癌和膀胱癌)中高度甲基化和下调。它进一步与细胞生长和侵袭相关(Marcinkiewicz and Gudas,2014;Kitchen et al.,2016;Guo et al.,2010;Bennett et al.,2008b)。IRX1通过BDKRB2/PAK1影响转移形成,并参与TGFbeta信号通路(Jiang et al.,2011;Bennett et al.,2008b)。
IRX2在不同癌症类型中失调,包括在肉瘤和乳腺癌中过度表达和基因扩增。另一方面,进一步观察到肺癌中高甲基化和胃癌中杂合性丢失(Rauch et al.,2012;Kadota etal.,2009;Liu et al.,2014d;Yu et al.,2006;Adamowicz et al.,2006)。IRX2促进PI3K/Akt通路活化以及VEGF、MMP2和MMP9上调后的增殖和侵袭(Liu et al.,2014d;Liu et al.,2015c)。
ITGB7在不同的癌症类型(包括白血病、结直肠癌和肝癌细胞)中过度表达(Ortegaet al.,2010;Riches et al.,2014;Liu et al.,2003;Chen et al.,1999)。癌基因c-Maf上调ITGB7和细胞周期蛋白D2,导致T细胞淋巴瘤细胞的恶性转化(Morito et al.,2006)。
据报告,ITPR1的表达在他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞系中被改变(Elias et al.,2015)。研究人员推测,HIF2α/ITPR1轴在调节透明细胞肾细胞癌的细胞存活中具有作用。此外,ITPR1与乳腺癌的总体生存显著相关(Messai et al.,2014;Gu et al.,2016)。
KCNN3异常表达导致细胞膜超极化和黑色素瘤细胞的细胞运动性增强(Chantomeet al.,2009)。KCNN3(也称为TASK-1)的表达被小鼠神经母细胞瘤N2A细胞中的17β-雌二醇下调,并提高细胞增殖(Hao et al.,2014)。KCNN3表达被乳腺癌器官型培养物暴露于生理和超生理浓度的1,25二羟基维生素D(3)而上调(Milani et al.,2013)。KCNN3(也称为K2P3.1),与K2P1.1和K2P12.1一起在使用在线癌症微列阵数据库Oncomine ((Williams etal.,2013))所做的检查的一系列癌症中过度表达。
KNTC1在肿瘤较大且与不良预后相关的口腔鳞状细胞癌中下调。此外,在微卫星不稳定性的胃癌和结直肠癌中检测到KNTC1的移码突变(Wang et al.,2004;Diniz et al.,2015;Kim et al.,2010)。
LIG3基因中的单核苷酸多态性改变了不同癌症类型(包括肺癌、结直肠癌、食管癌和胰腺癌)的风险(Li et al.,2009;Corral et al.,2013;Hao et al.,2004;Landi etal.,2006)。c-Myc在LIG3的转录激活中起作用,导致白血病中易错修复的增加(Muvarak etal.,2015)。
LILRA4的单核苷酸多态性影响慢性淋巴细胞白血病患者化疗反应和总生存期的预后(Sellick et al.,2008)。表达LILRA4的PDC可激活基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)介导的信号传导途径,并与骨髓基质细胞抗原2相互作用,以确保在病毒感染期间由PDC产生适当的TLR应答并且可能参与PDC肿瘤串扰。免疫球蛋白样转录物7配体抑制PDC产生I型IFN,因此,ILT7/ILT7L相互作用可能在病毒感染之后呈现负反馈,并且在癌症微环境中存在PDC损伤的机制(Tsukamoto et al.,2009;Palma et al.,2012)。
LNX2在不同的癌症类型中失调,包括检测到弥漫性大B细胞淋巴瘤的遗传变异体和结直肠癌中基因扩增伴过度表达(Kumar et al.,2011;Camps et al.,2013)。LNX2增加Notch水平并上调转录因子TCF7L2,从而激活Wnt信号(Camps et al.,2013)。
LOXL4在不同的癌症类型中失调,包括与不良预后相关的肝癌中下调和在膀胱癌中下调后高甲基化。另一方面,观察到结直肠癌和头颈癌中的过度表达以及在与肿瘤进展、转移和不良预后相关的胃癌中上调(Kim et al.,2009;Li et al.,2015a;Tian et al.,2015;Gorogh et al.,2016;Wu et al.,2007)。TGF-β1在抑制Ras/ERK信号传导、抑制MMP2活性和激活FAK/Src途径后诱导LOXL4(Li et al.,2015a;Wu et al.,2007;Kim et al.,2008)。
LPPR4显示儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的异常DNA甲基化模式(Wong et al.,2012;Figueroa et al.,2013)。
在许多类型人类肿瘤,包括非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、乳腺癌和卵巢癌中发现MADD过度表达(Subramanian et al.,2009;Li et al.,2011a;Wei etal.,2012;Bi et al.,2013;Turner et al.,2013)。研究人员证明,在A549细胞中MADD水平升高抑制细胞凋亡和增加生存率,而MADD的敲减促进细胞凋亡和减少细胞增殖(Wei etal.,2012;Bi et al.,2013)。此外,MADD的功能由PTEN-PI3K-Akt信号途径调节(Jayaramaet al.,2014)。
MANEAL是在乳腺癌等细胞中具有异常甲基化的癌症相关基因,取决于它们的雌激素和孕酮状态(Li et al.,2010a;Liu et al.,2011)。
MB21D2在小细胞肺癌中突变(Peifer et al.,2012)。
MCM2被证明是早期乳腺癌、肾细胞癌、食管癌、喉鳞状细胞癌和脑少突胶质细胞瘤增殖和预后的最敏感指标(Wharton et al.,2001;Going et al.,2002;Rodins et al.,2002;Gonzalez et al.,2003;Cai et al.,2012;Joshi et al.,2015)。
MDN1被描述为一种候选肿瘤抑制基因,在管腔B型乳腺癌中突变(Cornen et al.,2014)。
MED13通常在乳腺癌中扩增,其中过度表达与不良预后相关。此外,具有微卫星不稳定性结直肠癌和胃癌的MED13移码突变进行了描述(Monni et al.,2001;Broude etal.,2015;Jo et al.,2016)。MED13将CDK8癌基因与介质复合物物理连接,从而影响信号依赖性基因调节的功能(Davis et al.,2013;Clark et al.,2015)。
MEX3A过度表达,并且在于晚期复发相关的Wilms肿瘤中扩增(Krepischi et al.,2016)。MEX3A通过影响肠分化、极性和干性的转录后机制调节CDX2,这有助于肠内稳态和致癌作用(Pereira et al.,2013)。
MRS2促进细胞生长、下调p27并上调多药耐药性胃癌细胞中的细胞周期蛋白D1(Chen et al.,2009)。
MTO1在乳腺癌细胞中上调,表达水平与启动子甲基化状态呈负相关(Kim et al.,2013)。
MYB可通过几种突变被转换为致癌转化蛋白(Zhou and Ness,2011)。MYB被称为致癌基因,并通过调节关键靶基因(如,环氧合酶-2、Bcl-2、BclX(L)和c-Myc)的表达与细胞凋亡、细胞周期控制、细胞生长/血管生成和细胞黏附相关(Ramsay et al.,2003;Stenman etal.,2010)。致癌融合蛋白MYB-NFIB和MYB过度表达发现于唾液腺腺样囊性癌以及乳腺癌、儿童科弥散胶质瘤、急性髓细胞性白血病和胰腺癌(Wallrapp et al.,1999;Pattabiramanand Gonda,2013;Nobusawa et al.,2014;Chae et al.,2015;Marchio et al.,2010)。通过Wnt信号传导期间MYB和β-连环蛋白之间的协同作用,MYB与结肠肿瘤发生有关(Burgesset al.,2011)。由于MYB是雌激素信号的直接靶标,因此考虑抗MYB疗法来治疗ER阳性乳腺癌(Gonda et al.,2008)。
MZT1基因位于具有推定乳腺癌易感性基因和各种恶性肿瘤体细胞缺失共同位点的染色体区域(Rozenblum et al.,2002)。
NAV1在ER+/PR+乳腺癌中显著低甲基化,在神经母细胞瘤中经常突变(Li et al.,2010a;Lasorsa et al.,2016)。
NBEA是在不同癌症(包括骨髓瘤和口咽鳞状细胞癌)中失活的常见脆弱位点基因之一。NBEA显示在胃癌中具有预后相关性的频繁突变(Li et al.,2016;O′Neal et al.,2009;Nagoshi et al.,2012;Gao et al.,2014;McAvoy et al.,2007)。
NCOA1常常过度表达,并进一步与不同癌症类型(包括乳腺癌、前列腺癌和头颈癌)的癌症进展和预后相关(Qin et al.,2011;Qin et al.,2014;Pavon et al.,2016;Luefetal.,2016)。NCOA1经由AP1结合位点和ITGA5表达上调通过增强CSF1启动子活性促进乳腺癌转移(Qin et al.,2011;Qin et al.,2014)。
NR2C2与不同癌症类型(包括前列腺和肺癌)的侵袭和转移相关(Ding et al.,2015;Qiu et al.,2015;Zhang et al.,2015b)。NR2C2通过与其他核受体通路(如PPARγ和RAR)的相互作用影响癌发生,并通过TGFβR2/p-Smad3信号的激活增加侵袭和转移(Liu etal.,2014c;Qiu et al.,2015;Lee et al.,2004)。
NUP155被描述为与乳腺癌易感性相关的白血细胞DNA的一个潜在表观遗传生物标志物(Khakpour et al.,2015)。NUP155被描述为NUP214-ABL1阳性T细胞急性淋巴细胞白血病细胞的增殖和存活严格需要的,并由此构成了该疾病的一个潜在的药物靶标(De etal.,2014)。
靶向作用于MARK的siRNA抑制宫颈癌细胞系生长,并导致NUP188的下调(Huang etal.,2008;Yuan et al.,2010)。NUP188似乎是乳腺癌中肿瘤抑制基因BRCA1的一个靶标(Bennett et al.,2008a)。通过K-纤维形成和募集NUMA到纺锤体极的有丝分裂中染色体排列需要NUP188(Itoh et al.,2013)。
OLFM1在不同癌症类型(包括子宫内膜癌和肺腺癌)中失调(Wu et al.,2010;Wonget al.,2007)。OLFM1基因上调抑制Wnt信号通路的细胞外抑制剂的活性,这可能促进细胞增殖(Tong et al.,2014)。
与正常肝组织相比,在肝细胞癌中观察到PI4KA水平升高。另外,在胰腺癌细胞系中检测到PI4KA基因(Ishikawa et al.,2003;Ilboudo et al.,2014)。PI4KA mRNA浓度较高的肝细胞癌患者肿瘤复发以及疾病特定生存期较短风险较高(Ilboudo et al.,2014)。最近,PI4KA被发现参与髓母细胞瘤细胞系的细胞增殖和顺铂耐药。其他人的研究显示,PI4KA在胰腺癌的侵袭和转移中起着至关重要的作用(Ishikawa et al.,2003;Guerreiroet al.,2011)。
POLA1在宫颈肿瘤和高级别上皮内病变中上调(Arvanitis and Spandidos,2008)。SIX1表达增加上调POLA1并促进宫颈癌的增殖和生长。此外,肿瘤抑制微RNA miR-206调节肺癌细胞中的POLA1表达(Liu et al.,2014b;Cui et al.,2013)。
POLD2扩增和7p上RPA3缺失与卵巢癌患者的DNA稳定性和更长的存活相关(Sankaranarayanan et al.,2015)。网络模型的POLD2和6个其他景观基因的表达与胶质母细胞瘤患者的生存期相关(Bredel et al.,2009)。
PPP4C在不同癌症类型(例如结直肠癌和胰腺癌)中过度表达,并且与侵袭、转移和不良预后进一步相关(Weng et al.,2012;Li et al.,2015b)。MEK/ERK途径的抑制激活作为PP4一部分的PPP4C,并通过IKK复合物的失活增强NF-κB信号,而磷酸化的Akt是PPP4C介导的MMP-2和MMP-9上调所需的(Brechmann et al.,2012;Li et al.,2015b;Yeh et al.,2004)。
PTRH2在不同癌症类型中失调,包括在与转移相关的肺癌和乳腺癌中下调,在于肿瘤进展相关的食管鳞状细胞癌和与卵巢腺癌中上调(Karmali et al.,2011;Kim et al.,1998;Hua et al.,2013;Fan et al.,2014;Yao et al.,2014)。由E2结合至Erα介导的PTRH2下调主要通过PI3K/Akt途径完成,并导致抗消化酶效应(Zheng et al.,2014a)。
Plk1在细胞分裂期间磷酸化RACGAP1以产生Ect2的结合位点,导致Rho/ERK信号传导轴激活,这可促进转移(Kim et al.,2014;Chen et al.,2015b)。RACGAP1在不同癌症实体(包括结直肠癌、乳腺癌、肝癌和肺癌)中过度表达。RACGAP1进一步与乳腺癌和肝细胞癌的进展和预后差相关(Wang et al.,2011;Pliarchopoulou et al.,2013;Liang et al.,2013;Imaoka et al.,2015)。
RACGAP1P的四个变体可在受结直肠癌密集影响的16个家族中检测到(DeRycke etal.,2013)。
RGS12在不同癌症类型中失调。RGS12基因的单核苷酸多态性(SNP)与晚期非小细胞肺癌的总体存活相关,并且无义介导的衰变(NMD)-抗性移码突变进一步与高度微卫星不稳定性(MSI)结直肠癌相关(Williams et al.,2010;Dai et al.,2011;Potocnik et al.,2003)。Gβγ通过PI3激酶γ和cSrc作用以激活Galphai1/2/3的酪氨酸磷酸化,随后与RGS12结合,导致Gaplphai快速失活(Huang et al.,2014)。
RTEL1的单核苷酸多态性与脑肿瘤(例如神经胶质瘤)的风险相关。RTEL1基因座在多种人类癌症(包括肝细胞癌和胃肠道肿瘤)中经常扩增(Wu et al.,2012;Zhao et al.,2014b;Adel et al.,2015)。RTEL1以ATP依赖性反应通过促进D环重组中间体分解,以消除不适当的重组事件,从而确保维持基因组完整性,从而拮抗同源重组(Barber et al.,2008)。
SENP1表达在不同癌症类型(包括前列腺、肝癌和肺癌)中上调,并且与癌症进展和细胞增殖有关(Bawa-Khalfe et al.,2010;Wang et al.,2013a;Burdelski et al.,2015;Zhang et al.,2016)。HGF/c-Met和IL-6诱导SENP1引起NFβB信号和上皮-间质转化(EMT)活化,随后导致细胞增殖和迁移(Xu et al.,2015;Zhang et al.,2016)。
SETDB2在不同癌症类型中频繁缺失或下调,包括在与不良预后相关的乳腺癌中缺失,在结直肠癌中移码突变,在与癌症进展相关的慢性淋巴细胞性白血病中染色体区域缺失(Mabuchi et al.,2001;Parker et al.,2011;Choi et al.,2014;Liu et al.,2015b)。
SIPA1L3在正常乳腺上皮和原位导管癌之间差异表达,并且可能与细胞增殖的调节相关(Abba et al.,2004)。
NHE(Na-H交换)经由p21上调通过SLC4A8诱导的氯化物浓度下降抑制胃癌细胞增殖,且pH无变化(Hosogi et al.,2012)。
SLC5A6在癌细胞(例如人乳腺癌细胞)中的生物素摄取高于正常细胞,可能用于维持高增殖状态,从而为抗癌药物递送系统提供了机会(Vadlapudi et al.,2013)。
SLCO2A1在不同癌症类型中失调,包括在头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌中下调以及在胰腺和肝癌中过度表达(Wlcek et al.,2011;Zolk et al.,2013;Hays et al.,2013;Shang et al.,2015)。SLCO2A1作为Cox-2/PGE2途径的一部分特别影响在结直肠癌细胞肿瘤发生中起作用的PGE2分泌。SLCO2A1通过PI3K/Akt/mTOR通路进一步介导肺癌细胞的侵袭和凋亡(Greenhough et al.,2009;Zhu et al.,2015;Kasai et al.,2016)。
SLIT1在不同癌症类型(包括宫颈癌、脑癌、胃癌、结直肠癌和肝细胞癌)中超甲基化和下调(Zheng et al.,2009;Ghoshal et al.,2010;Kim et al.,2016;Dickinson etal.,2004;Narayan et al.,2006)。SLIT1是DNA甲基转移酶DNMT3B的靶标,导致启动子高度甲基化。SLIT1也是WNT/β-连环蛋白信号通路的靶标(Ghoshal et al.,2010;Katoh andKatoh,2005)。
SLIT2在不同肿瘤实体(包括乳腺和肾癌)中下调,并且被描述为肿瘤抑制因子。另一方面,也发现了SLIT2在不同癌症类型(包括皮肤癌和胃癌)中过度表达并与癌症进展相关。因此,SLIT2/Robol信号轴对肿瘤生长和转移的影响似乎取决于细胞环境(Alvarez etal.,2013;Shi et al.,2013;Ma et al.,2014c;Qi et al.,2014;Yuan et al.,2016;Prasad et al.,2008)。SLIT2/Robo1信号轴的激活通过激活Src信号传导、E-钙黏蛋白下调和Wnt/β-连环蛋白途径的诱导来促进肿瘤发生。此外,肿瘤抑制作用似乎由β-连环蛋白和PI3K信号通路的调节介导,导致β-连环蛋白/E-钙黏蛋白介导的细胞-细胞黏附增强(Zhanget al.,2015c;Prasad et al.,2008)。
与正常黏膜相比时,SPC25与CDCA1、KNTC2和APC24一起在结直肠癌和胃癌中过度表达(Kaneko et al.,2009)。
STAT4在不同癌症类型中失调,包括与不良预后相关的肝细胞癌和淋巴瘤中下调以及在与侵袭相关的结肠直肠和胃癌中过度表达(Zhou et al.,2014b;Litvinov et al.,2014;Wang et al.,2015a;Cheng et al.,2015)。通过JAK2/STAT4/穿孔素途径的上调诱导细胞毒性CD4+T细胞可抑制肿瘤细胞生长(Zhou et al.,2014a)。
STK33在不同癌症类型中失调,包括在下咽癌和肝癌中过度表达以及与结直肠癌的癌症进展和高甲基化相关(Moon et al.,2014;Yang et al.,2016;Huang et al.,2015b)。STK33可通过抑制p53、胱天蛋白酶-3和E-钙黏蛋白促进细胞迁移、侵袭和上皮-间质转化(EMT)而增强上皮间质转化(Huang et al.,2015b;Wang et al.,2015b)。
TAT在肝细胞癌中下调、高甲基化并且位于频繁缺失区域,并且通过促进细胞色素c释放和活化半胱天冬酶-9和PARP以线粒体依赖性方式显示与其促凋亡作用相关的肿瘤抑制能力(Fu et al.,2010)。
一些研究人员报告,TIMELESS蛋白和mRNA在结直肠癌、宫颈癌、肺癌和前列腺癌中过度表达。另一方面,另一项研究报告了TIMELESS在肝细胞癌中下调。此外,TIMELESS基因的单核苷酸多态性与前列腺癌风险无关,但与乳腺癌风险相关(Lin et al.,2008b;Fu etal.,2012;Mazzoccoli et al.,2011;Yoshida et al.,2013;Mao et al.,2013;Markt etal.,2015;Elgohary et al.,2015)。在肺癌中,TIMELESS水平升高与不良的总体生存相关(Yoshida et al.,2013)。
TIPARP通常在口腔鳞状细胞癌进展期间扩增,并且该基因位于与卵巢癌易感性相关的基因座上(Goode et al.,2010;Cha et al.,2011)。
与T细胞急性淋巴细胞白血病相关的TLX3表达由基因组重排介导,但其预后相关性正在讨论中(Ballerini et al.,2008;Ma et al.,2014a;Su et al.,2004)。在TLX3重排的T-ALL病例中可检测的其他遗传损伤为WT1和FBXW7缺失,其是介导Notch1、Myc、Jun和细胞周期蛋白E降解的U3-泛素连接酶(Van et al.,2008)。
TMEM44编码富集在味蕾底部并与发育不成熟的味细胞相关的多跨膜蛋白(Moyeret al.,2009)。
TNFRSF6B在包括乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌和肝癌的不同癌症类型中过度表达,并且与肿瘤进展进一步相关(Yang et al.,2010;Lin and Hsieh,2011;Jiang et al.,2014;Zheng et al.,2014b;Jiang et al.,2016)。TNFRSF6B下调通过FADD、胱天蛋白酶-3、-8、-9的激活诱导Fas-配体介导的凋亡,并且还减少ERK1/2磷酸化(Zhou et al.,2013c;Zhang et al.,2015e;Hu et al.,2016)。
TOP2A显示在胰腺腺鳞癌中上调(Borazanci et al.,2015)。TOP2A被描述为在癌细胞的基因拷贝数和基因表达水平上通常被改变,并且可能在人类癌症的染色体不稳定性中起关键作用(Chen et al.,2015c)。TOP2A与其他基因一起被证明在恶性外周神经鞘肿瘤中发生基因组和分子异常,并且表现出作为个体化治疗靶目标巨大希望(Yang and Du,2013)。TOP2A被描述为恶性胸膜间皮瘤的去调节基因,也可能与对顺铂的抗性相关(Melaiuet al.,2012)。TOP2A被描述为一种致癌基因,其扩增与乳腺癌中对蒽环类药物化疗的显著应答相关(Zhang and Yu,2011)。TOP2A缺失和扩增被描述为在HER-2扩增和原发性乳腺肿瘤中是普遍的,并且与不良预后相关(Pritchard et al.,2008;Jarvinen and Liu,2003)。与错配修复缺陷型亚组相比,TOP2A基因拷贝数也被证明在错配修复良好的结直肠癌亚组中升高,这可为错配修复良好的肿瘤选择性提供存活优势(Sonderstrup et al.,2015)。TOP2A被描述为分化良好和去分化脂肪肉瘤的潜在靶标(Crago and Singer,2011)。非小细胞肺癌中的TOP2A表达显示与肿瘤组织学类型相关,并与无脑转移2年生存期呈负相关(Huang et al.,2015a)。TOP2A显示与非小细胞肺癌发生脑转移的风险增加相关(Huang etal.,2015a)。TOP2A表达被证明与在手术后接受辅助紫杉烷-铂治疗子宫内膜癌患者的总体和无疾病生存率相关(Ito et al.,2016)。TOP2A被证明可通过诱导有助于更具侵袭性表型的基因的染色体重排来促进前列腺癌的侵袭性(Schaefer-Klein etal.,2015)。TOP2A被证明与雄激素受体信号传导途径相关,这有助于前列腺癌进展并赋予对治疗的敏感性(Schaefer-Klein et al.,2015)。
TUBGCP2被证明在紫杉醇耐药卵巢癌细胞系中上调,并被描述为与非小细胞肺癌细胞系NCI-H1155对紫杉醇的敏感性有关(Huang and Chao,2015)。TUBGCP2被证明在胶质母细胞瘤中上调,其过度表达拮抗CDK5调节亚基相关肿瘤抑制蛋白3对DNA损伤G2/M检查点活性的抑制作用(Draberova et al.,2015)。
TXNIP是在各种癌症实体(包括乳腺癌、肺癌、胃癌和结直肠癌)中下调和高度甲基化的肿瘤抑制基因。它进一步与肿瘤进展和预后相关(Zhou et al.,2011;Zhou and Chng,2013;Le et al.,2006)。TXNIP增加ROS和氧化应激的产生,导致细胞凋亡以及TXNIP与许多细胞内信号传导途径串扰,包括细胞葡萄糖摄取以及c-Myc、p53、HER-2和p38MAPK/ERK(Zhou and Chng,2013;Suh et al.,2013;Li et al.,2014;Nie et al.,2015;Shen etal.,2015;Hong and Hagen,2015)。
UPF1是无义介导mRNA降解(NMD)机制的一部分,并且可能在前列腺癌进展和转移中发挥着功能性作用(Yang et al.,2013)。另外,UPF1 RNA监控基因在胰腺癌腺鳞癌中通常突变(Liu et al.,2014a)。
USP1在不同癌症类型中过度表达,包括宫颈癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤和肉瘤(Williams et al.,2011;Garcia-Santisteban et al.,2013;Jung et al.,2016)。PDGF信号上调去泛素化的USP1,由此稳定作为增殖和癌症进展必要因子的DNA结合(ID)蛋白抑制剂。相同的途径也可能参与染色体重复的控制(Wrighton,2011;Mistry et al.,2013;Junget al.,2016;Rahme et al.,2016)。
UTY表达失调与不同癌症类型相关,包括头颈部癌、前列腺癌和鼻癌(Dasari etal.,2001;Lau and Zhang,2000;Sethi et al.,2009;Llorente et al.,2008)。UTY催化H3K27肽的脱甲基化,因此可作为转录阻遏物(Walport et al.,2014)。
在包括乳腺、肺、肝、前列腺和结直肠癌在内的不同癌症类型中VCP的过度表达与肿瘤进展和不良预后相关(Valle et al.,2011;Yamamoto et al.,2003;Cui et al.,2015;Yamamoto et al.,2004;Tsujimoto et al.,2004)。Aurora-B和Akt激酶可磷酸化VCP,然后可直接调节他的下游靶标,如p53和NF-βB,从而影响细胞增殖和存活(Valle etal.,2011;He et al.,2015;Vandermoere et al.,2006;Braun and Zischka,2008)。
WDFY3被证明在结直肠癌中下调(Piepoli et al.,2012)。
WDR36是结直肠癌几种癌症相关微RNA的靶标(Li et al.,2011b)。WDR36功能的缺失导致p53应激反应途径的激活,Bax、p53和CDNK1A mRNA的上调,并进一步导致凋亡性细胞死亡(Gallenberger et al.,2011;Skarie and Link,2008)。
WDR7表达受胃癌中拷贝数变化的抑制,并且在许多恶性细胞系中显示出表达升高(Junnila et al.,2010;Sanders et al.,2000)。
全基因组关联研究确定了XXYLT1的基因多态性。研究提出,这些多态性是非小细胞肺癌发展的易感性基因座(Zhang et al.,2012)。
ZFYVE16是EGF信号传导的磷酸化靶标,可与Smad2相互作用以促进TGF-β信号传导,从而在调节癌细胞的细胞生长和增殖中起重要作用(Chen et al.,2007b;Chen etal.,2007a)。
SUMO修饰增强ZNF131对雌激素信号传导的负面影响,并因此减弱乳腺癌细胞中雌激素诱导的细胞生长(Oh and Chung,2012)。
ZNF292的变化被描述为慢性淋巴细胞性白血病驱动改变(Puente et al.,2015)。ZNF292被描述为结直肠癌的肿瘤抑制基因(Takeda et al.,2015)。ZNF292被描述为在头颈部鳞状细胞癌中具有临床相关性的免疫原性抗原(Heubeck et al.,2013)。
具体实施方式
是否能刺激免疫反应取决于是否存在被宿主免疫系统视为异物的抗原。发现肿瘤相关抗原的存在增加了运用宿主免疫系统干预肿瘤生长的可能性。目前,针对癌症免疫治疗,正在探索利用免疫系统的体液和细胞进行免疫的各种机制。
细胞免疫反应的特定元素能特异性地识别和破坏肿瘤细胞。从肿瘤浸润细胞群或外周血中分离出的T-细胞表明,这些细胞在癌症的天然免疫防御中发挥了重要作用。特别是CD8阳性T细胞在这种反应中发挥重要作用,TCD8+能识别通常8至10个源自蛋白或位于细胞质的缺损核糖体产物(DRIP)的氨基酸残基的主要组织兼容性复合体(MHC)所载的肽中所含的I类分子。人MHC分子也称为人白细胞-抗原(HLA)。
除非另有说明,否则本文使用的所有术语定义如下。
术语”T细胞反应”是指由一种肽在体外或体内诱导的效应子功能的特异性扩散和激活。对于MHC I类限制性细胞毒性T细胞,效应子功能可能为溶解肽脉冲的、肽前体脉冲的或天然肽提呈的靶细胞、分泌细胞因子,优选为肽诱导的干扰素-γ,TNF-α或IL-2,分泌效应分子,优选为肽诱导的颗粒酶或穿孔素,或脱颗粒。
本文所用”肽”这一术语,是指一系列氨基酸残基,通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基之间的肽键来连接。这些肽的长度优选为9个氨基酸,但至短可为8个氨基酸长度,至长可为10、11或12个氨基酸或更长,如果为MHC-II类肽时(本发明肽的延长变体),至长可为13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸长度或更长。
因此,”肽”这一术语应包括一系列氨基酸残基的盐,通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基之间的肽键来连接。优选的情况是,盐为肽的药用盐,例如:氯化物或乙酸(三氟乙酸)盐。必须注意的是,本发明肽的盐与其体内状态的肽基本上不同,因为该不是体内的盐。
术语“肽“应也包括“寡肽“。本文使用的术语”寡肽”是指一系列氨基酸残基,通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基之间的肽键来连接。寡肽的长度对于本发明来说并不十分关键,只要在寡肽中保持正确的表位即可。通常,寡肽长度约小于30个氨基酸残基,约长于15个氨基酸。
“多肽”这一术语是指一系列氨基酸残基,通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基之间的肽键来连接。多肽的长度对于本发明来说并不十分关键,只要保持正确的表位即可。与术语肽或寡肽相对,“多肽”这一术语是指包含多于约30个氨基酸残基的分子。
一种肽、寡肽、蛋白质或编码该分子的核苷酸如果能诱导免疫反应,则具有”免疫原性”(因此是本发明中的一种”免疫原”)。在本发明的情况下,免疫原性的更具体定义是诱导T细胞反应的能力。因此,”免疫原”是一种能够诱导免疫反应的分子,并且在本发明的情况下,是一种能诱导T细胞反应的分子。在另一方面,所述免疫原可以是肽,肽与MHC的复合体、和/或用于提高特异性抗体或TCR抗性的蛋白。
I类T细胞”表位”要求的是一种结合至MHC I类受体上的短肽,从而形成一种三元复合体(MHC I类α链、β-2-微球蛋白和肽),其可以通过T细胞负载匹配T细胞受体与具有适当亲和力的MHC/肽复合物结合来识别。结合至MHC I类分子的肽的典型长度为8-14个氨基酸,最典型为9个氨基酸长度。
在人类中,有三种编码MHC I类分子的不同基因位点(人MHC分子也是指定的人白细胞抗原(HLA)):HLA-A、HLA-B和HLA-C。HLA-A*01、HLA-A*02和HLA-B*07是可从这些基因位点表达的不同MHC I类等位基因的实例。
表5:HLA-A*02和HLA-A*24和最常见HLA-DR血清类型的表达频率F。频率根据Mori等人(Mori et al.,1997)使用的Hardy-Weinberg公式F=1-(1-Gf)2改编,从美国人群范围内的单体型频率中推导出。由于连锁不平衡,某些HLA-DR等位基因内的A*02或A*24组合与其预期单一频率相比,可能是浓缩的或频率较低。有关详细信息,请参阅Chanock等人的文献(Chanock et al.,2004)。
本发明的肽,优选当如本文描述纳入本发明的疫苗时与A*02结合。疫苗还可能包括泛结合MHC II类肽。因此,本发明的疫苗可用于治疗A*02阳性患者中的癌症,但不因为这些肽的广泛结核性而必须选择II类MHC同种异型。
如果本发明的A*02肽与结合至另一等位基因例如A*24的肽组合,与单独的MHC I类等位基因相比,可治疗更高比例的患者群体。虽然在大多数人群中,低于50%的患者可由单独的等位基因来解决问题,但是本发明中一种含HLA-A*24和HLA-A*02表位的疫苗可以治疗任何相关人群中至少60%的患者。具体来说,各区域中,以下比例的患者这些等位基因中的至少一个有肯定效果:美国61%、西欧62%、中国75%、韩国77%、日本86%(根据www.allelefrequencies.net计算)。
在一项优选的实施方式中,术语”核苷酸序列”是指脱氧核苷酸的杂聚物。
编码特定肽、寡肽或多肽的核苷酸序列可为天然核苷酸序列,也可为合成核苷酸序列。一般来说,编码肽、多肽以及本发明蛋白的DNA片段由cDNA片段和短寡核苷酸衔接物,或一系列寡核苷酸组成,以提供一种合成基因,该基因能够在包含源自微生物或病毒操纵子的调节元素的重组转录单元中被表达。
如本文所用的术语”肽的核苷酸编码”是指对肽进行核苷酸序列编码,其中该肽包括与将由用于产生TCR的树突细胞或另一细胞系统所表达该序列的生物系统兼容的人工(人造)激活和停止密码子。
本文提到的核酸序列既包括单链核酸也包括双链核酸。因此,除非本文另有所指,否则,例如对于DNA,具体的序列是该序列的单链DNA、该序列与其互补序列的双工(双链DNA)以及该序列的互补序列。
“编码区”这一术语是指在基因的天然基因组环境中天然或正常编码该基因的表达产物的那部分基因,即,体内编码该基因的天然表达产物的区域。
编码区可来自非突变(”正常”)基因、突变基因或异常基因,甚至还可以来自DNA序列,完全可在实验室中使用本领域熟知的DNA合成方法合成。
“表达产物”这一术语是指多肽或蛋白,它是基因和遗传码退化并因而编码同样的氨基酸所造成的任何核酸序列编码同等物的翻译产物。
“片断”这一术语,当指的是一种编码序列时,表示包含非完整编码区的DNA的一部分,其表达产物与完整编码区表达产物基本上具有相同的生物学功能或活性。
“DNA片段”这一术语是指一种DNA聚合物,以单独的片段形式或一种较大DNA结构的组分形式存在,它们从至少分离过一次的DNA中以基本纯净的形式获得,即不含污染性内源性材料,并且获得的数量或浓度能够使用标准生化方法,例如使用克隆载体,进行识别、操纵和回收该片段及其组分核苷酸序列。此类片段以开放阅读框架(未被内部未翻译序列打断)或内含子(通常提呈于真核基因中)的形式存在。未翻译DNA序列可能存在于开放阅读框架的下游,在那里其不会干预编码区的操纵或表达。
“引物”这一术语表示一种短核酸序列,其可与一个DNA链配对,并在DNA聚合酶开始合成脱氧核糖核酸链之处提供一个游离的3′-OH末端。
“启动子”这一术语表示参与RNA聚合酶的结合从而激活转录的DNA区域。
术语”分离”表示一种物质从其原来的环境(例如,如果是天然发生的则是天然环境)中被移走。例如,活体动物中的天然核苷酸或多肽不是分离的,但是,从天然系统中一些或所有共存物质中分离出来的核苷酸或多肽是分离的。此类多核苷酸可能是载体的一部分和/或此类多核苷酸和多肽可能是一种组合物的一部分,并且由于该载体或组合物不是其天然环境的一部分,因此它仍然是分离的。
本发明中披露的多核苷酸和重组或免疫原性多肽也可能以”纯化”的形式存在。术语”纯化”并非要求绝对的纯度;它只是一个相对的定义,可以包括高度纯化或部分纯化的制剂,相关领域技术人员能理解这些术语。例如,各个从已用传统方法纯化为具有电泳同构型的cDNA库中分离出的各种克隆物。明确考虑到将起始材料或天然物质纯化至少一个数量级,优选为两或三个数量级,更优选为四或五个数量级。此外,明确涵盖所述多肽的纯度优选为99.999%,或至少为99.99%或99.9%;甚而适宜为以重量计99%或更高。
根据本发明公开的核酸和多肽表达产物,以及包含此类核酸和/或多肽的表达载体可能以”浓缩的形式”存在。本文使用的术语”浓缩”是指材料的浓度至少是其自然浓度的大约2、5、10、100或1000倍,有优势的是,按重量计为0.01%,优选为至少0.1%。也明确考虑到,按重量计约为0.5%、1%、5%、10%和20%的浓缩制剂。序列、构型、载体、克隆物以及包含本发明的其他材料可有优势地以浓缩或分离的形式存在。”活性片段”这一术语是指产生免疫反应的片段(即具有免疫原性活性),通常是一种肽、多肽或核酸序列的片段,不论是单独或可选地与合适的佐剂一起或在载体中给予一种动物,比如哺乳动物,例如兔子或小鼠,也包括人;这种免疫反应采用的形式是在接受动物(如:人)体内刺激T细胞反应。或者,”活性片段”也可用于诱导体外T细胞反应。
本文使用的”部分”(portion)、”分段”(segment)、”片段”(fragment)这几个术语,当与多肽相关地使用时是指残基的连续序列,比如氨基酸残基,其序列形成一个较大序列的子集。例如,如果一个多肽以任一种肽链内切肽酶(如胰蛋白酶或糜蛋白酶)进行处理,则该处理获得的寡肽会代表起始多肽的部分、节段或片段。当与多核苷酸相关地使用时,这些术语是指用任何核酸内切酶处理所述多核苷酸产生的产物。
根据本发明,术语”等同度百分比”或”等同百分比”,如果指的是序列,则表示在待对比序列(”被对比序列”)与所述序列或权利要求的序列(”参考序列”)对准之后将被对比序列与所述序列或权利要求的序列进行比较。然后根据下列公式计算等同度百分比:
等同度百分比=100[1-(C/R)]
其中C是参考序列与被对比序列之间对准长度上参考序列与被对比序列之间的差异数量,其中
(i)参考序列中每个碱基或氨基酸序列在被对比序列中没有对应的对准碱基或氨基酸;
(ii)参考序列中每个空隙,以及
(iii)参考序列中每个对准碱基或氨基酸与被比对比序列中对准碱基或氨基酸不同,即构成一个差异以及
(iiii)必须在对准序列的第1位置开始对准;
并且R是参考序列与被对比序列对准长度上在参考序列中产生任何空隙也计算为一个碱基或氨基酸的参考序列中的碱基或氨基酸数目。
如果”被对比序列”和”参考序列”之间存在的一个对准按上述计算的等同度百分比大致等于或大于指定的最低等同度百分比,则被对比序列与参考序列具有指定的最低等同度百分比,虽然可能存在按本文上述计算的等同度百分比低于指定等同度百分比的对准。
因此,如上所述,本发明提出了一种肽,其包括选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126的序列、或其与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126具有88%同源性的变体、或其诱导T细胞与其发生交叉反应的变体。本发明所述的肽具有与主要组织兼容性复合体(MHC)I结合的能力,或所述肽的延长版本与II类分子结合的能力。
在本发明中,“同源性”一词是指两个氨基酸序列之间的同一度(参见上文的等同度百分比,如肽或多肽序列。前文所述的”同源”是通过将理想条件下调整的两个序列与待比较序列进行比对后确定的。此类序列同源性可通过使用ClustalW等算法创建一个排列而进行计算。也可用使用一般序列分析软件,更具体地说,是Vector NTI、GENETYX或由公共数据库提供的其他工具。
本领域技术人员能评估特定肽变体诱导的T细胞是否可与该肽本身发生交叉反应(Appay et al.,2006;Colombetti et al.,2006;Fong et al.,2001;Zaremba et al.,1997)。
发明人用给定氨基酸序列的“变体“表示,一个或两个氨基酸残基等的侧链通过被另一个天然氨基酸残基的侧链或其他侧链取代而发生改变,这样,这种肽仍然能够以含有给定氨基酸序列(由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126组成)的肽大致同样的方式与HLA分子结合。例如,一种肽可能被修饰以便至少维持(如没有提高)其能与HLA-A*02或-DR等合适MHC分子的结合槽相互作用和结合,以及至少维持(如没有提高)其与激活T细胞的TCR结合的能力。
随后,这些T细胞可与细胞和杀伤细胞发生交叉反应,这些细胞表达多肽(其中包含本发明中定义的同源肽的天然氨基酸序列)。正如科学文献和数据库(Rammensee etal.,1999;Godkin et al.,1997)中所述,HLA-A结合肽的某些位点通常为锚定残基,可形成一种与HLA结合槽的结合模序相称的核心序列,其定义由构成结合槽的多肽链的极性、电物理、疏水性和空间特性确定。因此,本领域技术人员能够通过保持已知的锚残基来修饰SEQID No:1至SEQ ID NO:126提出的氨基酸序列,并且能确定这些变体是否保持与MHC I或II类分子结合的能力。本发明的变体保持与激活T细胞的TCR结合的能力,随后,这些T细胞可与表达一种包含本发明定义的同源肽的天然氨基酸序列的多肽的细胞发生交叉反应并杀死该等细胞。
如果无另有说明,那么本文公开的原始(未修饰)肽可以通过在肽链内的不同(可能为选择性)位点上取代一个或多个残基而被修饰。优选情况是,这些取代位于氨基酸链的末端。此取代可能是保守性的,例如,其中一个氨基酸被具有类似结构和特点的另一个氨基酸所取代,比如其中一个疏水性氨基酸被另一个疏水性氨基酸取代。更保守的取代是具有相同或类似的大小和化学性质的氨基酸间的取代,例如,亮氨酸被异亮氨酸取代。在天然同源蛋白质家族序列变异的研究中,某些氨基酸的取代往往比其他氨基酸更具有耐受性,这些氨基酸往往表现出与原氨基酸的大小、电荷、极性和疏水性之间的相似性相关,这是确定”保守取代”的基础。
在本文中,保守取代定义为在以下五种基团之一的内部进行交换:基团1-小脂肪族、非极性或略具极性的残基(Ala,Ser,Thr,Pro,Gly);基团2-极性、带负电荷的残基及其酰胺(Asp,Asn,Glu,Gln);基团3-极性、带正电荷的残基(His,Arg,Lys);基团4-大脂肪族非极性残基(Met,Leu,Ile,Val,Cys)以及基团5-大芳香残基(Phe,Tyr,Trp)。
较不保守的取代可能涉及一个氨基酸被另一个具有类似特点但在大小上有所不同的氨基酸所取代,如:丙氨酸被异亮氨酸残基取代。高度不保守的取代可能涉及一个酸性氨基酸被另一个具有极性或甚至具有碱性性质的氨基酸所取代。然而,这种”激进”取代不能认为是无效的而不予考虑,因为化学作用是不完全可预测的,激进的取代可能会带来其简单化学原理中无法预见的偶然效果。
当然,这种取代可能涉及普通L-氨基酸之外的其他结构。因此,D-氨基酸可能被本发明的抗原肽中常见的L-氨基酸取代,也仍在本公开的范围之内。此外,非标准氨基酸(即,除了常见的天然蛋白原氨基酸)也可以用于取代之目的,以生产根据本发明的免疫原和免疫原性多肽。
如果在一个以上位置上的取代发现导致肽的抗原活性基本上等于或大于以下定义值,则对这些取代的组合进行测试,以确定组合的取代是否产生对肽抗原性的迭加或协同效应。肽内被同时取代的位置最多不能超过4个。
基本上由本文所指氨基酸序列组成的一种肽可能有一个或两个非锚定氨基酸(见下面锚基序相关内容)被交换,而不存在这种情况,即相比于未修饰的肽,与人类主要组织兼容性复合体(MHC)-I或II类分子的能力基本上被改变或受到不利影响。在另一实施方式中,在基本上由本文所述氨基酸序列组成的肽中,一个或两个氨基酸可与其保守交换伙伴交换(见下文),而不存在这种情况,即相比于未修饰的肽,与人类主要组织兼容性复合体(MHC)-I或II类分子的能力基本上被改变或受到不利影响。
这些基本不与T细胞受体互动的氨基酸残基可通过取代其他几乎不影响T细胞反应并不妨碍与相关MHC结合的氨基酸而得到修饰。因此,除了特定限制性条件外,本发明的肽可能为任何包括给定氨基酸序列或部分或其变体的肽(发明人所用的这个术语包括寡肽或多肽)。
表6:根据SEQ ID NO:1、3和8的肽的变体和基序
较长(延长)的肽也可能适合。MHC I类表位(通常长度为8至11个氨基酸)可能通过包含实际表位的较长肽或蛋白的肽加工而产生。优选实际表位两侧的残基在加工过程中几乎不影响暴露实际表位所需的蛋白裂解。
本发明的肽可被延长多达四个氨基酸,即1、2、3或4个氨基酸,可按照4∶0与0∶4之间的任何组合添加至任意一端。本发明的延长组合可见表7。
表7:本发明肽的延长组合
C-端 | N-端 |
4 | 0 |
3 | 0或1 |
2 | 0或1或2 |
1 | 0或1或2或3 |
0 | 0或1或2或3或4 |
N-端 | C-端 |
4 | 0 |
3 | 0或1 |
2 | 0或1或2 |
1 | 0或1或2或3 |
0 | 0或1或2或3或4 |
用于拉伸/延长的氨基酸可以是所述蛋白原序列或任何其他氨基酸的肽。延长可用于增强所述肽的稳定性或溶解性。
因此,本发明所述的表位可能与天然肿瘤相关的表位或肿瘤特异性的表位相同,或者可以包括与参考肽差异不超过四个残基的肽,只要它们有基本相同的抗原活性即可。
在一项替代实施方式中,肽的一边或双边被延长4个以上的氨基酸,优选延长至最多30个氨基酸的总长度。这可形成MHC-II类结合肽。与MHC II类肽的结合可通过本领域中已知的方法进行测试。
因此,本发明提出了MHC I类表位的肽和变体,其中所述肽或抗体的总长度为8至100个、优选为8至30个、最优选为8至14个氨基酸长度(即10、11、12、13、14个氨基酸,在延长的II类结合肽的情况下,长度也可为15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸)。
当然,本发明的肽或变体能与人主要组织兼容性复合体(MHC)I或II类分子结合。肽或变体与MHC复合物的结合可用本领域内的已知方法进行测试。
优选情况是,当对本发明肽特异的T细胞针对取代肽进行检测时,相对于背景,取代肽在裂解液中达到最大增加值一半时的浓度不超过约1mM,优选为不超过约1μM,更优选为不超过约1nM,再优选为不超过约100pM,最优选为不超过约10pM。也优选为,取代肽被一个以上(至少为2个,更优选为3个)个体的T细胞识别。
在本发明的一个特别优选实施方式中,肽由或基本由根据SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:126的氨基酸序列组成。
基本由“...组成“是指本发明的肽,除了根据SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126中的任一序列或其变体组成外,还含有位于其他N和/或C端延伸处的氨基酸,这些氨基酸对于形成有MHC分子表位肽功能的肽部分可能不是必需的。
但这些延伸区域对有效将本发明中的肽引进细胞具有重要作用。在本发明的一实施例中,该肽为融合蛋白的一部分,含来自NCBI、GenBank登录号X00497的HLA-DR抗原相关不变链(p33,以下称为”Ii”)的80个N-端氨基酸等。在其他的融合中,本发明的肽可以被融合到本文所述的抗体、或其功能性部分,特别是融合入抗体的序列中,以便被该抗体特异性地靶向,或者,例如融合至或融合到进入本文所述的对树突状细胞特异的抗体中。
此外,该肽或变体可进一步修饰以提高稳定性和/或与MHC分子的结合,从而引发更强的免疫反应。肽序列的该类优化方法是本领域内所熟知的,包括,例如,反式肽键和非肽键的引入。
在反式肽键中,氨基酸残基并不是通过肽(-CO-NH-)连接,而是肽键被反转。这种逆向反向模拟肽(retro-inverso peptidomimetics)可通过本领域已知的方法制备,例如:Meziere等人在(Meziere et al.,1997)中所述的方法,以引用的方式并入本文。这种方法涉及制备包含骨架(而并非侧链)改变的模拟肽。Meziere等人(Meziere et al.,1997)的研究显示,这些模拟肽有利于MHC的结合和辅助性T细胞的反应。以NH-CO键替代CO-NH肽键的逆向反向肽大大地提高了抗水解性能。
非肽键为-CH2-NH、-CH2S-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-等。美国4897445号专利提出了多肽链中非肽键(-CH2-NH)的非固相合成法,该方法涉及按标准程序合成的多肽以及通过氨基醛和一种含NaCNBH3的氨基酸相互作用而合成的非肽键。
含上述序列的肽可与其氨基和/或羧基末端的其他化学基团进行合成,从而提高肽的稳定性、生物利用度、和/或亲和力等。例如,苄氧羰基、丹酰基等疏水基团或叔丁氧羰基团可加入肽的氨基末端。同样,乙酰基或9-芴甲氧羰基可能位于肽的氨基末端。此外,疏水基团、叔丁氧羰基团或氨基团都可能被加入肽的羧基末端。
另外,本发明中的所有肽都可能经合成而改变其空间构型。例如,可能使用这些肽的一个或多个氨基酸残基的右旋体,通常不是其左旋体。更进一步地,本发明中肽的至少一个氨基酸残基可被熟知的一个非天然氨基酸残基取代。诸如此类的改变可能有助于增加本发明肽的稳定性、生物利用度和/或结合作用。
同样,本发明中的肽或变体可在合成肽之前或之后通过特异氨基酸的反应而进行化学修饰。此类修饰的实施例为本领域所熟知,例如,在R.Lundblad所著的《ChemicalReagents for Protein Modification》(3rd ed.CRC Press,2004)(Lundblad,2004)中有概述,以参考文献的方式并入本文。虽然氨基酸的化学修饰方法无限制,但其包括(但不限于)通过以下方法修饰:酰基化、脒基化、赖氨酸吡哆基化、还原烷基化、以2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)三硝基苯基化氨基团、通过将半胱氨酸过甲酸氧化为磺基丙氨酸而对羧基团和巯基进行氨基修饰、形成易变衍生物、与其他巯基化合物形成混合二硫化合物、与马来酰亚胺反应,与碘乙酸或碘乙酰胺羧甲基化、在碱性pH值下与氰酸盐甲氨酰化。在这方面,技术人员参考了《Current Protocols In Protein Science》(Eds.Coligan et al.(John Wiley and Sons NY 1995-2000))(Coligan et al.,1995)中第15章所述的在蛋白质化学修饰相关的广泛方法。
简言之,修饰蛋白质的精氨酰残基等往往基于于邻二羰基化合物(如苯甲酰甲醛、2,3-丁二酮以及1,2-烯巳二酮)的反应而形成加合物。另一个实施例是丙酮醛与精氨酸残基的反应。半胱氨酸可在赖氨酸和组氨酸等亲核位点不作随同修饰的情况下就得到修饰。因此,有大量试剂可进行半胱氨酸的修饰。Sigma-Aldrich(http://www.sigma-aldrich.com)等公司的网站含有具体试剂的信息。
蛋白质中二硫键的选择性还原也很普遍。二硫键可在生物制药热处理中形成和氧化。伍德沃德氏试剂K可用于修饰特定的谷氨酸残基。N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺可用于形成赖氨酸残基和谷氨酸残基的分子内交联。例如:焦碳酸二乙酯是修饰蛋白质组氨酸残基的试剂。组氨酸也可使用4-羟基-2-壬烯醛进行修饰。赖氨酸残基与其他α-氨基团的反应,例如,有利于肽结合到蛋白/肽的表面或交联处。赖氨酸聚是多(乙烯)乙二醇的附着点,也是蛋白质糖基化的主要修饰位点。蛋白质的蛋氨酸残基可通过碘乙酰胺、溴乙胺、氯胺T等被修饰。
四硝基甲烷和N-乙酰基咪唑可用于酪氨酸残基的修饰。经二酪氨酸形成的交联可通过过氧化氢/铜离子完成。
对色氨酸修饰的最近研究中使用了N-溴代琥珀酰亚胺、2-羟基-5-硝基苄溴或3-溴-3-甲基-2-(2-硝苯巯基)-3H-吲哚(BPNS-粪臭素)。
当蛋白与戊二醛、聚乙二醇二丙烯酸酯和甲醛的交联用于配制水凝胶时,治疗性蛋白和含聚乙二醇的肽的成功修饰往往可延长循环半衰期。针对免疫治疗的变态反应原化学修饰往往通过氰酸钾的氨基甲酰化实现。
一种肽或变体,其中肽被修饰或含非肽键,是本发明的优选实施方式。
本发明的另一实施方式涉及一种非天然肽,其中所述肽由或基本由根据SEQ IDNo:1至SEQ ID No:141的氨基酸序列组成,并经合成产生(即,合成)为一种药用盐。合成产生肽的方法是本领域公知的。本发明肽的盐与肽在体内状态上实质性不同,因为这些体内产生的肽不是盐。该肽的非天然盐形式介导肽的溶解度,特别是包含所述肽的药物组合物的情况下,例如,本文所公开的肽疫苗。为了向需治疗的受试者有效地提供肽,需要肽具有充分、至少基本的溶解度。优选地,盐为肽的药用盐。本发明的这些盐包括碱和碱土盐类,诸如Hofmeister系列的盐,包含阴离子PO4 3-、SO4 2-、CH3COO-、Cl-、Br-、NO3 -、ClO4 -、I-、SCN-和阳离子NH4 +、Rb+、K+、Na+、Cs+、Li+、Zn2+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+和Ba2+。特别地,盐选自(NH4)3PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)H2PO4、(NH4)2SO4、NH4CH3COO、NH4Cl、NH4Br、NH4NO3、NH4CIO4、NH4I、NH4SCN、Rb3PO4、Rb2HPO4、RbH2PO4、Rb2SO4、Rb4CH3COO、Rb4Cl、Rb4Br、Rb4NO3、Rb4CIO4、Rb4I、Rb4SCN、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、K2SO4、KCH3COO、KCl、KBr、KNO3、KClO4、KI、KSCN、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、Na2SO4、NaCH3COO、NaCl、NaBr、NaNO3、NaCIO4、NaI、NaSCN、ZnCI2Cs3PO4、Cs2HPO4、CsH2PO4、Cs2SO4、CsCH3COO、CsCl、CsBr、CsNO3、CsCIO4、CsI、CsSCN、Li3PO4、Li2HPO4、LiH2PO4、Li2SO4、LiCH3COO、LiCl、LiBr、LiNO3、LiClO4、LiI、LiSCN、Cu2SO4、Mg3(PO4)2、Mg2HPO4、Mg(H2PO4)2、Mg2SO4、Mg(CH3COO)2、MgCl2、MgBr2、Mg(NO3)2、Mg(ClO4)2、MgI2、Mg(SCN)2、MnCl2、Ca3(PO4),、Ca2HPO4、Ca(H2PO4)2、CaSO4、Ca(CH3COO)2、CaCl2、CaBr2、Ca(NO3)2、Ca(ClO4)2、CaI2、Ca(SCN)2、Ba3(PO4)2、Ba2HPO4、Ba(H2PO4)2、BaSO4、Ba(CH3COO)2、BaCl2、BaBr2、Ba(NO3)2、Ba(ClO4)2、BaI2和Ba(SCN)2。特别优选为NH乙酸、MgCl2、KH2PO4、Na2SO4、KCl、NaCl和CaCl2,例如:氯化物或乙酸盐(三氟乙酸)盐。
一般来说,肽和变体(至少含氨基酸残基之间的肽联接)可使用Lukas等人(Lukaset al.,1981)以及此处引用的参考文献所披露的固相肽合成Fmoc-聚酰胺模式进行合成。芴甲氧羰基(Fmoc)团对N-氨基提供临时保护。使用N,N-二甲基甲酰胺中的20%二甲基呱啶中对这种碱高度敏感的保护基团进行重复分裂。由于它们的丁基醚(在丝氨酸苏氨酸和酪氨酸的情况下)、丁基酯(在谷氨酸和天门冬氨酸的情况下)、叔丁氧羰基衍生物(在赖氨酸和组氨酸的情况下)、三苯甲基衍生物(在半胱氨酸的情况下)及4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基衍生物(在精氨酸的情况下),侧链功能可能会受到保护。只要谷氨酰胺和天冬酰胺为C-末端残基,侧链氨基功能保护所使用的是由4,4′-二甲氧基二苯基团。固相支撑基于聚二甲基丙烯酰胺聚合物,其由三个单体二甲基丙烯酰胺(骨架单体)、双丙烯酰乙烯二胺(交联剂)和N-丙烯酰肌胺酸甲酯(功能剂)构成。使用的肽-树脂联剂为酸敏感的4-羟甲基苯氧乙酸衍生物。所有的氨基酸衍生物均作为其预制对称酸酐衍生物加入,但是天冬酰胺和谷氨酰胺除外,它们使用被逆转的N,N-二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑介导的耦合程序而加入。所有的耦合和脱保护反应用茚三酮、硝基苯磺酸或isotin测试程序监测。合成完成后,用浓度为95%含50%清道夫混合物的三氟醋酸,从伴随去除侧链保护基团的树脂支承物中裂解肽。常用的清道夫混合物包括乙二硫醇、苯酚、苯甲醚和水,准确的选择依据合成肽的氨基酸组成。此外,固相和液相方法结合使用对肽进行合成是可能的(例如,请参阅(Bruckdorfer et al.,2004)以及本文引用的参考文献)
三氟乙酸用真空中蒸发、随后用承载粗肽的二乙基乙醚滴定进行去除。用简单萃取程序(水相冻干后,该程序制得不含清道夫混合物的肽)清除任何存在的清道夫混合物。肽合成试剂一般可从Calbiochem-Novabiochem(英国诺丁汉)获得。
纯化可通过以下技术的任何一种或组合方法进行,如:再结晶法、体积排阻色谱法、离子交换色谱法、疏水作用色谱法以及(通常)反相高效液相色谱法(如使用乙腈/水梯度分离)。
可以使用薄层色谱法、电泳特别是毛细管电泳、固相萃取(CSPE)、反相高效液相色谱法、酸解后的氨基酸分析、快原子轰击(FAB)质谱分析以及MALDI和ESI-Q-TOF质谱分析进行肽分析。
为了选择过度提呈的肽,计算了提呈图,其显示样本中位提呈量以及复制体变化。该提呈图使相关肿瘤实体的样本与正常组织样本的基线值并置。可通过计算调节线性混合效应模型(Pinheiro et al.,2015)的p值将以上每个图统一成过度提呈分数,从而通过假发现率(Benjamini and Hochberg,1995)调整多项检验(参见实施例1、图1)。
对于通过质谱法对HLA配体的识别和相对定量,对来自冲击冷冻组织样本的HLA分子进行纯化并对HLA相关肽进行分离。分离的肽分开,并通过在线纳米-电喷雾-电离(nanoESI)液相色谱-谱(LC-MS)实验进行鉴定。由此产生的肽序列的验证方法是,将小细胞肺癌样本(N=19个A*02阳性样本)中记录的自然肿瘤相关肽(TUMAP)的片段模式与相同序列相应合成参考肽的片段模式进行比较。由于这些肽被直接鉴定为原发性肿瘤HLA分子的配体,因此这些结果为来自14名小细胞肺癌患者的原发癌症组织上确定肽的自然加工和提呈提供了直接证据。
发现管道v2.1(例如,参见US 2013-0096016,并在此通过引用将其整体并入本文)考虑到识别和选择相关过量提呈的候选肽疫苗,这基于与几种不同的非癌组织和器官相比癌症或其他受感染组织的HLA限制肽水平直接相对定量结果。这通过以下方法实现:使用专有数据分析管道处理的LC-MS采集数据、结合序列识别算法、谱聚类、计算离子、保留时间调整、充电状态卷积以及正态化而开发无标记差异化定量方法。
为每种肽和样本确立了提呈水平,包括误差估计值。专门提呈在肿瘤组织上的肽以及相对非肿瘤组织和器官而在肿瘤上过量提呈的肽已经得到确定。
对来自小细胞肺癌组织样本的HLA肽复合物进行纯化,并且对HLA相关肽使用LC-MS进行分离和分析(见实施例)。本申请中包含的所有TUMAP使用原发性小细胞肺癌样本的方法进行鉴定,确认其在原发性小细胞肺癌上的提呈。
在多个小细胞肺癌和正常组织上确定的TUMAP用无标记LC-MS数据的离子计数方法进行量化。该方法假定肽的LC-MS信号区域与样本中其丰度相关。各种LC-MS实验中肽的所有量化信号在集中趋势基础上进行正常化,根据每个样品进行平均,并合并入柱状图(被称为提呈图)。提呈图整合了不同分析方法,如:蛋白数据库检索、谱聚类、充电状态卷积(除电)和保留时间校准和正态化。
除了过量提呈肽之外,也测试了潜在基因的mRNA表达。mRNA数据通过RNA测序分析正常组织和癌组织获得(见实施例2、图3)。正常组织数据的额外来源是从3000个正常组织样本中公开获得的RNA表达数据的数据库(Lonsdale,2013)。获得自蛋白的肽在癌组织中显示高表达编码mRNA,但是在重要正常组织中非常低或不存在,这些肽作为优选肽纳入本发明。
本发明提供的肽有利于治疗癌/肿瘤,优选过量提呈或排他性地提呈本发明肽的小细胞肺癌。由质谱分析法显示出,这些肽由HLA分子自然提呈于原发性人小细胞肺癌样本中。
与正常组织(本发明相关的“正常组织“是健康肺组织或其他正常组织细胞)相比,肽来源的许多源基因/蛋白质(也指定为“全长蛋白“或“潜在蛋白“)在癌症中高度过量表达,这表明肿瘤与这些源基因的高度关联性(见实施例2)。此外,这些肽本身也在肿瘤组织中过度提呈(本发明相关的“肿瘤组织“是指来自小细胞肺癌患者的样本),但不在正常组织中过度提呈(见实施例1)。
HLA结合肽能够被免疫系统识别,特别是T淋巴细胞。T细胞可破坏提呈所识别HLA/肽复合体的细胞(如:提呈衍生肽的小细胞肺癌细胞)。
本发明的所有肽已被证明具有刺激T细胞反应的能力,并过量提呈,因而可用于制备本发明的抗体和/或TCR,例如可溶性TCR(参见实施例3和实施例4)。此外,肽与相应的MHC形成复合物时,也可用于制备本发明的抗体和/或TCR,特别是sTCR。各个方法均为技术人员所熟知,并在各个文献中可找到。因此,本发明的肽可用于在患者中产生免疫反应,从而能够毁灭肿瘤细胞。患者的免疫反应能够通过直接给予患者所述肽或前体物质(如,加长肽、蛋白或编码这些肽的核酸),较理想是与加强免疫原性的制剂相结合,而进行诱导。源自该治疗性疫苗的免疫反应预期能够高度特异性地对抗肿瘤细胞,因为本发明的目标肽在正常组织上提呈的复制数目较少,防止患者发生对抗正常细胞的不良自体免疫反应的风险。
本说明书还涉及包含一个α链和一个β链(“α/β TCR”)的T细胞受体(TCR)。还提供了由MHC分子提呈时可与TCR和抗体结合的肽。本说明书还涉及核酸、载体和用于表达TCR的宿主细胞和本说明书的肽;以及使用它们的方法。
术语“T细胞受体”(缩写TCR)是指一种异二聚体分子,其包含一个α多肽链(α链)和一个β多肽链(β链),其中所述异二聚体受体能够结合由HLA分子提呈的肽抗原。该术语还包括所谓的γ/δTCR。
在一个实施方式中,本说明书提供了产生如本文中所描述的TCR的方法,该方法包括在适于促进TCR表达的条件下培养能够表达TCR的宿主细胞。
另一个方面,本说明书涉及一种根据本说明书的方法,其中通过将足够量的抗原与抗原提呈细胞接触,抗原被装载到表达于合适的抗原提呈细胞或人工抗原呈递细胞表面的I或II类MHC分子,或者,该抗原通过将抗原/I或II类MHC复合物单体四聚化而加载到I或II类MHC四聚体上。
α/β TCR的α和β链和γ/δTCR的γ和δ链通常被视为各自有两个”结构域”,即可变和恒定结构域。可变结构域由可变区(V)和连接区(J)的组合。可变结构域还可能包括一个前导区(L)。β和δ链还可能包括一个多样区(D)。α和β恒定结构域还可能包括锚定α和β链至细胞膜的C末端跨膜(TM)结构域。
相对于γ/δ的TCR,如本文所用的术语“TCR γ可变域”是指无前导区(L)的TCR γV(TRGV)区与TCR γ(TRGJ)区的组合,术语TCR γ恒定结构域是指细胞外TRGC区域,或C-末端截短TRGC序列。同样地,”TCR δ可变域”是指无前导区(L)的TCRδV(TRDV)区与TCR δD/J(TRDD/TRDJ)区的组合,术语“TCR δ恒定结构域”是指细胞外TRDC区域,或C-末端截短TRDC序列。
本说明书的TCR优选以约100μM或更小、约50μM或更小、约25μM或更小或约10μM或更小的结合亲和力(KD)结合肽-HLA分子复合体。更为优选的情况是具有约1μM或更小、约100nM或更小、约50nM或更小或约25nM或更小结合亲和力的高亲和力TCR。本发明TCR优选结合亲和力范围的非限制性示例包括约1nM至约10nM;约10nM至约20nM;约20nM至约30nM;约30nM至约40nM;约40nM至约50nM;约50nM至约60nM;约60nM至约70nM;约70nM至约80nM;约80nM至约90nM;以及约90nM至约100nM。
与本说明书TCR相关,本文使用的“特异性结合”及其语法变体用于表示对TCR对肽-HLA分子复合体的结合亲和力(KD)为100μM或更小的。
本说明书的α/β异二聚体TCR可能具有其恒定结构域之间的引入二硫键。这种类型的优选TCR包括那些具有一个TRAC恒定域序列和TRBC1或TRBC2恒定域序列的TCR,除非TRAC的苏氨酸48和TRBC1或TRBC2的丝氨酸57被半胱氨酸残基取代,所述半胱氨酸形成TRAC恒定域序列和TCR的TRBC1或TRBC2恒定区序列之间的二硫键。
不论具有或不具有上述的引入链间键,本说明书的α/β杂二聚体TCR可能具有一个TRAC恒定域序列和一个TRBC1或TRBC2恒定结构域序列,并且TRAC恒定结构域序列和TCR的TRBC1或TRBC2恒定结构域序列可能通过TRAC外显子2的Cys4和TRBC1或TRBC2外显子2的Cys4之间的天然二硫键相连。
本说明书的TCR可能包括选自由放射性核素、荧光团和生物素组成组中的可检测标记。本说明书的TCR可能共轭至治疗活性剂,如放射性核素、化学治疗剂或毒素。
在一个实施方式中,具有在α链中至少一个突变和/或具有在β链中至少一个突变的TCR与未突变TCR相比,已经修改了糖基化。
在一个实施方式中,在TCR α链和/或TCR β链中包括至少一个突变的TCR对肽HLA分子复合体有结合亲和力和/或结合半衰期,其是包含未突变TCR α链和/或未突变TCR β链的TCR的结合亲和力的至少两倍。肿瘤特异性TCR亲和力增强及其开发依赖于存在最佳TCR亲和力的窗口。这样窗口的存在是根据观察结果:HLA-A2限制性病原体特异性TCR与HLA-A2限制性肿瘤相关自身抗原特异性TCR相比,KD值通常大约低10倍。现已知,尽管肿瘤抗原可能具有免疫原性,但是因为肿瘤来自个体自身的细胞,因此仅突变蛋白质或翻译加工改变的蛋白将被免疫系统视为外来物质。上调或过度表达(所谓的自体抗原)的抗原不一定诱导针对肿瘤的功能免疫应答:表达对这些抗原具有高度反应性的TCR的T细胞会在一种称为中枢耐受的程序中在胸腺内被不利选择,也就是说只有对自身抗原具有低亲和力TCR的细胞才仍然存在。因此,本说明书的TCR或变体对本发明的肽的亲和力可通过本领域熟知的方法来增强。
本说明书还涉及一种识别和分离本发明TCR的一种方法,所述方法包括:用A2/肽单体从HLA-A*02阴性健康供体孵育PBMC,用四聚体-藻红蛋白(PE)孵育PBMC并通过荧光激活细胞分选(FACS)-Calibur方法分析分离高亲和力T细胞。
本说明书还涉及一种识别和分离本发明TCR的一种方法,所述方法包括:获得含整个人体TCRαβ基因位点(1.1 and 0.7Mb)的转基因小鼠(其T细胞表达多样化人类TCR,用于补偿小鼠TCR缺乏),用相关肽对小鼠进行免疫处理,用四聚体-藻红蛋白(PE)孵育从转基因小鼠中获得的PBMC,并通过荧光激活细胞分选(FACS)-Calibur方法分析分离高亲和力T细胞。
一方面,为了获得表达本说明书TCR的T细胞,编码本说明书TCR-α和/或TCR-β链的核酸被克隆入表达载体,诸如γ反转录病毒或慢病毒。重组病毒产生,然后测试功能,如抗原专一性和功能性亲合力。然后,最终产品的等分试样被用于转导靶T细胞群体(一般纯化自患者的PBMC),在输入患者前展开。另一方面,为了获得表达本说明书TCR的T细胞,TCRRNA通过本领域中已知的技术(例如,体外转录系统)合成。然后,体外合成的TCR RNA通过电穿孔来重新表达肿瘤特异性TCR-α和/或TCR-β链被引入获得自健康供体的初级CD8+T细胞。
为了增加表达,编码本说明书TCR的核酸在操作上可连接到强启动子,例如逆转录病毒长末端重复序列(LTR)、巨细胞病毒(CMV)、鼠干细胞病毒(MSCV)U3、磷酸甘油酸激酶(PGK)、β肌动蛋白、泛素蛋白和猿猴病毒40(SV40)/CD43复合启动子、延伸因子(EF)-1a和脾脏病灶形成病毒(SFFV)启动子。在一优选实施方式中,启动子与被表达的核酸异源。除了强启动子外,本说明书的TCR表达盒可能含有附加的元素,可提高转基因表达,包括中枢多聚嘌呤区(CPPT),其促进了慢病毒构建体的核易位(Follenzi et al.,2000),和土拨鼠肝炎病毒转录后调控元素(WPRE),其通过提高RNA稳定性增加转基因表达水平(Zufferey etal.,1999)。
本发明TCR的α和β链可由位于分开的载体核酸进行编码,或者可通过位于同一载体的多核苷酸编码。
实现高水平的TCR表面表达需要引入TCR的TCR-α和TCR-β链高水平转录。为了实现它,本说明书的TCR-α和TCR-β链可在单一的载体中被克隆入双顺反子构建体,其已被证明能够克服这一障碍。使用TCR-α和TCR-β链在之间的病毒核糖体间进入位点(IRES)导致两链的协同表达,因为TCR-α和TCR-β链均由在翻译过程中分成两个蛋白质的单一转录物产生,从而确保了产生TCR-α和TCR-β链的相等摩尔比。(Schmitt et al.2009)。
编码本说明书TCR的核酸可以是被优化以从宿主细胞增加表达的密码子。遗传密码冗余让一些氨基酸被一个以上的密码子编码,但某些密码子没有其他密码子”优化”,因为匹配tRNA以及其他因子的相对可用性(Gustafsson et al.,2004)。修改TCR-α和TCR-β基因序列使得每个氨基酸被用于哺乳动物基因表达的最佳密码子编码,以及消除mRNA不稳定性基序或隐蔽剪接位点,已显示可显著提高TCR-α和TCR-β基因表达(Scholten et al.,2006)。
此外,引入的TCR链与内源性TCR链之间的错配可能会导致获得特异性,其构成自身免疫的显著风险。例如,混合TCR二聚体的形成可能会减少可用以形成正确配对TCR复合体的CD3分子数目,因此,可以显著降低表达所引入TCR的细胞的功能性亲合力(Kuball etal.,2007)。
为了减少错配,本说明书引入的TCR链的C-末端结构域可以进行修改以促进链间亲和力,同时降低引入链与内源TCR配对的能力。这些策略可能包括用鼠配对物取代人类TCR-α和TCR-β C端结构域(鼠化C端结构域);通过引入第二个半胱氨酸残基到引入TCR的TCR-α和TCR-β链产生C末端结构域的第二个链间二硫键(半胱氨酸修饰);交换TCR-α和TCR-β链C端结构域的相互作用残基(”杵臼结构”);直接融合TCR-α和TCR-β链可变结构域至CD3ζ(CD3ζ融合)(Schmitt et al.2009)。
在一实施方式中,宿主细胞被改变结构以表达本说明书的TCR。在一优选实施方式中,宿主细胞为人T细胞或T细胞祖细胞。在一些实施方式中,T细胞或T细胞祖细胞从癌症患者中获得。在另一些实施方式中,T细胞或T细胞祖细胞从健康供体中获得。本说明书的宿主细胞相对于待治疗的患者可以为同种异体或自体的。在一实施方式中,宿主是被转化以表达α/β TCR的γ/δT细胞。
“药物组合物“是指适合在医疗机构用于人体的组合物。优选地,药物组合物为无菌状态,并根据GMP指南生产。
药物组合物包括游离形式或以一种药用盐形式存在的肽(也参见上文)。此处使用的”药用盐”是指所公开的肽的一种衍生物,其中该肽由制酸或药剂的碱盐进行改性。例如,用与适合的酸反应的游离碱(通常其中的中性药物有一个中性-NH2基团)制备酸式盐。适合制备酸盐的酸包括有机酸,如:乙酸、丙酸、羟基酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、水杨酸等等、以及无机酸,如:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。相反,可在一种肽上提呈的酸性基团的碱盐制剂使用药用碱基进行制备,如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等等。
在特别优选的实施方式中,药物组合物包括乙酸(醋酸盐),三氟乙酸盐或盐酸(氯化物)形式的肽。
本发明中所述的药剂优选为一种免疫治疗药剂,例如,一种疫苗。该疫苗可直接给到患者的受影响器官,也可i.d.、i.m.、s.c.、i.p.和i.v.注射方式全身给药,或体外应用到来自患者或其细胞株的细胞(随后再将这些细胞注入到患者中),或体外用于从来自患者的免疫细胞的一个细胞亚群(然后再将细胞重新给予患者)。如果核酸体外注入细胞,可能有益于细胞转染,以共同表达免疫刺激细胞因子(如白细胞介素-2)。肽可完全单独给药,也可与免疫刺激佐剂相结合(见下文)、或与免疫刺激细胞因子联合使用、或以适当的输送系统给药(例如脂质体)。该肽也可共轭形成一种合适的载体(如钥孔虫戚血蓝蛋白(KLH)或甘露)到合适的载体(参阅WO 95/18145及(Longenecker et al.,1993))。肽也可能被标记,可能是融合蛋白,或可能是杂交分子。在本发明中给出序列的肽预计能刺激CD4或CD8 T细胞。然而,在有CD4T-辅助细胞的帮助时,CD8 T细胞刺激更加有效。因此,对于刺激CD8 T细胞的MHC-I类表位,一种杂合分子的融合伙伴或片段提供了刺激CD4阳性T细胞的适当表位。CD4-和CD8刺激表位为本领域所熟知、并包括本发明中确定的表位。
一方面,疫苗包括具有SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126的氨基酸序列的至少一种肽,以及至少一种其他肽,优选为2至50个、更优选为2至25个、再优选为2至20个、最优选为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个肽。肽可以从一个或多个特定TAA中衍生,且可以与MHC I类分子结合。
另一方面,本发明提出了一种编码本发明中肽或肽变体的核酸(如多聚核苷酸)。多聚核苷酸可以为,例如,DNA、cDNA、PNA、RNA或其组合物,它们可为单链和/或双链、或多聚核苷酸的原生或稳定形式(如:具有硫代磷酸骨架的多聚核苷酸),并且只要它编码肽,就可能包含也可能不包含内含子。当然,多聚核苷酸只能编码加入天然肽键并含有天然氨基酸残基的肽。另一个方面,本发明提出了一种可根据本发明表达多肽的表达载体。
对于连接多核苷酸,已经开发出多种方法,尤其是针对DNA,可通过向载体补充可连接性末端等方法进行连接。例如,可向DNA片段加入补充性均聚物轨道,之后DNA片段被插入到载体DNA。然后,通过补充性均聚物尾巴的氢键结合,将载体和DNA片段结合,从而形成重组DNA分子。
含有一个或多个酶切位点的合成接头为DNA片段与载体连接提供了另一种方法。含各种限制性核酸内切酶的合成接头可通过多种管道购得,其中包括从国际生物技术公司(International Biotechnologies Inc,New Haven,CN,美国)购得。
编码本发明多肽的DNA理想修饰方法是使用Saiki等人(Saiki et al.,1988)所采用的聚合酶链反应方法。此方法可用于将DNA引入合适的载体(例如,通过设计合适的酶切位点),也可用于本领域已知的其他有用方法修饰DNA。如果使用病毒载体,痘病毒载体或腺病毒载体为优选。
之后,DNA(或在逆转录病毒载体情况下,RNA)可以表达于合适的宿主,从而制成含本发明肽或变体的多肽。因此,可根据已知技术使用编码本发明肽或变体的DNA,用本文所述方法适当修饰后,构建表达载体,然后表达载体用于转化合适宿主细胞,从而表达和产生本发明中的多肽。此类技术包括那些公开于,例如,美国专利4,440,859、4,530,901、4,582,800、4,677,063、4,678,751、4,704,362、4,710,463、4,757,006、4,766,075和4,810,648。
编码含本发明化合物多肽的DNA(或在逆转录病毒载体情况下,RNA)可以被加入到其他多种DNA序列,从而引入到合适的宿主中。同时存在的DNA将取决于宿主的性质、DNA引入宿主的方式、以及是否需要保持为游离体还是要相互结合。
一般来说,DNA可以以适当的方向和正确的表达阅读框架附着到一种表达载体(如质粒)中。如有必要,该DNA可以与所需宿主所识别的相应转录和翻译调节控制核苷酸序列连接,尽管表达载体中一般存在此类控制功能。然后,该载体通过标准方法被引入宿主。一般来说,并不是所有的宿主都会被载体转化。因此,有必要选择转化过的宿主细胞。选择方法包括用任何必要的控制元素向表达载体插入一个DNA序列,该序列对转化细胞中的可选择性属性(如抗生素耐药性)进行编码。
另外,有这种选择属性的基因可在另外一个载体上,该载体用来协同转化所需的宿主细胞。
然后,本发明中的重组DNA所转化的宿主细胞在本文中所述本领域技术人员熟悉的合适条件下培养足够长的时间,从而表达之后可回收的肽。
有许多已知的表达系统,包括细菌(如大肠杆菌和枯草芽孢杆菌)、酵母(如酵母菌)、丝状真菌(如曲霉菌)、植物细胞、动物细胞及昆虫细胞。该系统可优选为哺乳动物细胞,如来自ATCC细胞生物学库(Cell Biology Collection)中的CHO细胞。
典型的哺乳动物细胞组成型表达载体质粒包括CMV或含一个合适的多聚A尾巴的SV40启动子以及抗性标志物(如新霉素)。一个实例为从Pharmacia公司(Piscataway,新泽西,美国)获得的pSVL。一种可诱导型哺乳动物表达载体的例子是pMSG,也可以从Pharmacia公司获得。有用的酵母质粒载体是pRS403-406和pRS413-416,一般可从StratageneCloning Systems公司(La Jolla,CA 92037,美国)获得。质粒pRS403、pRS404、pRS405和pRS406是酵母整合型质粒(YIp),并插入了酵母可选择性标记物HIS3、TRP1、LEU2和URA3。pRS413-416质粒为酵母着丝粒质粒(Ycp)。基于CMV启动子的载体(如,来自于Sigma-Aldrich公司)提供了瞬时或稳定的表达、胞浆表达或分泌,以及FLAG、3xFLAG、c-myc或MATN不同组合物中的N-端或C-端标记。这些融合蛋白可用于检测、纯化及分析重组蛋白。双标融合为检测提供了灵活性。
强劲的人巨细胞病毒(CMV)启动子调控区使得COS细胞中的组成蛋白表达水平高达1mg/L。对于较弱的细胞株,蛋白水平一般低于0.1mg/L。SV40复制原点的出现将导致DNA在SV40复制容纳性COS细胞中高水平复制。例如,CMV载体可包含细菌细胞中的pMB1(pBR322的衍生物)复制原点、细菌中进行氨苄青霉素抗性选育的钙-内酰胺酶基因、hGH polyA和f1的原点。含前胰岛素原引导(PPT)序列的载体可使用抗FLAG抗体、树脂和板引导FLAG融合蛋白分泌到进行纯化的培养基中。其他与各种宿主细胞一起应用的载体和表达系统是本领域熟知众所周知的。
在另一个实施方式中,对本发明的两个或更多的肽或肽变体进行编码,因此,以一个连续顺序(类似于”一串珠子”的构建体)表达。在达到目标,所述肽或肽变体可能通过连接符氨基酸的延伸处(例如LLLLLL)连接或融合一起,也可能他们之间没有任何附加的肽而被连接。这些构建体也可用于癌症治疗,可诱导涉及MHC I和MHC II类分子的免疫应答。
本发明还涉及一种宿主细胞,其以本发明的多核苷酸载体构建转化而来。宿主细胞可为原核细胞,也可为真核细胞。在有些情况下,细菌细胞为优选原核宿主细胞,典型为大肠杆菌株,例如,大肠杆菌菌株DH5(从Bethesda Research Laboratories公司(Bethesda,马里兰州,美国)获得)和RR1(从美国菌种保藏中心(ATCC,Rockville,马里兰州,美国),ATCC编号31343获得)。首选的真核宿主细胞包括酵母、昆虫和哺乳动物细胞,优选为脊椎动物细胞,如:小鼠、大鼠、猴子或人成纤维细胞和结肠癌细胞株中的细胞。酵母宿主细胞包括YPH499、YPH500和YPH501,一般可从Stratagene Cloning Systems公司(LaJolla,加利福尼亚州92037,美国)获得。首选哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞为ATCC中的CCL61细胞、NIH瑞士小鼠胚胎细胞NIH/3T3为ATCC中的CRL 1658细胞、猴肾源性COS-1细胞为ATCC中的CRL 1650细胞以及人胚胎肾细胞的293号细胞。首选昆虫细胞为Sf9细胞,可用杆状病毒表达载体转染。有关针对表达选择合适宿主细胞的概要,可从教科书(Paulina Balbás and Argelia Lorence《Methods in Molecular BiologyRecombinant Gene Expression,Reviews and Pro-tocols》Part One,Second Edition,ISBN 978-1-58829-262-9)和技术人员知道的其他文献中查到。
含本发明DNA结构的适当宿主细胞的转化可使用大家熟知的方法完成,通常取决于使用载体的类型。关于原核宿主细胞的转化,请参见,例如,Cohen等人的文献(Cohen etal.,1972)和(Green and Sambrook,2012)。酵母细胞的转化在Sherman等人的文章(Sherman et al.,1986)中进行了描述。Beggs(Beggs,1978)中所述的方法也很有用。对于脊椎动物细胞,转染这些细胞的试剂等,例如,磷酸钙和DEAE-葡聚糖或脂质体配方,可从Stratagene Cloning Systems公司或Life Technologies公司(Gaithersburg,马里兰州20877,美国)获得。电穿孔也可用于转化和/或转染细胞,是本领域用于转化酵母细胞、细菌细胞、昆虫细胞和脊椎动物细胞大家熟知的方法。
被成功转化的细胞(即含本发明DNA结构的细胞)可用大家熟知的方法(如PCR)进行识别。另外,上清液存在的蛋白可使用抗体进行检测。
应了解,本发明中的某些宿主细胞用于制备本发明中的肽,例如细菌细胞、酵母细胞和昆虫细胞。但是,其他宿主细胞可能对某些治疗方法有用。例如,抗原提呈细胞(如树突状细胞)可用于表达本发明中的肽,使他们可以加加载相应的MHC分子中。因此,本发明提出了含本发明中核酸或表达载体的一种宿主细胞。
在一个优选实施方式中,宿主细胞为抗原提呈细胞,尤其是树突状细胞或抗原提呈细胞。2010年4月29日,美国食品和药物管理局(FDA)批准载有含前列腺酸性磷酸酶(PAP)的重组融合蛋白可用于治疗无症状或症状轻微的转移性HRPC(Rini et al.,2006;Smallet al.,2006)。
另一方面,本发明提出了一种生产肽及其变体的方法,该方法包括培养宿主细胞和从宿主细胞或其培养基中分离肽。
在另一个实施方式中,本发明中的肽、核酸或表达载体用于药物中。例如,肽或其变体可制备为静脉(i.v.)注射剂、皮下(s.c.)注射剂、皮内(i.d.)注射剂、腹膜内(i.p.)注射剂、肌肉(i.m.)注射剂。肽注射的优选方法包括s.c.、i.d.、i.p.、i.m.和i.v.注射。DNA注射的优选方法为i.d.、i.m.、s.c.、i.p.和i.v.注射。例如,给予50μg至1.5mg,优选为125μg至500μg的肽或DNA,这取决于具体的肽或DNA。上述剂量范围在以前的试验中成功使用(Walter et al.,2012)。
用于主动免疫接种的多聚核苷酸可为基本纯化形式,也可包被于载体或输送系统。核酸可能为DNA、cDNA、PNA、RNA,也可能为其组合物。这种核酸的设计和引入方法为本领域所熟知。例如,文献中有其概述(Teufel et al.,2005)。多核苷酸疫苗很容易制备,但这些载体诱导免疫反应的作用模式尚未完全了解。合适的载体和输送系统包括病毒DNA和/或RNA,如基于腺病毒、牛痘病毒、逆转录病毒、疱疹病毒、腺相关病毒或含一种以上病毒元素的混合病毒的系统。非病毒输送系统包括阳离子脂质体和阳离子聚合物,是DNA输送所属领域内熟知的系统。也可使用物理输送系统,如通过”基因枪”。肽或核酸编码的肽可以是一种融合蛋白,例如,含刺激T细胞进行上述CDR的表位。
本发明的药剂也可能包括一种或多种佐剂。佐剂是那些非特异性地增强或加强免疫反应的物质(例如,通过CD8-阳性T细胞和辅助T(TH)细胞介导的对一种抗原的免疫应答,因此被视为对本发明的药剂有用。适合的佐剂包括(但不仅限于)1018ISS、铝盐、AS15、BCG、CP-870,893、CpG7909、CyaA、dSLIM、鞭毛蛋白或鞭毛蛋白衍生的TLR5配体、FLT3配体、GM-CSF、IC30、IC31、咪喹莫特resiquimod、ImuFactIMP321、白细胞介素IL-2、IL-13、IL-21、干扰素α或β,或其聚乙二醇衍生物、IS Patch、ISS、ISCOMATRIX、ISCOMs、LipoVac、MALP2、MF59、单磷酰脂A、Montanide IMS1312、Montanide ISA 206、Montanide ISA 50V、Montanide ISA-51、水包油和油包水乳状液、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、OspA、载体系统、基于聚丙交酯复合乙交酯[PLG]和右旋糖苷微粒、重组人乳铁传递蛋白SRL172、病毒颗粒和其他病毒样颗粒、YF-17D、VEGF trap、R848、β-葡聚糖、Pam3Cys、源自皂角苷、分支杆菌提取物和细菌细胞壁合成模拟物的Aquila公司的QS21刺激子,以及其他专有佐剂,如:Ribi′s Detox、Quil或Superfos。优选佐剂如:弗氏佐剂或GM-CSF。前人对一些树突状细胞特异性免疫佐剂(如MF59)及其制备方法进行了描述(Allison and Krummel,1995)。也可能使用细胞因子。一些细胞因子直接影响树突状细胞向淋巴组织迁移(如,TNF-),加速树突状细胞成熟为T淋巴细胞的有效抗原提呈细胞(如,GM-CSF、IL-1和IL-4)(美国5849589号专利,特别以其完整引用形式并入本文),并充当免疫佐剂(如IL-12、IL-15、IL-23、IL-7、IFN-α、IFN-β)(Gabrilovich et al.,1996)。
据报告,CpG免疫刺激寡核苷酸可提高佐剂在疫苗中的作用。如果没有理论的约束,CpG寡核苷酸可通过Toll样受体(TLR)(主要为TLR9)激活先天(非适应性)免疫系统从而起作用。CpG引发的TLR9活化作用提高了对各种抗原的抗原特异性体液和细胞反应,这些抗原包括肽或蛋白抗原、活病毒或被杀死的病毒、树突状细胞疫苗、自体细胞疫苗以及预防性和治疗性疫苗中的多糖结合物。更重要的是,它会增强树突状细胞的成熟和分化,导致TH1细胞的活化增强以及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)生成加强,甚至CD4T细胞说明的缺失。甚至有疫苗佐剂的存在也能维持TLR9活化作用诱发的TH1偏移,这些佐剂如:正常促进TH2偏移的明矾或弗氏不完全佐剂(IFA)。CpG寡核苷酸与以下其他佐剂或配方一起制备或联合给药时,表现出更强的佐剂活性,如微粒、纳米粒子、脂肪乳或类似制剂,当抗原相对较弱时,这些对诱发强反应尤为必要。他们还能加速免疫反应,使抗原剂量减少约两个数量级,在有些实验中,对不含CpG的全剂量疫苗也能产生类似的抗体反应(Krieg,2006)。美国6406705 B1号专利对CpG寡核苷酸、非核酸佐剂和抗原结合使用促使抗原特异性免疫反应进行了描述。一种CpG TLR9拮抗剂为Mologen公司(德国柏林)的dSLIM(双干环免疫调节剂),这是本发明药物组合物的优选成分。也可使用其他如TLR结合分子,如:RNA结合TLR7、TLR8和/或TLR9。
其他有用的佐剂例子包括(但不限于)化学修饰性CpG(如CpR、Idera)、dsRNA模拟物,如,Poly(I:C)及其衍生物(如:AmpliGen、Hiltonol、多聚-(ICLC)、多聚(IC-R)、多聚(I:C12U))、非CpG细菌性DNA或RNA以及免疫活性小分子和抗体,如:环磷酰胺、舒尼替单抗、西乐葆、NCX-4016、西地那非、他达拉非、伐地那非、索拉非尼、替莫唑胺、temsirolimus、XL-999、CP-547632、帕唑帕尼、VEGF Trap、ZD2171、AZD2171、抗-CTLA4、免疫系统的其他抗体靶向性主要结构(如:抗-CD40、抗-TGFβ、抗-TNFα受体)和SC58175,这些药物都可能有治疗作用和/或充当佐剂。技术人员无需过度进行不当实验就很容易确定本发明中有用的佐剂和添加剂的数量和浓度。
首选佐剂是抗-CD40、咪喹莫特、瑞喹莫德、GM-CSF、环磷酰胺、舒尼替尼、贝伐单抗、干扰素α、CpG寡核苷酸及衍生物、多聚(I:C)及衍生物、RNA、西地那非和PLG或病毒颗粒的微粒制剂。
本发明药物组合物的一个优选实施方式中,佐剂从含集落刺激因子制剂中选择,如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF,沙格司亭)、环磷酰胺、咪喹莫特、resiquimod和干扰素-α。
本发明药物组合物的一个优选实施方式中,佐剂从含集落刺激因子制剂中选择,如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF,沙格司亭)、环磷酰胺、咪喹莫特和resimiquimod。在本发明药物组合物的一个优选实施方式中,佐剂为环磷酰胺、咪喹莫特或resiquimod。更优选的佐剂是Montanide IMS 1312、Montanide ISA 206、Montanide ISA50V、Montanide ISA-51、聚-ICLC和抗CD40 mAB或其组合物。
此组合药物为非肠道注射使用,如皮下、皮内、肌肉注射,也可口服。为此,肽和其他选择性分子在药用载体中分解或悬浮,优选为水载体。此外,组合物可包含辅料,如:缓冲剂、结合剂、冲击剂、稀释剂、香料、润滑剂等。这些肽也可与免疫刺激物质合用,如:细胞因子。可用于此类组合物的更多辅料可在从A.Kibbe所著的Handbook of PharmaceuticalExcipients(Kibbe,2000)等书中获知。此组合药物可用于阻止、预防和/或治疗腺瘤或癌性疾病。例如,EP2112253中有示例制剂。
重要的是要认识到,通过本发明的疫苗引发的免疫应答在不同的细胞阶段和开发的不同阶段攻击癌症。而且不同的癌症相关信号通路被攻击。这相对于其他疫苗的优势,这些疫苗只针对一个或几个靶标,这可能会导致肿瘤很容易适应于攻击(肿瘤逃逸)。此外,并非所有的个体肿瘤都表达相同模式的抗原。因此,几个肿瘤相关肽的组合确保了每个肿瘤都承担至少一些靶标。该组合物以这样的方式设计,预期每个肿瘤可表达几种抗原并覆盖肿瘤生长和维持所需要的几种独立的途径。因此,疫苗可易于”现成的”用于较大患者群体。这意味着,预选择接受疫苗治疗的患者可限制为HLA分型,无需抗原表达的任何额外的生物标志物评估,但仍然确保多个靶标同时被诱导的免疫应答攻击,这对于疗效很重要(Banchereau et al.,2001;Walter et al.,2012)。
本文所用的”支架”一词是指与(如抗原)决定因子特异性结合的分子。在一项实施方式中,支架是能够引导其所连接的实体(例如,(第二)抗原结合部分)至目标靶点,例如,至特定类型的肿瘤细胞或承载抗原决定簇的肿瘤基质(如根据目前申请中肽和MHC的复合体)。在另一项实施例中,支架能够通过其靶抗原(例如T细胞受体复合体抗原)激活信号通路。支架包括但不限于抗体及其片段,抗体的抗原结合区,其包含抗体重链可变区和抗体轻链可变区,结合的蛋白包括至少一个锚蛋白重复序列基元和单域抗原结合(SDAB)分子、适体、(可溶)TCR和(经修饰的)细胞,例如同种异体或自体T细胞。为了评估某个分子是否是结合至靶点的支架,可进行结合测定。
“特定”结合是指,与其他天然肽-MHC复合体相比,该支架与感兴趣的肽-MHC复合体更好地结合,结合程度为,拥有能够杀死承载特定靶点细胞的活性分子的支架不能够杀死无特定靶点但提呈一个或多个其他肽-MHC复合体的另一细胞。如果交叉反应性肽-MHC的肽并不是天然的,即,并非来自人HLA-多肽组,则结合至其他肽-MHC复合体是无关紧要的。评估靶细胞杀伤的测试在本领域中是公知的。它们应该含有未改变的肽-MHC提呈的靶细胞(原发细胞或细胞系)或载有肽的细胞进行,以便达到天然肽-MHC的水平。
各支架可包括一个标记,其通过确定是否存在或不存在卷标所提供的信号可检测到结合支架。例如,该支架可用荧光染料或任何其他适用的细胞标记分子进行标记。此类标记分子是本领域中公知的。例如,通过荧光染料进行的荧光标记可通过荧光或激光扫描显微术或流式细胞术提供结合适体的可视化。
各支架可与第二个活性分子(例如IL-21、抗CD3、抗CD28)共轭。
关于多肽支架的进一步信息,可参阅,例如,在WO 2014/071978A1背景技术部分,并作为参考文献引用。
本发明还涉及适体。适体(例如,参见WO 2014/191359及其中引用的文献)是短的单链核酸分子,其可以折迭为所定义的三维结构并识别特定的靶标结构。它们似乎是开发靶向治疗的合适替代方法。适体已显示可选择性与具有高亲和力和特异性的复合体靶标相结合。
识别细胞表面分子的适体在过去十年内已经确定,并为开发诊断和治疗方法提供了手段。由于适体已显示几乎无毒性和免疫原性,因此,它们是生物医学应用中有前景的候选物质。事实上适体,例如前列腺特异性膜抗原识别适体,已被成功地用于靶向治疗并在体内模型的异种移植物中显示出功能。此外,认识到特定肿瘤细胞系的适体也已确定。
可选择DNA适体来揭示各种癌细胞的广谱标识属性,特别是那些来自于实体瘤的细胞,而非致瘤和主要健康细胞不被识别。如果所识别的适体不仅识别肿瘤特异性子类型,而且与一系列肿瘤相互作用,这使适体适用于作为所谓的广谱诊断和治疗手段。
此外,用流式细胞仪对细胞结合行为的研究显示,适体在纳摩尔范围内显示出很好的亲和力。
适体用于诊断和治疗目的。此外,也可能显示,一些适体被肿瘤细胞吸取,因而可作为抗癌剂靶向递送的分子赋形剂,例如siRNA进入肿瘤细胞。
适体可被选择来针对复合体靶标,例如细胞和组织,以及包含、优选由本发明SEQID NO 1至SEQ ID NO 126中任意序列构成的肽与MHC分子的复合物,使用细胞SELEX(通过指数富集的配体系统进化)技术。
本发明中的肽可用于生成和开发出针对MHC/肽复合物的特定抗体。这些抗体可用于治疗,将毒素或放射性物质靶向病变组织。这些抗体的另一用途是为了成像之目的(如PET)将放射性核素靶向病变组织。这可有助于检测小转移灶或确定病变组织的大小和准确位置。
因此,本发明的另一方面提供产生特异性结合至与HLA限制性抗原复合的I或II类人主要组织兼容性复合体(MHC)的重组抗体的方法,该方法包括:对包含表达所述主要组织兼容性说复合体(MHC)I或II类的细胞的基因工程非人哺乳动物进行免疫,其中可溶形式的(MHC)I或II类分子与HLA限制性抗原复合;将mRNA分子从产生抗体的非人哺乳动物细胞中分离出来;创建噬菌体展示库,展示出由所述mRNA分子编码的蛋白分子;以及将至少一个噬菌体从所述噬菌体展示库中分离出来,所述至少一个噬菌体展示特异性地结合至与HLA限制性抗原复合的人主要组织兼容性复合体(MHC)I或II类的抗体。
本发明的另一方面涉及一种抗体,其特异性结合至与HLA限制性抗原络合的I或II类人主要组织兼容性说复合体(MHC),其中该抗体优选为多克隆抗体、单克隆抗体、双特异性抗体和/或嵌合抗体。
产生这种抗体和单链I类主要组织兼容性复合物的相应方法,以及产生这些抗体的其他方法在WO 03/068201、WO 2004/084798、WO 01/72768、WO 03/070752以及出版物(Cohen et al.,2003a;Cohen et al.,2003b;Denkberg et al.,2003)中进行了披露,为了本发明之目的,所有参考文献通过引用被完整地并入本文。
优选地,该抗体与复合体的结合亲和力低于20纳摩尔,优选为低于10纳摩尔,这在本发明情况下也被视为具有”特异性”。
本发明涉及一种肽,其包含的序列选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126或该序列的与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126具有88%同源性(优选为相同)的变体,或诱导与T细胞发生交叉反应的变体,其中,所述肽不是基本的全长多肽。
本发明进一步涉及一种肽,其包含的序列选自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126、或与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126具有至少88%同源性(优选为相同)的变体,其中所述肽或变体的总长度为8至100个、优选为8至30个、最优选为8至14个氨基酸。
本发明进一步涉及本发明的肽,其具有与主要组织兼容性复合体(MHC)I或II类分子结合的能力。
本发明进一步涉及本发明中的肽,其中肽由或基本由根据SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:126的氨基酸序列组成。
本发明进一步涉及本发明的肽,其中该肽(在化学上)被修饰和/或包含非肽键。
本发明进一步涉及本发明的肽,其中该肽为融合蛋白的一部分,特别包括HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的N-端氨基酸,或其中该肽与一种抗体(例如,树突状细胞特定抗体)融合。
本发明进一步涉及一种核酸,其编码本发明所述肽,前提是该肽并非完整(完全)的人蛋白。
本发明进一步涉及一种本发明的核酸,为DNA、cDNA、PNA、RNA,也可以为其组合物。
本发明进一步涉及一种能表达本发明核酸的表达载体。
本发明进一步涉及本发明的肽、本发明的核酸或本发明的表达载体的药用用途,特别是用于治疗小细胞肺癌。
本发明进一步涉及含本发明核酸或本发明表达载体的宿主细胞。
本发明进一步涉及本发明的宿主细胞,其为抗原提呈细胞,优选为树突细胞。
本发明进一步涉及生产本发明肽的方法,所述方法包括培养本发明的宿主细胞和从所述宿主细胞或其培养基中分离肽。
本发明进一步涉及本发明中的方法,其中通过使足量的抗原与抗原提呈细胞接触,抗原被载在表达于合适抗原提呈细胞或人工抗原呈递细胞表面的I或II类MHC分子上。
本发明进一步涉及本发明的方法,其中该抗原提呈细胞包括一个表达载体,该载体有能力表达含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126或所述变体氨基酸序列的肽。
本发明进一步涉及以本发明方法制造的激活T细胞,其中所述T细胞有选择性地识别一种细胞,该细胞异常表达含本发明氨基酸序列的多肽。
本发明进一步涉及一种杀伤患者靶细胞的方法,其中患者的靶细胞异常表达含本发明任何氨基酸序列的多肽,该方法包括给予患者本发明的有效量T细胞。
本发明进一步涉及本发明的任何肽、核酸、本发明的表达载体、本发明的细胞、本发明的激活细胞毒性T淋巴细胞作为药物或在制造药物中的用途。本发明进一步涉及本发明的用途,其中药物可有效抗癌。
本发明进一步涉及一种本发明的用途,其中该药物为一种疫苗。本发明进一步涉及一种本发明的用途,其中药物可有效抗癌。
本发明进一步涉及本发明中的用途,其中所述癌细胞为小细胞肺癌或其他实体或血液肿瘤细胞,如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、脑癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、乳腺癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胆囊和胆管癌和食管癌。
本发明进一步涉及一种基于本发明肽的特定标志物蛋白和生物标志物,在此称为“靶标”,其可用于诊断和/或判断小细胞肺癌的预后。本发明还涉及这些新靶点在癌症治疗中使用。
本文中术语”抗体”为广义上的定义,既包括多克隆也包括单克隆抗体。除了完整或”全部”的免疫球蛋白分子,”抗体”这一术语还包括这些免疫球蛋白分子和人源化免疫球蛋白分子的片段(如,CDR、Fv、Fab和Fc片段)或聚合物,只要它们表现出本发明的任何期望属性(例如,小细胞肺癌标志物(多)肽的特异性结合、将毒素传递给癌症标志物基因表达水平增加时的小细胞肺癌细胞和/或抑制小细胞肺癌标志物多肽的活性)。
只要有可能,本发明的抗体可从商业来源购买。本发明的抗体也可能使用已知的方法制得。技术人员会了解全长小细胞肺癌标志物多肽或其片段可用于制备本发明的抗体。用于产生本发明抗体的多肽可部分或全部地由天然源经纯化而得,也可利用重组DNA技术生产。
例如,本发明的编码肽的cDNA,例如,该肽为根据SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126多肽的肽,或其变体或片段,可在原核细胞中(如:细菌)或真核细胞(如:酵母、昆虫或哺乳动物细胞)中表达,之后,可纯化重组蛋白,并用于产生一种特异性结合(用于生成本发明抗体的)小细胞肺癌标志物多肽的单克隆或多克隆抗体制剂。
本领域的技术人员会认识到,两种或两种以上不同集合的单克隆抗体或多克隆抗体能最大限度地增加获得一种含预期用途所需的特异性和亲和力(例如,ELISA法、免疫组织化学、体内成像、免疫毒素疗法)的抗体的可能性。根据抗体的用途,用已知的方法对其期望活性进行测试(例如,ELISA法、免疫组织化学、免疫治疗等;要获取产生和测试抗体的进一步指导,请参阅,例如,Greenfield,2014(Greenfield,2014))。例如,该抗体可用ELISA法或免疫印迹法、免疫组织化学染色福尔马林固定的癌组织或冰冻的组织切片进行检测。在初次体外表征后,用于治疗或体内诊断用途的抗体根据已知的临床测试方法进行检测。
此处使用的术语”单克隆抗体”是指从大量同质抗体中获得的一种抗体,即,由相同的抗体组成的抗体群,但可能少量提呈的自然突变除外。此处所述的单克隆抗体具体包括”嵌合”抗体,其中一部分重链和/或轻链与从特定物种中获得的抗体或属于特定抗体类型和分类型抗体的相应序列相同(同质),同时,剩余链与从其他物种中获得的抗体或属于特定抗体类型和子类型抗体的相应序列以及这些抗体的片段相同(同质),只要他们表现出预期的拮抗活性(美国4816567号专利,其在此以其整体并入)。
本发明的单克隆抗体可能使用杂交瘤方法制得。在杂交瘤方法中,老鼠或其他适当的宿主动物,通常用免疫制剂以引发产生或能产生将特异性结合至免疫制剂的抗体。或者,淋巴细胞可在体外进行免疫。
单克隆抗体也可由DNA重组方法制得,如:美国4816567号专利所述。编码本发明单克隆抗体的DNA可很容易地使用传统程序进行分离和测序(例如:通过使用能与编码鼠抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
体外方法也适用于制备单价抗体。抗体消化以产生抗体的片段,尤其是Fab片段,可以通过使用本领域已知的常规技术完成。例如,可以通过使用木瓜蛋白酶完成消化。木瓜蛋白酶消化的实施例在WO 94/29348和美国4342566号专利中有描述。抗体的木瓜蛋白酶消化通常产生两种相同的抗原结合性片段,称为Fab片段(每个片段都有一个抗原结合点)和残余Fc片段。胃蛋白酶处理产生一个F(ab′)2片段和一个pFc′片段。
抗体片段,不论其是否附着于其他序列,均可包括特定区域或特定氨基酸残基的插入、删除、替换、或其他选择性修饰,但前提是,片段的活性与非修饰的抗体或抗体片段相比没有显著的改变或损害。这些修饰可提供一些额外的属性,如:删除/添加可与二硫键结合的氨基酸,以增加其生物寿命、改变其分泌特性等。在任何情况下,抗体片段必须拥有生物活性的特性,如:结合活性、调节结合域的结合力等。抗体的功能性或活性区域可通过蛋白特定区域的基因突变、随后表达和测试所表达的多肽进行确定。这些方法为本行业技术人员所熟知,可包括编码抗体片段的核酸的特定位点基因突变。
本发明的抗体可进一步包括人源化抗体或人抗体。非人(如:鼠)抗体的人源化形式为嵌合抗体免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如:Fv、Fab、Fab′或抗体的其他抗原结合序列),其中包含从非人免疫球蛋白中获得的最小序列。人源化抗体包括人免疫球蛋白(受体抗体),其中来自受体互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(供体抗体)(如具有与其特异性、亲和力和能力的小鼠、大鼠或兔子)CDR的残基取代。在某些情况下,人类免疫球蛋白的Fv框架(FR)残基被相应的非人残基取代。人源化抗体可能还包括既非受体抗体、也非输入CDR或框架序列中发现的残基。一般来说,人源化抗体将包括几乎所有的至少一个、通常为二个可变域,其中,全部或几乎全部的CDR区域均对应于非人免疫球蛋白的区域并且全部或几乎全部的FR区域均为人免疫球蛋白相同序列的区域。理想情况是,人源化抗体还将包括至少免疫球蛋白恒定区(Fc)的一部分,通常是人免疫球蛋白的恒定区的一部分。
人源化非人抗体的方法为本行业所熟知。一般来说,人源化抗体具有一个或多个从非人源头引入的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基往往被称为”输入”残基,通常从”输入”可变域中获得。人源化基本上可以通过将啮齿动物CDR或CDR序列取代为相应的人抗体序列而完成。因此,这种”人源化”抗体为嵌合抗体(美国4816567号专利),其中大大少于完整的人可变域被来自于非人物种的相应序列取代。在实践中,人源化抗体通常为人抗体,其中有些CDR残基以及可能的一些FR残基被来自啮齿动物抗体中的类似位点的残基取代。
可使用免疫后在内源性免疫球蛋白产生缺失时能产生完整人抗体的转基因动物(如:小鼠)。例如,它被描述为,嵌合和种系突变小鼠中的抗体重链连接区域基因的纯合性缺失导致内源性抗体生成的完全抑制。在此种系变种小鼠中人种系免疫球蛋白基因数组的转移在抗原挑战后将导致人抗体的生成。人抗体也可在噬菌体展示库中产生。
本发明的抗体优选为通过药用载体的形式给予受试者。通常,在制剂中使用适量的药用盐,以使制剂等渗。药用载体的例子包括生理盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。溶液的pH值优选为约5至8,更优选为约7至7.5。此外,载体还包括缓释制剂,如:含有抗体的固体疏水性聚合物半透性基质,其中基质为有形物品形式,如:薄膜、脂质体或微粒。本行业的技术人员熟知,某些载体可能为更优选,取决于例如,抗体的给药途径和浓度。
该抗体可通过注射(如:静脉内、腹腔内、皮下、肌肉内)或通过输注等其他方法给予受试者、患者或细胞,确保其以有效的形式传输到血液中。这些抗体也可以通过瘤内或瘤周途径给予,从而发挥局部和全身的治疗作用。局部或静脉注射为优选。
抗体给药的有效剂量和时间表可根据经验确定,并且作出此类决定属本行业的技术范围内。本行业的技术人员会明白,必须给予的抗体剂量根据以下因素会有所不同,例如:接受抗体的受试者、给药途径、使用的抗体以及其他正在使用的药物的特定类型。单独使用的抗体的通常日剂量可能为约1μg/kg至最多100mg/kg体重或更多,这取决于上述因素。给予抗体,优选为治疗小细胞肺癌后,治疗抗体的疗效可通过技术人员熟知的不同方法评估。例如:接受治疗的受试者癌症的大小、数量和/或分布可使用标准肿瘤成像技术进行监测。因治疗而给予的抗体与不给予抗体时的病程相比,可阻止肿瘤生长、导致肿瘤缩小、和/或阻止新肿瘤的发展,这样的抗体是一种有效治疗癌症的抗体。
本发明的另一方面提出了制备识别特异性肽-MHC复合物的可溶性T细胞受体(sTCR)的一种方法。这种可溶性T细胞受体可从特异性T细胞克隆中产生,并且它们的亲和力可以通过互补决定区靶向诱变而增加。为了T细胞受体选择之目的,可以使用噬菌体展示(美国2010/0113300,(Liddy et al.,2012))。为了在噬菌体展示期间以及实际使用为药物时稳定T细胞受体之目的,可通过非天然二硫键、其他共价键(单链T细胞受体)或通过二聚化结构域连接α和β链(Boulter et al.,2003;Card et al.,2004;Willcox et al.,1999)。T细胞受体可以连接到毒素、药物、细胞因子(参见US 2013/0115191)、域招募效应细胞,如抗CD3域等,以便对靶细胞执行特定的功能。此外,它可能表达于用于过继转移的T细胞。进一步的信息可在WO 2004/033685A1和WO 2004/074322A1中找到。sTCR的组合在WO 2012/056407A1中进行了描述。WO 2013/057586A1中公开了制备的进一步的方法。
此外,可用本发明的肽和/或TCR或抗体或其他结合分子在活检样本的基础上验证病理师对癌症的诊断。
该抗体或TCR也可用于体内诊断实验。一般来说,抗体用放射性核素标记(如:111In、99Tc、14C、131I、3H、32p或3sS),从而可免疫闪烁扫描法使肿瘤局限化。在一实施方式中,其中的抗体或片段与两个或两个以上选自包括上述蛋白的组的蛋白质靶目标细胞外域结合,并且亲和力值(Kd)低于1 x 10μM。
诊断用抗体可通过各种影像学方法使用适合检测的探针进行标记。探针检测方法包括但不限于,荧光、光、共聚焦和电镜方法;磁共振成像和光谱学技术;透视、计算机断层扫描和正电子发射断层扫描。合适的探针包括但不限于,荧光素、罗丹明、曙红及其它荧光团、放射性同位素、黄金、钆和其他稀土、顺磁铁、氟-18和其他正电子发射放射性核素。此外,探针可能是双功能或多功能的,并且用一种以上的上述方法可进行检测。这些抗体可用所述的探针直接或间接进行标记。抗体探针的连接,包括探针的共价连接、将探针融合入抗体、以及螯合化合物的共价连接从而结合探针、以及其他本行业熟知的方法。对于免疫组织化学方法,疾病组织样本可能是新鲜或冷冻或可能包埋于石蜡中以及用福尔马林等防腐剂固定。固定或包埋的切片包括与标记一抗和二抗接触的样本,其中该抗体用于检测原位蛋白的表达。
本发明的另一方面包括一种体外制备激活的T细胞的方法,该方法包括将T细胞与载有抗原的人MHC分子在体外接触一段时间,足以使得以抗原特异性方式激活T细胞,其中人MHC分子在合适的抗原提呈细胞表面表达,其中所述抗原为根据本发明所述的肽。优选情况是足够量的抗原与抗原提呈细胞一同使用。
优选情况是,哺乳动物细胞的TAP肽转运载体缺乏或水平下降或功能降低。缺乏TAP肽转运载体的适合细胞包括T2、RMA-S和果蝇细胞。TAP是与抗原加工相关的转运载体。
人体肽载入的缺陷细胞株T2从属美国菌种保藏中心(ATCC,12301 ParklawnDrive,Rockville,Maryland 20852,美国)目录号CRL 1992;果蝇细胞株Schneider 2号株从属ATCC目录CRL 19863;小鼠RMA-S细胞株Ljunggren等人描述过(Ljunggren and Karre,1985)。
优选情况是,宿主细胞在转染前基本上不表达MHC I类分子。刺激因子细胞还优选为表达对T细胞共刺激信号起到重要作用的分子,如,B7.1、B7.2、ICAM-1和LFA3中的任一种分子。大量MHC I类分子和共刺激分子的核酸序列可从GenBank和EMBL数据库中公开获得。
当MHC I类表位用作一种抗原时,T细胞为CD8阳性T细胞。
如果抗原提呈细胞受到转染而表达这种表位,则优选的细胞包括一个表达载体,该载体有能力表达含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:126的肽或变体氨基酸序列。
可使用其他一些方法来体外生成T细胞。例如,自体肿瘤浸润性淋巴细胞可用于生成CTL。Plebanski等人在(Plebanski et al.,1995)使用自体外周血淋巴细胞(PLB)制得T细胞。另外,也可能用肽或多肽脉冲处理树突状细胞或通过与重组病毒感染而制成自体T细胞。此外,B细胞可用于制备自体T细胞。此外,用肽或多肽脉冲处理或用重组病毒感染的巨噬细胞可用于配制自体T细胞。S.Walter等人在(Walter et al.,2003)中描述了通过使用人工抗原提呈细胞(aAPC)体外激活T细胞,这也是生成作用于所选肽的T细胞的一种合适方法。在本发明中,根据生物素:链霉素生物化学方法通过将预制的MHC:肽复合物耦合到聚苯乙烯颗粒(微球)而生成aAPC。该系统实现了对aAPC上的MHC密度进行精确调节,这使得可以在血液样本中选择地引发高或低亲合力的高效抗原特异性T细胞反应。除了MHC:肽复合物外,aAPC还应携运含共刺激活性的其他蛋白,如耦合至表面的抗-CD28抗体。此外,此类基于aAPC的系统往往需要加入适当的可溶性因子,例如,诸如白细胞介素12的细胞因子。
也可用同种异体细胞制得T细胞,在WO 97/26328中详细描述了一种方法,以参考文献方式并入本文。例如,除了果蝇细胞和T2细胞,也可用其他细胞来提呈肽,如CHO细胞、杆状病毒感染的昆虫细胞、细菌、酵母、牛痘感染的靶细胞。此外,也可使用植物病毒(例如,参阅Porta等人在(Porta et al.,1994)中描述了将豇豆花叶病毒开发为一种提呈外来肽的高产系统。
被激活的T细胞直接针对本发明中的肽,有助于治疗。因此,本发明的另一方面提出了用本发明前述方法制得的激活T细胞。
按上述方法制成的激活T细胞将会有选择性地识别异常表达含SEQ ID NO:1至SEQID NO 126氨基酸序列的多肽的细胞。
优选情况是,T细胞通过其TCR HLA/肽复合物相互作用(如,结合)而识别该细胞。T细胞是杀伤患者靶细胞方法中有用的细胞,其靶细胞异常表达含本发明中氨基酸序列的多肽。此类患者给予有效量的激活T细胞。给予患者的T细胞可能源自该患者,并按上述方法激活(即,它们为自体T细胞)。或者,T细胞不是源自该患者,而是来自另一个人。当然,优选情况是该供体为健康人。发明人使用”健康个人”是指一个人一般状况良好,优选为免疫系统合格,更优选为无任何可很容易测试或检测到的疾病。
根据本发明,CD8-阳性T细胞的体内靶细胞可为肿瘤细胞(有时表达MHC-II类抗原)和/或肿瘤周围的基质细胞(肿瘤细胞)(有时也表达MHC-II类抗原;(Dengjel et al.,2006))。
本发明所述的T细胞可用作治疗性组合物中的活性成分。因此,本发明也提出了一种杀伤患者靶细胞的方法,其中患者的靶细胞异常表达含本发明中氨基酸序列的多肽,该方法包括给予患者上述有效量的T细胞。
发明人所用的”异常表达”的意思还包括,与正常组织表达水平相比,多肽过量表达,或该基因在从肿瘤获得的组织中未表达而在肿瘤中表达。”过量表达”是指多肽水平至少为正常组织中的1.2倍;优选为至少为正常组织中的2倍,更优选为至少5或10倍。
T细胞可用本领域已知的方法制得(如,上述方法)。
T细胞过继转移方案为本领域所熟知的方案。综述可发现于:Gattioni et al.和Morgan et al.(Gattinoni et al.,2006;Morgan et al.,2006)。
本发明的另一个方面包括使用与MHC复合的肽,以生成T细胞受体,其核酸被克隆并被引入至宿主细胞,优选为T细胞。然后,该通过基因工程改变的T细胞可转给患者用于癌症治疗。
本发明的任一分子(即肽、核酸、抗体、表达载体、细胞,激活T细胞、T细胞受体或编码核酸)都有益于治疗疾病,其特点在于细胞逃避免疫反应的打击。因此,本发明的任一分子都可用作药剂或用于制造药剂。这种分子可单独使用也可与本发明中的其他分子或已知分子联合使用。
本发明还涉及一种试剂盒,其包括:
(a)一个容器,包含上述溶液或冻干粉形式的药物组合物;
(b)可选的第二个容器,其含有冻干粉剂型的稀释剂或重构液;和
(c)可选的(i)溶液使用或(ii)重构和/或使用冻干制剂的说明。
该试剂盒还步包括一个或多个(iii)缓冲剂,(iv)稀释剂,(v)过滤液,(vi)针,或(v)注射器。容器最好是瓶子、小瓶、注射器或试管,可以为多用途容器。药物组合物最好是冻干的。
本发明中的试剂盒优选包含一种置于合适容器中的冻干制剂以及重组和/或使用说明。适当的容器包括,例如瓶子、西林瓶(如双室瓶)、注射器(如双室注射器)和试管。该容器可能由多种材料制成,如玻璃或塑料。试剂盒和/或容器最好有容器或关于容器的说明书,指明重组和/或使用的方向。例如,标签可能表明冻干剂型将重组为上述肽浓度。该标签可进一步表明制剂用于皮下注射。
存放制剂的容器可使用多用途西林瓶,使得可重复给予(例如,2-6次)重组剂型。该试剂盒可进一步包括装有合适稀释剂(如碳酸氢钠溶液)的第二个容器。
稀释液和冻干制剂混合后,重组制剂中的肽终浓度优选为至少0.15mg/mL/肽(=75μg),不超过3mg/mL/肽(=1500μg)。该试剂盒还可包括商业和用户角度来说可取的其他材料,包括其他缓冲剂、稀释剂,过滤液、针头、注射器和带有使用说明书的包装插页。
本发明中的试剂盒可能有一个单独的容器,其中包含本发明所述的药物组合物制剂,该制剂可有其他成分(例如,其他化合物或及其药物组合物),也可无其他成分,或者每种成分都有其不同容器。
优选情况是,本发明的试剂盒包括与本发明的一种制剂,包装后与第二种化合物(如佐剂(例如GM-CSF)、化疗药物、天然产品、激素或拮抗剂、抗血管生成剂或抑制剂、凋亡诱导剂或螯合剂)或其药物组合物联合使用。该试剂盒的成分可进行预络合或每种成分在给予患者之前可放置于单独的不同容器。该试剂盒的成分可以是一种或多种溶液,优选为水溶液,更优选为无菌水溶液。该试剂盒的成分也可为固体形式,加入合适的溶剂后转换为液体,最好放置于另一个不同的容器中。
治疗试剂盒的容器可能为西林瓶、试管、烧瓶、瓶子、注射器、或任何其他盛装固体或液体的工具。通常,当成分不只一种时,试剂盒将包含第二个西林瓶或其他容器,使之可以单独定量。该试剂盒还可能包含另一个装载药用液体的容器。优选情况是,治疗试剂盒将包含一个设备(如,一个或多个针头、注射器、滴眼器、吸液管等),使得可注射本发明的药物(本试剂盒的组合物)。
本发明的药物配方适合以任何可接受的途径进行肽给药,如口服(肠道)、鼻内、眼内、皮下、皮内、肌内,静脉或经皮给药。优选为皮下给药,最优选为皮内给药,也可通过输液泵给药。
由于本发明的肽从小细胞肺癌中分离而得,因此,本发明的药剂优选用于治疗小细胞肺癌。
本发明进一步涉及为个体患者制备个体化药物的一种方法,其中包括:制造含选自预筛选TUMAP存储库至少一种肽的药物组合物,其中药物组合物中所用的至少一种肽选择为适合于个体患者。在一项实施方案中,药物组合物为一种疫苗。该方法也可以改动以产生下游应用的T细胞克隆物,如:TCR隔离物或可溶性抗体和其他治疗选择。
“个体化药物“是指专门针对个体患者的治疗,将仅用于该等个体患者,包括个体化活性癌症疫苗以及使用自体组织的过继细胞疗法。
如本文所述,“存储库“应指已经接受免疫原性预筛查和/或在特定肿瘤类型中过量提呈的一组或一系列肽。“存储库“一词并不暗示,疫苗中包括的特定肽已预先制造并储存于物理设备中,虽然预期有这种可能性。明确预期所述肽可以用于新制造每种个体化疫苗,也可能被预先制造和储存。存储库(例如,数据库形式)由肿瘤相关肽组成,其在各种HLA-A HLA-B和HLA-C等位基因小细胞肺癌患者的肿瘤组织中高度过度表达。其可能含有包括MHC I类和MHC II类肽或延长的MHC I类肽。除了从几种小细胞肺癌组织中采集的肿瘤相关肽外,存储库还可能包含HLA-A*02和HLA-A*24标记肽。这些肽可对TUMAP诱导的T细胞免疫进行量化比较,从而可得出疫苗抗肿瘤反应能力的重要结论。其次,在没有观察到来自患者“自身”抗原TUMAP的任何疫苗诱导的T细胞反应时,它们可作为来自“非自身“抗原的重要阳性对照肽。第三,它还可对患者的免疫功能状态得出结论。
存储库的TUMAP通过使用一种功能基因组学方法进行鉴定,该方法结合了基因表达分析、质谱法和T细胞免疫学该方法确保了只选择真实存在于高百分比肿瘤但在正常组织中不表达或仅很少量表达的TUMAP用于进一步分析。对于初始肽的选择,患者小细胞肺癌样本和健康供体的血液以循序渐进的方法进行分析:
1.肿瘤材料的HLA配体用质谱法确定;
2.使用全基因组信使核糖核酸(mRNA)表达分析法用于确定恶性肿瘤组织(小细胞肺癌)与一系列正常器官和组织相比过度表达的基因;
3.确定的HLA配体与基因表达数据进行比较。肿瘤组织上过度提呈或选择性提呈的肽,优选为第2步中检测到的选择性表达或过量表达基因所编码的考虑为多肽疫苗的合适候选TUMAP;
4.文献检索以确定更多证据以支持确认为TUMP的肽的相关性;
5.mRNA水平过度表达的相关性通过由第3步选定的在肿瘤组织上的TUMAP的重新检测以及在健康组织上的缺乏(或低频率)而确定;
6.为了评估通过选定的肽诱导体内T细胞反应是否可行,使用健康供体以及小细胞肺癌患者的人T细胞进行体外免疫原性测定。
一方面,在将所述肽加入存储库之前,对其进行筛查以了解免疫原性。举例来说(但不限于此),纳入存储库的肽的免疫原性的确定方法包括体外T细胞激活,具体为:用装载肽/MHC复合物的人工抗原提呈细胞和抗CD28抗体反复刺激来自健康供体的CD8+T细胞。
这种方法优选用于罕见癌症以及有罕见表达谱的患者。与含目前开发为固定组分的多肽鸡尾酒相反的是,存储库可将肿瘤中抗原的实际表达于疫苗进行更高程度的匹配。在多目标方法中,每名患者将使用几种“现成“肽的选定单一肽或组合。理论上来说,基于从50抗原肽库中选择例如5种不同抗原肽的一种方法可提供大约170万种可能的药物产品(DP)组分。
在一方面,选择所述肽用于疫苗,其基于个体患者的适合性,并使用本发明此处或后文所述的方法。
HLA表型、转录和肽组学资料从患者的肿瘤材料和血液样本中收集,以确定最合适每名患者且含有“存储库“和患者独特(即突变)TUMAP的肽。将选择的那些肽选择性地或过度表达于患者肿瘤中,并且可能的情况下,如果用患者个体PBMC进行检测,则表现出很强的体外免疫原性。
优选的情况是,疫苗所包括的肽的一种确定方法包括:(a)识别由来自个体患者肿瘤样本提呈的肿瘤相关肽(TUMAP);(b)将(a)中鉴定的肽与上述肽的存储库(数据库)进行比对;且(c)从存储库(数据库)中选择与患者中确定的肿瘤相关肽相关的至少一种肽。例如,肿瘤样本提呈的TUMAP的鉴定方法有:(a1)将来自肿瘤样本的表达数据与所述肿瘤样本组织类型相对应的正常组织样本的表达数据相比对,以识别肿瘤组织中过量表达或异常表达的蛋白;以及(a2)将表达数据与结合到肿瘤样本中I类MHC和/或II类分子的MHC配体序列相关联,以确定来源于肿瘤过量表达或异常表达的蛋白质的MHC配体。优选情况是,MHC配体的序列的确定方法是:洗脱来自肿瘤样本分离的MHC分子结合肽,并对洗脱配体进行测序。优选情况是,肿瘤样本和正常组织从同一患者获得。
除了使用存储库(数据库)模型选择肽以外,或作为一种替代方法,TUMAP可能在新患者中进行鉴定,然后列入疫苗中。作为一种实施例,患者中的候选TUMAP可通过以下方法进行鉴定:(a1)将来自肿瘤样本的表达数据与所述肿瘤样本组织类型相对应的正常组织样本的表达数据相比对,以识别肿瘤组织中过量表达或异常表达的蛋白;以及(a2)将表达数据与结合到肿瘤样本中I类MHC和/或II类分子的MHC配体序列想关联,以确定来源于肿瘤过量表达或异常表达的蛋白质的MHC配体。作为另一实施例,蛋白的鉴定方法为可包含突变,其对于肿瘤样本相对于个体患者的相应正常组织是独特的,并且TUMAP可通过特异性靶向作用于变异来鉴定。例如,肿瘤以及相应正常组织的基因组可通过全基因组测序方法进行测序:为了发现基因蛋白质编码区域的非同义突变,从肿瘤组织中萃取基因组DNA和RNA,从外周血单核细胞(PBMC)中提取正常非突变基因组种系DNA。运用的NGS方法只限于蛋白编码区的重测序(外显子组重测序)。为了这一目的,使用供货商提供的靶序列富集试剂盒来捕获来自人样本的外显子DNA,随后使用HiSeq2000(Illumina公司)进行测序。此外,对肿瘤的mRNA进行测序,以直接定量基因表达,并确认突变基因在患者肿瘤中表达。得到的数以百万计的序列读数通过软件算法处理。输出列表中包含突变和基因表达。肿瘤特异性体突变通过与PBMC衍生的种系变化比较来确定,并进行优化。然后,为了存储库可能测试新确定的肽了解如上所述的免疫原性,并且选择具有合适免疫原性的候选TUMAP用于疫苗。
在一个示范实施方案中,疫苗中所含肽通过以下方法确定:(a)用上述方法识别由个体患者肿瘤样本提呈的肿瘤相关肽(TUMAP);(b)将(a)中鉴定的肽与肿瘤中(与相应的正常组织相比)经过免疫原性和过量提呈预筛查的肽库进行比对;(c)从存储库中选择与患者中确定的肿瘤相关肽相关的至少一种肽;及(d)可选地选择至少一种在(a)中新确定的肽,确认其免疫原性。
在一个示范实施方式中,疫苗中所含肽通过以下方法确定:(a)识别由来自个体患者肿瘤样本提呈的肿瘤相关肽(TUMAP);以及(b)在(a)中选择至少一种新确定的肽,并确认其免疫原性。
一旦选定了用于个体化肽疫苗的肽时,则产生疫苗。该疫苗优选为一种液体制剂,包括溶解于20-40%DMSO之间,优选为约30-35%DMSO,例如,约33%DMSO中的个体肽。
列入产品的每种肽都溶于DMSO中。单个肽溶液浓度的选择取决于要列入产品中的肽的数量。单肽-DMSO溶液均等混合,以实现一种溶液中包含所有的肽,且浓度为每肽~2.5mg/ml。然后该混合溶液按照1∶3比例用注射用水进行稀释,以达到在33%DMSO中每肽0.826mg/ml的浓度。稀释的溶液通过0.22μm无菌筛检程序进行过滤。从而获得最终本体溶液。
最终本体溶液填充到小瓶中,在使用前储存于-20℃下。一个小瓶包含700μL溶液,其中每种肽含有0.578mg。其中的500μL(每种肽约400μg)将用于皮内注射。
本发明的肽除了用于治疗癌症,也可用于诊断。由于肽由小细胞肺癌细胞产生,并且已确定这些肽在正常组织中不存在或水平较低,因此这些肽可用于诊断癌症是否存在。
血液样本中组织活检物含权利要求的肽,可有助于病理师诊断癌症。用抗体、质谱或其他本领域内已知的方法检测某些肽可使病理师判断该组织样本为恶性的还是炎症或一般病变,也可用作小细胞肺癌的生物标志物。肽基团的提呈使得能对病变组织进行分类或进一步分成子类。
对病变标本中肽的检测使得能对免疫系统治疗方法的利益进行判断,特别是如果T-淋巴细胞已知或预计与作用机制有关。MHC表达的缺失是一种机制,充分说明了哪些受感染的恶性细胞逃避了免疫监视。因此,肽的提呈表明,分析过的细胞并没有利用这种机制。
本发明的肽可用于分析淋巴细胞对肽的反应(如T细胞反应),或抗体对肽或MHC分子络合的肽发生的反应。这些淋巴细胞反应可以作为预后指标,决定是否采取进一步的治疗。这些反应也可以用作免疫疗法中的替代反应指标,旨在以不同方式诱导淋巴细胞反应,如接种蛋白疫苗、核酸、自体材料、淋巴细胞过继转移。基因治疗中,淋巴细胞对肽发生的反应可以在副作用的评估中考虑。淋巴细胞反应监测也可能成为移植疗法随访检查中的一种有价值的工具,如,用于检测移植物抗宿主和宿主抗移植物疾病。
下列描述优选方案的实施例将对本发明进行说明,并参照随附图表(但是不仅限于此)。考虑到本发明的目的,文中引用的所有参考文献通过引用的方式并入在本文中。
附图说明
图1A至E显示了正常组织(白色柱)和小细胞肺癌(黑色柱)中各种肽的过量提呈。图1A)CCNE2,肽:AMLEEVNYI(SEQ ID NO:1)-从左至右的组织:2脂肪组织,3肾上腺,4血细胞,10血管,6骨髓,7大脑,5乳房,2软骨,3胆囊,5心脏,14肾脏,19大肠,20肝脏,45肺,4淋巴结,7神经,3卵巢,10胰腺,1腹膜,5垂体,6胎盘,3胸膜,3前列腺,3唾液腺,5骨骼肌,6皮肤,3小肠,4脾,5胃,6睾丸,3胸腺,3甲状腺,9气管,2输尿管,6膀胱,2子宫,6食管,19SCLC癌症样本。该肽还在2/17慢性淋巴细胞性白血病,1/20胰腺癌细胞系,1/27结直肠癌,4/16非霍奇金淋巴瘤,3/19胰腺癌中检测出。图1B)IFT81,肽:VLAEIDPKQLV(SEQ ID NO:3)-从左至右的组织:2脂肪组织,3肾上腺,4血细胞,10血管,6骨髓,7大脑,5乳房,2软骨,3胆囊,5心脏,14肾脏,19大肠,20肝脏,45肺,4淋巴结,7神经,3卵巢,10胰腺,1腹膜,5垂体,6胎盘,3胸膜,3前列腺,3唾液腺,5骨骼肌,6皮肤,3小肠,4脾,5胃,6睾丸,3胸腺,3甲状腺,9气管,2输尿管,6膀胱,2子宫,6食管,19SCLC癌症样本。该肽还在2/16肝癌,2/20卵巢癌,1/20食管癌中检测出。图1C)POLA1,肽:GLDPTQFRV(SEQ ID NO:39)从左至右的组织:2脂肪组织,3肾上腺,4血细胞,10血管,6骨髓,7大脑,6乳房,2软骨,1眼,3胆囊,5心脏,14肾脏,19大肠,20肝脏,45肺,4淋巴结,7神经,3卵巢,10胰腺,1腹膜,5垂体,6胎盘,3胸膜,3前列腺,3唾液腺,5骨骼肌,6皮肤,3小肠,4脾,5胃,6睾丸,3胸腺,3甲状腺,9气管,3输尿管,6膀胱,3子宫,6食管,19SCLC癌症样本。该肽还在1/20胰腺癌细胞系,1/16非霍奇金淋巴瘤,1/20卵巢癌,1/20膀胱癌中检测出。图1D)LOXL4,肽:GLLEVQVEV(SEQ ID NO:40)-从左至右的组织:2脂肪组织,3肾上腺,4血细胞,10血管,6骨髓,7大脑,6乳房,2软骨,1眼,3胆囊,5心脏,14肾脏,19大肠,20肝脏,45肺,4淋巴结,7神经,3卵巢,10胰腺,1腹膜,5垂体,6胎盘,3胸膜,3前列腺,3唾液腺,5骨骼肌,6皮肤,3小肠,4脾,5胃,6睾丸,3胸腺,3甲状腺,9气管,3输尿管,6膀胱,3子宫,6食管,19SCLC癌症样本。该肽还在1/20胰腺癌细胞系,1/20卵巢癌中检测出。图1E)USP1,肽:SLQSLIISV(SEQ ID NO:5)-从左至右的组织:3细胞系(1血液,1胰腺),2正常组织(1淋巴结,1脾脏),24癌组织(2白细胞白血病癌症,1乳腺癌,1胆囊癌,5肺癌,6淋巴结癌,2卵巢癌,2前列腺癌,2皮肤癌,1膀胱癌,2子宫癌)。图1F至P显示了正常组织(白色柱)和癌症(黑色柱)中各种肽的过量提呈。图1F)基因符号:GPR98,肽:GLLGDIAIHL(SEQ ID NO.:7)-从左至右的组织:1细胞系(血细胞),2正常组织(1脑,1垂体腺),35癌组织(27脑癌,1乳腺癌,1肝癌,4肺癌,2子宫癌)。图1G)基因符号:ITPR1,肽:ILIETKLVL(SEQ ID NO.:14)-从左至右的组织:2细胞系(1前列腺,1皮肤),2正常组织(1淋巴结,1脾),26癌症组织(11白细胞白血病癌症,1肾癌,6肺癌,4淋巴结癌,1卵巢癌,1前列腺癌,1胃癌,1睾丸癌)。图1H)基因符号:ATP2C1,肽:GLYSKTSQSV(SEQ ID NO.:33)-从左至右的组织:2细胞系(1血细胞,1胰腺),4正常组织(1肾上腺,1结肠,2肺),41癌症组织(1白细胞白血病癌症,2乳腺癌,3食管癌,5头颈癌,1结肠癌,1肝癌,14肺癌,3淋巴结癌,5卵巢癌,1前列腺癌,3膀胱癌,2子宫癌)。图1I)基因符号:NEDD1,肽:SLSGEIILHSV(SEQ ID NO.:45)-从左至右的组织:3细胞系(2胰腺,1皮肤),14癌症组织(2乳腺癌,3头颈癌,1结肠癌,5肺癌,1皮肤癌,2膀胱癌)。图1J)基因符号:SLC4A8,肽:VLLSGLTEV(SEQ ID NO.:59)-从左至右的组织:8癌组织(1白细胞性白血病癌症,4脑癌,2肺癌,1直肠癌)。图1K)基因符号:ECT2,肽:KAIGSLKEV(SEQ ID NO.:72)-从左至右的组织:1细胞系(1胰腺),12癌组织(1食管癌,1结肠癌,1直肠癌,5肺癌,2卵巢癌,1胃癌,1子宫癌)。图1L)基因符号:XXYLT1,肽:RLLEPAQVQQL(SEQ ID NO.:79)-从左至右的组织:4细胞系(1血细胞,2胰腺,1皮肤),2正常组织(1结肠,1脾),29癌组织(2脑癌,1乳腺癌,2食道癌,1头颈癌,1直肠癌,1肝癌,8肺癌,4淋巴结癌,4卵巢癌,1皮肤癌,2膀胱癌,2子宫癌)。图1M)基因符号:TSEN34,肽:LLAEIGAVTLV(SEQ ID NO.:81)-从左至右的组织:8细胞系(5血细胞,1胰腺,2皮肤),30癌组织(1胆管癌,1骨髓细胞癌,1白细胞性白血病癌症,2乳腺癌,2头颈癌,1结肠癌,2肝癌,11肺癌,1淋巴结癌,3卵巢癌,1前列腺癌,2皮肤癌,2膀胱癌)。图1N)基因符号:MCM2,肽:FLPEAPAEL(SEQ ID NO.:111)-从左至右的组织:5细胞系(5血细胞),19癌组织(5白细胞白血病癌症,1髓样细胞癌骨髓癌,1胆囊癌,1肺癌,8淋巴结癌,1胃癌,1子宫癌)。图1O)基因符号:LIG3,肽:LLLPGVIKTV(SEQ ID NO.:112)-从左至右的组织:1细胞系(1血细胞),10癌组织(1白细胞白血病癌症,1结肠癌,4肺癌,3卵巢癌,1膀胱癌)。图1P)基因符号:STK33,肽:SLIDDNNEINL(SEQ ID NO.:119)-从左至右的组织:3细胞系(3血细胞),1正常组织(1气管),13癌组织(3脑癌,2肺癌,2淋巴结癌,3卵巢癌,1前列腺癌,2子宫癌)。
图2A至D显示了本发明的源基因的代表性表达特征,这些基因在一系列正常组织(白色柱)的小细胞肺癌中以及10个小细胞肺癌样本(黑色柱)中高度过度表达或专门表达。图2A.基因符号:MEX3A;图2B基因符号:ECT2;图2C:基因符号:CCNE2;图2D:基因符号:TIMELESS。
图3A和B显示了示例性的免疫原性资料:肽特定多聚体染色后流式细胞仪结果。图3A)基因符号:SLIT1,SLIT2,肽:SLYDNQITTV(SEQ ID NO:130);图3B)基因符号:TLX3,肽:SLAPAGVIRV(SEQ ID NO:128)。
图4显示了健康HLA-A*02+供体的肽特异性CD8+T细胞体外反应的示例性结果。CD8+T细胞制备的方法为:使用抗CD28mAb和HLA-A*02涂层的人工APC分别与SeqID No 80肽ILMDPSPEYA(A,左图)、SeqID No 82肽ALSSVIKEL(B,左图)和SeqID No 110肽GLTETGLYRI(C,左图)合成。经过3个周期的刺激后,用A*02/SeqID No 80(A)、A*02/SeqID No 82(B)或A*02/SeqID No 110(C)的2D多聚体染色法对肽反应性细胞进行检测。右图(A、B和C)显示用不相关A*02/肽复合体刺激的细胞对照染色。活单细胞在CD8+淋巴细胞上得到门控。Boolean门控帮助排除用不同肽特定的多聚体检测的假阳性事件。提示了特异性多聚体+细胞和CD8+淋巴细胞的频率。
实施例
实施例1
细胞表面提呈的肿瘤相关肽的识别和定量
组织样本
患者的肿瘤组织获得自:Asterand(Detroit,密歇根州,美国&Royston,赫特福德郡,英国)、Bio-Options Inc.(Brea,加利福尼亚州,美国)ProteoGenex Inc.(CulverCity,加利福尼亚州,美国)、Tissue Solutions Ltd(格拉斯哥,英国)。
正常组织获得自Asterand(Detroit,MI,USA&Royston,Herts,UK)、Bio-OptionsInc.(Brea,加利福尼亚州,美国)、BioServe(Beltsville,马里兰州,美国)、CapitalBioScience Inc.(Rockville,马里兰州,美国)、GeneticistInc.(Glendale,加利福尼亚州,美国)、京都府立医科大学(KPUM)(京都,日本)、日内瓦大学医院(日内瓦,瑞士)、海德堡大学医院(海德堡,德国)、慕尼黑大学医院(慕尼黑,德国)、蒂宾根大学医院(蒂宾根,德国)。
所有患者在手术或尸检前都获得了书面知情同意。切除后组织立即进行冷休克处理,在分离TUMAP前储存于-70℃或以下。
从组织样本中分离HLA肽
根据方案(Falk et al.,1991;Seeger et al.,1999)略加修改,使用HLA-A*02特异性抗体BB7.2、HLA-A、HLA-B、HLAC特异性抗体W6/32、CNBr活化的琼脂糖凝胶、酸处理和超滤方法以免疫沉淀法从实体组织中获得了冷冻组织样本的HLA肽库。
质谱分析
获得的HLA肽库根据其疏水性用反相色谱(nanoAcquity UPLC system,Waters)分离,洗脱肽用装有电喷雾源的LTQ-velos融合杂交质谱(ThermoElectron)进行了分析。肽库被直接加载填充有1.7μm C18反相材料(Waters)的分析用熔炼石英微毛细管柱(75μm内径x250mm),应用流速为400nL每分钟。随后,使用来自流速为300nL每分钟、浓度为10%至33%溶剂B中的两步180分钟二元梯度法对肽进行分离。梯度由溶剂A(含0.1%甲酸的水)和溶剂B(含0.1%甲酸的乙腈)。金镀膜玻璃毛细管(Pico Tip,New Objective)用于引入到纳升电喷雾源。使用前5(TOP5)策略在数据依赖模式下操作LTQ-Orbitrap质谱仪。简言之,首先以高精确质量完全扫描在orbitrap开始一个扫描周期(R=30 000),之后用先前选定离子的动态排除技术在orbitrap中对5种含量最为丰富的前体离子进行MS/MS扫描(R=7500)。串联质谱以SEQUEST和另一种手动控制器进行解读。生成的自然肽破碎模式与合成序列相同参考肽的破碎模式进行比较后,确保了被识别的肽序列。
无标记相对LC-MS定量通过离子计数(即通过LC-MS功能提取和分析)来进行(Mueller et al.,2007)。该方法假定肽的LC-MS信号区域与样本中其丰度相关。提取的特征通过充电状态去卷积和保留时间校准进行进一步处理(Mueller et al.,2008;Sturm etal.,2008)。最后,所有的LC-MS特征与序列鉴定结果交叉引用,以将不同样本和组织的定量数据与肽呈递特征结合。定量数据根据集中数据以两层方式进行正态化处理,以说明技术和生物学复制变异。因此,每个被识别的肽均可与定量资料相关,从而可得出样本和组织之间的相对定量。此外,对候选肽获得的所有定量数据进行手动检查,以确保数据的一致性,并验证自动化分析的准确度。对于每种肽,计算了提呈图,其显示样本平均提呈量以及复制变化。这些特征使小细胞肺癌样本与正常组织样本的基线值并列。示范性过度提呈肽的提呈谱示于图1中。示范性肽的提呈分数见表8。
表8:提呈分数。该表列出了与一系列正常组织相比在肿瘤上非常高度过量提呈(+++)、与一系列正常组织相比在肿瘤上高度过量提呈(++)或与一系列正常组织相比在肿瘤上过量提呈(+)的HLA-A*02肽。被认为与肿瘤比较相关的一系列正常组织组包括:脂肪组织、肾上腺、血细胞、血管、骨髓、脑、食道、眼、胆囊、心脏、肾、大肠、肝、肺、淋巴结、神经、胰腺、甲状旁腺、腹膜、垂体、胸膜、唾液腺、骨骼肌、皮肤、小肠、脾、胃、甲状腺、气管、输尿管、膀胱。
实施例2
编码本发明肽的基因的表达谱
与正常细胞相比在肿瘤细胞上一种肽过度提呈或特定提呈足够其在免疫治疗中有效使用,一些肽为肿瘤特异性的,尽管存在其源蛋白也存在于正常组织中。但是,mRNA表达谱增加了免疫治疗目标肽选择中其他级别的安全性。特别是对于具有高安全性风险的治疗选择,诸如亲和力成熟的TCR,理想的目标肽将来源于对该肿瘤独一无二且不出现于正常组织中的蛋白。
RNA来源与制备
手术切除组织标本按如上所述(参见实施例1)在获得每名患者的书面知情同意后提供。手术后立即速冻肿瘤组织标本,之后在液态氮中用杵臼匀浆。使用TRI试剂(Ambion公司,达姆施塔特,德国)之后用RNeasy(QIAGEN公司,希尔登,德国)清理从这些样本中制备总RNA;这两种方法都根据制造商的方案进行。
用于RNASeq实验来自健康人体组织的总RNA获得自:Asterand(Detroit,密歇根州,美国&Royston,赫特福德,英国)、Bio-Options Inc.(Brea,加利福尼亚州,美国)、Geneticist Inc.(Glendale,加利福尼亚州,美国)、ProteoGenex Inc.(Culver City,加利福尼亚州,美国)、Tissue Solutions Ltd(格拉斯哥,英国)。
用于RNASeq实验来自肿瘤组织的总RNA获得自:Asterand(Detroit,密歇根州,美国&Royston,赫特福德,英国)、BioCat GmbH(海德堡,德国)、BioServe(Beltsville,马里兰州,美国)、Geneticist Inc.(Glendale,加利福尼亚州,美国)、Istituto NazionaleTumori″Pascale″(那不勒斯,意大利)、ProteoGenex Inc.(Culver City,加利福尼亚州,美国)、海德堡大学医院(海德堡,德国)。
所有RNA样品的质量和数量在Agilent 2100生物分析仪(Agilent,瓦尔特布隆,德国)上使用RNA 6000 Pico LabChip试剂盒(Agilent)评估。
RNA序列实验
通过新一代测序技术(RNAseq)由CeGaT(Tübingen,Germany)对肿瘤和正常组织的RNA样本进行基因表达分析。简言之,根据供货商的方案(Illumina Inc.,San Diego,加利福尼亚州,美国),其中包括RNA碎片化、cDNA转化和测序适配器的加入,利用IlluminaHiSeq v4试剂盒准备测序文库。从多个样本获得的文库根据制造商的说明等摩尔混合并在Illumina HiSeq 2500序列发生器上测序,产生50bp的单端读数。处理的读数使用STAR软件映像至人类基因组(GRCh38)。根据ENSEMBL序列数据库的说明(Ensemb177),表达数据在转录水平设置为RPKM(每百万映射读数每千碱基读数,由Cufflinks软件生成)并在外显子水平上设置(总读数,由Bedtools软件生成)。外显子读数被归为外显子长度和校准尺寸,以获得RPKM值。本发明的代表性源基因在小细胞肺癌中高度过量表达的表达谱如图2所示。进一步代表性基因的表达分数见表9。
表9:表达分数。该表列出了与一系列正常组织相比在肿瘤上非常高度过量表达(+++)、与一系列正常组织相比在肿瘤上高度过量表达(++)或与一系列正常组织相比在肿瘤上过量表达(+)的基因的肽。本基线得分根据以下相关正常组织的测量值计算:脂肪组织、肾上腺、动脉、血细胞、骨髓、脑、软骨、结肠、食道、胆囊、心脏、肾、肝、肺、淋巴结、胰腺、垂体、直肠、唾液腺、骨骼肌、皮肤、小肠、脾、胃、胸腺、甲状腺、气管、膀胱、静脉。如果获得同一组织类型几个样本的表达数据,则使用各样本的算术平均值进行计算。
实施例3
MHC-I类提呈肽的体外免疫原性
为了获得关于本发明TUMAP的免疫原性信息,发明人使用体外T细胞扩增分析方法进行了研究,其中该分析方法基于使用装载肽/MHC复合物和抗CD28抗体的人工抗原提呈细胞(aAPC)进行反复刺激。用这种方法,发明人可显示,本发明的HLA-A*0201限制TUMAP具有免疫原性,这表明这些肽为对抗人CD8+前体T细胞的T细胞表位(表10)。
CD8+T细胞体外激活
为了用载有肽-MHC复合物(pMHC)的人工抗原提呈细胞和抗CD28抗体进行体外刺激,发明人首先从曼海姆大学诊所(德国)中获取健康供体CD8微珠(Miltenyi Biotec,Bergisch-Gladbach,德国)通过积极选择白细胞清除术后新鲜HLA-A*02产物而分离出CD8+T细胞。
PBMC和分离出的CD8+淋巴细胞使用前在T细胞培养基(TCM)中培养,培养基包括RPMI-Glutamax(Invitrogen公司,Karlsruhe,德国)并补充10%热灭活人AB血清(PAN-Biotech公司,Aidenbach,德国)、100U/ml青霉素/100μg/ml链霉素(Cambrex公司,科隆,德国),1mM丙酮酸钠(CC Pro公司,Oberdorla,德国)和20μg/ml庆大霉素(Cambrex公司)。在此步骤,2.5ng/ml的IL-7(PromoCell公司,海德堡,德国)和10U/ml的IL-2(Novartis Pharma公司,纽伦堡,德国)也加入TCM。
对于pMHC/抗-CD28涂层珠的生成、T细胞的刺激和读出,使用每刺激条件四个不同pMHC分子以及每个读出条件8个不同的pMHC分子在高度限定的体外系统中进行。
纯化的共刺激小鼠IgG2a抗人CD28抗体9.3(Jung et al.,1987)使用制造商(Perbio公司,波恩,德国)推荐的N-羟基琥珀酰亚胺生物素进行化学生物素化处理。所用珠为5.6μm的链霉抗生物素蛋白包裹的多聚苯乙烯颗粒(Bangs Labooratories,伊利诺伊州,美国)。
用于阳性和阴性对照刺激物的pMHC分别为A*0201/MLA-001(从Melan-A/MART-1中修饰制得的肽ELAGIGILTV (SEQ ID NO:142))和A*0201/DDX5-001(从DDX5中获得的YLLPAIVHI(SEQ ID NO:143))。
800.000珠/200μl包裹于含有4 x 12.5ng不同生物素-pMHC的96孔板、进行洗涤,随后加入体积为200μl的600ng生物素抗-CD28。在37℃下,在含5ng/ml IL-12(PromoCell)的200μl TCM中共培养1x106 CD8+T细胞与2x102的清洗涂层珠3天,从而激活刺激。之后,一半培养基与补充80U/ml IL-2的新鲜TCM进行交换,并且培养在37℃下持续4天。这种刺激性周期总共进行3次。对于使用每条件8种不同pMHC分子的pMHC多聚体读出,二维组合编码方法如前述使用(Andersen et al.,2012),稍作修饰,涵盖耦合至5种不同的荧光染料。最后,用Live/dead near IR染料(Invitrogen公司,卡尔斯鲁厄,德国)、CD8-FITC抗体克隆SK1(BD公司,海德堡,德国)和荧光pMHC多聚体而执行多聚体分析。对于分析,使用了配有合适激光仪和筛检程序的BD LSRII SORP细胞仪。肽特异性细胞以占总CD8+细胞的百分比形式进行计算。多聚体分析结果使用FlowJo软件(Tree Star公司,俄勒冈州,美国)进行评估。特定多聚体+CD8+淋巴细胞的体外填装用与阴性对照刺激组比较而进行检测。如果健康供体中的至少一个可评价的体外刺激孔在体外刺激后发现含有特异性CD8+T细胞株(即该孔包含至少1%特定多聚体+CD8+T细胞,并且特定多聚体+的百分比至少为阴性对照刺激中位数的10倍),则检测给定抗原的免疫原性。
小细胞肺癌肽体外免疫原性
对于受到测试的HLA-I类肽,可通过肽特异性T细胞株的生成证明其体外免疫原性。TUMAP特异性多聚体对本发明的2种肽染色后流式细胞仪检测的典型结果如图3所示,同时也含有相应的阴性对照信息。本发明4种肽的结果汇总于表10。
表10A:本发明中HLA I类肽的体外免疫原性
申请人对本发明的肽所做的体外免疫原性实验的示例性结果。<20%=+;20%-49%=++;50%-69%=+++;>=70%=++++
表10B:本发明HLA I类肽的体外免疫原性
申请人对本发明的HLA-A*02限制肽所做的体外免疫原性实验的示例性结果。提示了体外免疫原性实验的结果。阳性孔和供体(其他可评价)的百分比概括为<20%=+;20%-49%=++;50%-69%=+++;>=70%=++++
Seq ID No | 序列 | 阳性孔[%] |
2 | VMFNFPDQATV | + |
4 | GLLDPGMLVNI | ++ |
6 | SIMDYVVFV | + |
11 | KLFAIPILL | ++++ |
39 | GLDPTQFRV | ++++ |
80 | ILMDPSPEYA | +++ |
82 | ALSSVIKEL | + |
110 | GLTETGLYRI | +++ |
实施例4
肽的合成
所有的肽通过使用Fmoc策略以标准、广为接受的固相肽合成法合成。每个肽的身份和纯度已使用质谱和RP-HPLC分析法确定。用冻干法(三氟乙酸盐)获得白色至类白色的肽,纯度为>50%。所有的TUMAP优选作为三氟乙酸盐或乙酸盐进行给药,其他药用盐形式也可以。
实施例5
MHC结合测定
本发明基于T细胞疗法的候选肽进一步测试其MHC结合能力(亲和性)。单个肽-MHC复合体通过UV-配体交换产生,其中,紫外线敏感肽经紫外线照射后裂解,与分析的相关肽交换。只有能够有效地结合并稳定肽接受MHC分子的候选肽才能阻止MHC复合物的解离。为了确定交换反应的产率,将基于稳定MHC复合物轻链(β2m)的检测结果进行ELISA测定。检测总体上按照Rodenko等人在(Rodenko et al.,2006)中描述的方法进行。
96孔Maxisorp板(NUNC)在室温下在PBS中以2ug/ml链霉包被过夜,用4倍洗涤并在37℃下在含封闭缓冲液的2%BSA中封闭1小时。折迭的HLA-A*02:01/MLA-001单体作为标准品,涵盖15-500ng/ml的范围。紫外线交换反应的肽-MHC单体在封闭缓冲液中稀释100倍。样本在37℃下孵育1小时,洗涤四次,在37℃下以2ug/ml HRP缀合抗-β2m温育1小时,再次洗涤,并以NH2SO4封堵的TMB溶液进行检测。在450nm处测量吸收。在生成和产生抗体或其片段时和/或T细胞受体或其片段时,通常优选显示为高交换产率(优选为高于50%,最优选为高于75%)的候选肽,这是因为它们对MHC分子表现出足够的亲合力,并能防止MHC复合物的解离。
表11:MHC-I类结合分数
HLA-I类限制肽与HLA-A*02:01的结合根据肽交换产量评估范围:≥10%=+;≥20%=++;≥50=+++;≥75%=++++
参考文献列表
Abba,M.C.et al.,Breast Cancer Res 6(2004):R499-R513
Adamowicz,M.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 45(2006):829-838
Adel,Fahmideh M.et al.,Carcinogenesis 36(2015):876-882
Ahn,Y.H.et al.,J Clin Invest 122(2012):3170-3183
Akao,Y.et al.,Cancer Res 55(1995):3444-3449
Al-Lamki,Z.et al.,Pediatr.Hematol.Oncol 22(2005):629-643
Alhopuro,P.et al.,Int.J Cancer 130(2012):1558-1566
Allard,M.et al.,PLoS.One.6(2011):e21118
Allison,J.P.et al.,Science 270(1995):932-933
Alm-Kristiansen,A.H.et al.,Oncogene 27(2008):4644-4656
Alvarez,C.et al.,Mol.Carcinog 52(2013):475-487
American Cancer Society,(2015a),www.cancer.org
American Cancer Society,(2015b),www.cancer.org
Andersen,R.S.et al.,Nat.Protoc.7(2012):891-902
Angulo,J.C.et al.,J Urol.195(2016):619-626
Appay,V.et al.,Eur.J Immunol.36(2006):1805-1814
Arafat,H.et al.,Surgery 150(2011):306-315
Arvanitis,D.A.et al.,Oncol Rep.20(2008):751-760
Asmann,Y.W.et al.,Cancer Res 62(2002):3308-3314
Balamurugan,K.et al.,Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 285(2003):G73-G77
Ballerini,P.et al.,Haematologica 93(2008):1658-1665
Banchereau,J.et al.,Cell 106(2001):271-274
Baratta,M.G.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 112(2015):232-237
Barber,L.J.et al.,Cell 135(2008):261-271
Bashtrykov,P.et al.,Cell Cycle 14(2015):5
Bawa-Khalfe,T.et al.,J Biol Chem 285(2010):25859-25866
Beatty,G.et al.,J Immunol 166(2001):2276-2282
Beggs,J.D.,Nature 275(1978):104-109
Bengochea,A.et al.,Br.J Cancer 99(2008):143-150
Benjamini,Y.et al.,Journal of the Royal Statistical Society.Series B(Methodological),Vol.57(1995):289-300
Bennett,C.B.et al.,PLoS.One.3(2008a):e1448
Bennett,K.L.et al.,Cancer Res 68(2008b):4494-4499
Bhogaraju,S.et al.,Science 341(2013):1009-1012
Bi,W.et al.,Oncol Rep.29(2013):1533-1539
Bierkens,M.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 52(2013):56-68
Bojjireddy,N.et al.,J Cell Sci.(2014)
Borazanci,E.et al.,World J Gastrointest.Oncol 7(2015):132-140
Bossard,C.et al.,Int.J Cancer 131(2012):855-863
Boulter,J.M.et al.,Protein Eng 16(2003):707-711
Braumuller,H.et al.,Nature(2013)
Braun,R.J.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1783(2008):1418-1435
Brechmann,M.et al.,Immunity.37(2012):697-708
Bredel,M.et al.,JAMA 302(2009):261-275
Bredholt,G.et al.,Oncotarget.6(2015):39676-39691
Brossart,P.et al.,Blood 90(1997):1594-1599
Broude,E.V.et al.,Curr.Cancer Drug Targets.15(2015):739-749
Bruckdorfer,T.et al.,Curr.Pharm.Biotechnol.5(2004):29-43
Buchet-Poyau,K.et al.,Nucleic Acids Res 35(2007):1289-1300
Burdelski,C.et al.,BMC.Cancer 15(2015):538
Burgess,A.W.et al.,Exp.Cell Res 317(2011):2748-2758
Caba,O.et al.,Dig.Dis.Sci.59(2014):2714-2720
Cai,K.et al.,Lin.Chung Er.Bi Yan.Hou Tou.Jing.Wai Ke.Za Zhi.26(2012):425-428
Caldon,C.E.et al.,Cell Cycle 12(2013):606-617
Caldon,C.E.et al.,Mol.Cell Biol 29(2009):4623-4639
Campone,M.et al.,Breast Cancer Res Treat.109(2008):491-501
Campos,B.et al.,Am.J Pathol.178(2011):1953-1964
Camps,J.et al.,Cancer Res 73(2013):2003-2013
Card,K.F.et al.,Cancer Immunol Immunother.53(2004):345-357
Carlsen,E.O.et al.,Am.J Med Genet.A 167A(2015):1890-1896
Carlucci,F.et al.,Biomed.Pharmacother.63(2009):663-671
Celius,T.et al.,Toxicol.Appl.Pharmacol.247(2010):60-69
Cha,J.D.et al.,Oral Surg.Oral Med Oral Pathol.Oral Radiol.Endod.111(2011):594-607
Chae,Y.K.et al.,Oncotarget.6(2015):37117-37134
Chanock,S.J.et al.,Hum.Immunol.65(2004):1211-1223
Chantome,A.et al.,Exp.Cell Res 315(2009):3620-3630
Chen,D.et al.,Cancer Lett.362(2015a):208-217
Chen,H.et al.,J Clin Immunol.19(1999):186-193
Chen,J.et al.,Int.J Cancer 122(2008):2249-2254
Chen,J.et al.,J Hepatol.62(2015b):1287-1295
Chen,T.et al.,Oncogene 34(2015c):4019-4031
Chen,W.M.et al.,Dig.Dis.Sci.60(2015d):1655-1662
Chen,Y.et al.,Med.Oncol 31(2014):304
Chen,Y.et al.,Proteomics.7(2007a):2384-2397
Chen,Y.et al.,Cancer Biol Ther.8(2009):607-614
Chen,Y.G.et al.,J Biol Chem 282(2007b):9688-9695
Chen,Y.L.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.425(2012):290-296
Cheng,J.M.et al.,J Biol Regul.Homeost.Agents 29(2015):85-92
Choi,Y.J.et al.,Hum.Pathol.45(2014):1674-1681
Choi,Y.W.et al.,Int.J Gynecol.Cancer 17(2007):687-696
Chuang,T.H.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 92(1995):10282-10286
Ciccia,A.et al.,Mol.Cell 25(2007):331-343
Cipriano,R.et al.,Mol.Cancer Res 12(2014):1156-1165
Clark,A.D.et al.,Crit Rev Biochem.Mol.Biol 50(2015):393-426
Claro da,Silva T.et al.,Mol Aspects Med.34(2013):252-269
Clay,M.R.et al.,Development 140(2013):3198-3209
Cohen,C.J.et al.,J Mol Recognit.16(2003a):324-332
Cohen,C.J.et al.,J Immunol 170(2003b):4349-4361
Coligan,J.E.et al.,Current Protocols in Protein Science(1995)
Colombetti,S.et al.,J Immunol.176(2006):2730-2738
Cornen,S.et al.,PLoS.One.9(2014):e81843
Corral,R.et al.,PLoS.One.8(2013):e71211
Crago,A.M.et al.,Curr.Opin.Oncol 23(2011):373-378
Cui,Y.et al.,Tumour.Biol 36(2015):9919-9927
Cui,Y.et al.,Biosci.Trends 7(2013):259-263
Cunnick,J.M.et al.,Mol.Cell Biol 29(2009):5742-5750
Dai,J.et al.,PLoS.One.6(2011):e21120
Dasari,V.K.et al.,J Urol.165(2001):1335-1341
Davalieva,K.et al.,Prostate 75(2015):1586-1600
Davis,M.A.et al.,Genes Dev.27(2013):151-156
De,Keersmaecker K.et al.,Haematologica 99(2014):85-93
Dcan,M.et al.,Genome Res 11(2001):1156-1166
Deb,S.et al.,Mod.Pathol.27(2014):1223-1230
del,Fresno C.et al.,J Immunol.174(2005):3032-3040
Deng,J.et al.,PLoS.One.8(2013):e76450
Dengjel,J.et al.,Clin Cancer Res 12(2006):4163-4170
Denkberg,G.et al.,J Immunol 171(2003):2197-2207
DeRycke,M.S.et al.,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.22(2013):1239-1251
Dhanoa,B.S.et al.,Hum.Genomics 7(2013):13
Di,K.et al.,Oncogene 32(2013):5038-5047
Dickinson,R.E.et al.,Br.J Cancer 91(2004):2071-2078
Ding,X.et al.,Int.J Cancer 136(2015):955-964
Diniz,M.G.et al.,Tumour.Biol(2015)
Draberova,E.et al.,J Neuropathol.Exp.Neurol.74(2015):723-742
El-Naggar,A.M.et al.,Cancer Cell 27(2015):682-697
Elgohary,N.et al.,Int.J Oncol 46(2015):597-606
Elias,D.et al.,Oncogene 34(2015):1919-1927
Enqvist,M.et al.,J Immunol.187(2011):3546-3554
Euer,N.et al.,Anticancer Res 22(2002):733-740
Falk,K.et al.,Nature 351(1991):290-296
Fan,T.et al.,Tumour.Biol 35(2014):519-527
Faronato,M.et al.,Oncotarget.(2015)
Feng,Y.et al.,Zhonghua Yi.Xue.Za Zhi.94(2014):596-598
Feng,Z.et al.,Oncogene 25(2006):1-7
Fernandes,C.F.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.361(2007):26-32
Fields,A.P.et al.,Adv.Enzyme Regul.50(2010):190-200
Figueroa,M.E.et al.,J Clin Invest 123(2013):3099-3111
Fong,L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 98(2001):8809-8814
Fox,S.B.et al.,Cancer Res 64(2004):6075-6081
Francavilla,C.et al.,Mol.Cell 51(2013):707-722
Fu,A.et al.,Mol.Carcinog 51(2012):923-929
Fu,L.et al.,Hepatology 51(2010):1624-1634
Fujita,T.et al.,Cancer Sci.104(2013):214-222
Gabrilovich,D.I.et al.,Nat Med.2(1996):1096-1103
Gallenberger,M.et al.,Hum.Mol.Genet.20(2011):422-435
Gama,V.et al.,Sci.Signal.7(2014):ra67
Gao,G.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 53(2014):392-401
Garcia-Santisteban,I.et al.,Mol.Cancer 12(2013):91
Gardina,P.J.et al.,BMC.Genomics 7(2006):325
Garnis,C.et al.,Int.J Cancer 116(2005):813-819
Gattinoni,L.et al.,Nat Rev.Immunol6(2006):383-393
Ghosal,A.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1808(2011):2073-2080
Ghoshal.K.et al.,PLoS.One.5(2010):e10338
Giangreco,A.et al.,Development 136(2009):3505-3514
Gnjatic,S.et al.,Proc Natl.Acad.Sci.U.S.A 100(2003):8862-8867
Godkin,A.et al.,Int.Immunol 9(1997):905-911
Going,J.J.et al.,Gut 50(2002):373-377
Gomez-Ferreria,M.A.et al.,J Cell Sci.125(2012):3745-3751
Gonda,T.J.et al.,Expert.Opin.Biol Ther.8(2008):713-717
Gonzalez,M.A.et al.,J Clin Oncol 21(2003):4306-4313
Goode,E.L.et al.,Nat Genet.42(2010):874-879
Gorogh,T.et al.,Int.J Cancer 138(2016):2529-2538
Green,M.R.et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual 4th(2012)
Greenfield,E.A.,Antibodies:A Laboratory Manual 2nd(2014)
Greenhough,A.et al.,Carcinogenesis 30(2009):377-386
Grice,D.M.et al.,J Biol Chem 285(2010):37458-37466
Gu,Y.et al.,Mol.Carcinog 55(2016):292-299
Gudas,J.M.et al.,Mol.Cell Biol 19(1999):612-622
Guerreiro,A.S.et al.,Mol.Cancer Res 9(2011):925-935
Guo,X.et al.,Sci.Rep.5(2015):11846
Guo,X.et al.,Oncogene 29(2010):3908-3920
Gutierrez,M.L.et al.,PLoS.One.6(2011):e22315
Hailemariam,T.K.et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol 28(2008):1519-1526
Hamamoto,R.et al.,Nat Cell Biol 6(2004):731-740
Hao,B.et al.,Cancer Res 64(2004):4378-4384
Hao,X.et al.,J Membr.Biol.247(2014):273-279
Hays,A.et al.,Pharm.Res 30(2013):2260-2269
He,J.Y.et al.,Tumour.Biol 36(2015):3895-3902
He,S.et al.,PLoS.One.6(2011):e27684
He,W.et al.,J Proteome.Res 13(2014):2272-2281
Heese,K.et al.,Eur.J Neurosci.15(2002):79-86
Heubeck,B.et al.,Eur.J Cancer 49(2013):e1-e7
Hisamuddin,I.M.et al.,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.14(2005):2366-2369
Hong,S.Y.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.465(2015):838-844
Honnorat,J.et al.,Eur.J Neurosci.11(1999):4226-4232
Hosogi,S.et al.,Cell Physiol Biochem.30(2012):1241-1253
Hsieh,Y.J.et al.,Mol.Cell Biol 19(1999):4944-4952
Hu,R.et al.,Oncol Lett.11(2016):1835-1840
Hua,W.et al.,Neoplasma 60(2013):143-150
Huang,C.et al.,Cell Biol Int.32(2008):1081-1090
Huang,H.et al.,Int.J Clin Exp.Pathol.8(2015a):11537-11542
Huang,J.et al.,Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 306(2014):G802-G810
Huang,K.T.et al.,Breast Cancer Res Treat.130(2011):319-329
Huang,L.et al.,BMC.Cancer 15(2015b):13
Huang,S.L.et al.,Cancers(Basel)7(2015):1052-1071
Huff,L.P.et al.,Genes Cancer 4(2013):460-475
Hummon,A.B.et al.,Mol.Cancer 11(2012):1
Hurst,C.D.et al.,Oncogene 27(2008):2716-2727
Hwang,M.L.et al.,J Immunol.179(2007):5829-5838
Iio,A.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1829(2013):1102-1110
Ikonomov,O.C.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.440(2013):342-347
Ilboudo,A.et al.,BMC.Cancer 14(2014):7
Illuzzi,J.L.et al.,J Mol.Neurosci.45(2011):256-268
Imaoka,H.et al.,Carcinogenesis 36(2015):346-354
Ishigami,S.et al.,Anticancer Res 35(2015):2279-2285
Ishikawa,S.et al.,J Exp.Clin Cancer Res 22(2003):299-306
Ito,F.et al.,Int.J Gynecol.Cancer 26(2016):325-330
Itoh,G.et al.,Cancer Sci.104(2013):871-879
Jain,A.et al.,Front Immunol.5(2014):553
Jarvinen,T.A.et al.,Cytopathology 14(2003):309-313
Jayarama,S.et al.,J Cell Biochem.115(2014):261-270
Jiang,J.et al.,Oncogene 30(2011):4498-4508
Jiang,M.et al.,Med Sci.Monit.22(2016):1850-1857
Jiang,Y.Q.et al.,Asian Pac.J Cancer Prev.15(2014):9137-9142
Jin,Y.et al.,Int.J Clin Exp.Pathol.7(2014):8724-8731
Jo,Y.S.et al.,Pathol.Oncol Res(2016)
Jones,M.H.et al.,Genomics 63(2000):40-45
Joshi,N.et al.,Cancer Res 66(2006):6851-6860
Joshi,S.et al.,BMC.Cancer 15(2015):546
Juarez-Velazquez,R.et al.,Leuk.Lymphoma 55(2014):2305-2311
Jung,D.J.et al.,Mol.Cell Biol 22(2002):5203-5211
Jung,G.et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 84(1987):4611-4615
Jung,J.K.et al.,Cell Cycle 15(2016):584-592
Junnila,S.et al.,BMC.Cancer 10(2010):73
Justice,J.F.et al.,MBio.6(2015):e01863-15
Kadota,M.et al.,Cancer Res 69(2009):7357-7365
Kaneko,N.et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.390(2009):1235-1240
Kang,C.Y.et al.,J Gastrointest.Surg.18(2014):7-15
Karmali,P.P.et al.,PLoS.One.6(2011):e23840
Kasai,T.et al.,Exp.Cell Res 341(2016):123-131
Katoh,Y.et al.,Oncol Rep.14(2005):1351-1355
Kawasaki,A.et al.,Cell Signal.19(2007):2498-2506
Khakpour,G.et al.,Tumour.Biol 36(2015):4905-4912
Khanobdee,K.et al.,Mol.Vis.10(2004):933-942
Kibbe,A.H.,Handbook of Pharmaceutical Excipients rd(2000)
Kim,D.J.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.373(2008):521-527
Kim,H.et al.,Cell Cycle 13(2014):2952-2961
Kim,M.et al.,Int.J Oncol 48(2016):2497-2507
Kim,S.K.et al.,Oncogene 16(1998):89-93
Kim,T.W.et al.,BMC.Cancer 13(2013):502
Kim,Y.et al.,Oncol Rep.22(2009):799-804
Kim,Y.R.et al.,Tumori 96(2010):1004-1009
Kimura,J.et al.,Int.J Cancer 128(2011):1524-1531
Kitchen,M.O.et al.,Epigenetics.11(2016):237-246
Krepischi,A.C.et al.,Mol.Cytogenet.9(2016):20
Krieg,A.M.,Nat Rev.Drug Discov.5(2006):471-484
Kumar,V.et al.,J Hum.Genet.56(2011):436-439
Kuo,C.C.et al.,World J Gastroenterol.21(2015):3960-3969
Landi,S.et al.,Cancer Res 66(2006):11062-11069
Larson,Gedman A.et al.,Leukemia 23(2009):1417-1425
Lasorsa,V.A.et al.,Oncotarget.7(2016):21840-21852
Lau,Y.F.et al.,Mol.Carcinog 27(2000):308-321
Le,Jan S.et al.,FEBS Lett.580(2006):3395-3400
Lee,J.Y.et al.,Carcinogenesis 30(2009):1528-1531
Lee,Y.F.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.323(2004):876-883
Leivo,I.et al.,Cancer Genet.Cytogenet.156(2005):104-113
Li,D.et al.,Clin Cancer Res 15(2009):740-746
Li,L.et al.,Hum.Mol.Genet.19(2010a):4273-4277
Li,L.C.et al.,Am.J Obstet.Gynecol.205(2011a):362-25
Li,R.K.et al.,J Cancer Res Clin Oncol 141(2015a):269-281
Li,W.et al.,Curr.Cancer Drug Targets.14(2014):348-356
Li,X.et al.,BMC.Med Genomics 4(2011b):44
Li,X.et al.,Int.J Biochem.Cell Biol 42(2010b):70-79
Li,X.et al.,Mol.Cancer 14(2015b):95
Li,X.et al.,Cancer Res(2016)
Li,Y.et al.,Cell Rep.12(2015c):388-395
Li,Y.et al.,Mol.Cancer Res 8(2010c):1579-1590
Li,Z.G.et al.,Leuk.Res 37(2013):1287-1293
Liang,Y.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 52(2013):305-315
Lin,F.et al.,Cancer Biol Ther.7(2008a):1669-1676
Lin,W.W.et al.,Biochem.Pharmacol.81(2011):838-847
Lin,Y.M.et al.,Mol.Carcinog 47(2008b):925-933
Litvinov,I.V.et al.,Cell Cycle 13(2014):2975-2982
Liu,C.et al.,Nat Med.20(2014a):596-598
Liu,C.C.et al.,Int.J Cancer 136(2015a):547-559
Liu,D.et al.,Int.J Oncol.45(2014b):1232-1240
Liu,H.et al.,BMC.Syst.Biol 5(2011):158
Liu,J.et al.,Cell Cycle 11(2012):2643-2649
Liu,L.et al.,Oncotarget.6(2015b):2466-2482
Liu,L.X.et al.,World J Gastroenterol.9(2003):683-687
Liu,S.et al.,Endocr.Relat Cancer 21(2014c):R279-R300
Liu,T.et al.,Mol.Med Rep.12(2015c):4346-4351
Liu,T.et al.,Mol.Med Rep.10(2014d):169-174
Ljunggren,H.G.et al.,J Exp.Med.162(1985):1745-1759
Llorente,J.L.et al.,Acta Otorrinolaringol.Esp.59(2008):151-158
Logue,J.S.et al.,J Biol Chem 286(2011):39269-39281
Longenecker,B.M.et al.,Ann N.Y.Acad.Sci.690(1993):276-291
Lonsdale,J.,Nat.Genet.45(2013):580-585
Lopez,J.et al.,Sci.Signal.7(2014):e17
Lu,D.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 101(2004):3118-3123
Lu,G.et al.,Exp.Mol.Pathol.99(2015):173-179
Ludwig,A.et al.,Anticancer Res 22(2002):3213-3221
Luef,B.et al.,Endocr.Relat Cancer(2016)
Lukas,T.J.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 78(1981):2791-2795
Lundblad,R.L.,Chemical Reagents for Protein Modification 3rd(2004)
Ma,J.et al.,Tumour.Biol 35(2014a):8439-8443
Ma,R.C.et al.,Diabetes Res Clin Pract.103(2014b):328-337
Ma,W.J.et al.,Med Oncol 31(2014c):768
Mabuchi,H.et al.,Cancer Res 61(2001):2870-2877
Maiso,P.et al.,Cancer Res 75(2015):2071-2082
Mao,Y.et al.,BMC.Cancer 13(2013):498
Mao,Y.et al.,Tumour.Biol(2016)
Marchio,C.et al.,J Clin Pathol.63(2010):220-228
Marcinkiewicz,K.M.et al.,Exp.Cell Res 320(2014):128-143
Marhold,M.et al.,Mol.Cancer Res 13(2015):556-564
Markt,S.C.et al.,Cancer Causes Control 26(2015):25-33
Masuda,H.et al.,Mol.Biol Cell 24(2013):2894-2906
Masuda,H.et al.,Mol.Biol Cell 27(2016):1753-1763
Matsushita,R.et al.,Br.J Cancer 113(2015):282-289
Mazzoccoli,G.et al.,Chronobiol.Int.28(2011):841-851
McAvoy,S.et al.,Cytogenet.Genome Res 118(2007):260-269
McDonald,J.D.et al.,Genomics 23(1994):229-232
Mehraj,V.et al.,FEMS Immunol.Med Microbiol.64(2012):98-100
Melaiu,O.et al.,Mutat.Res 750(2012):132-140
Melle,C.et al.,J Proteome.Res 6(2007):306-315
Mereniuk,T.R.et al.,Mol.Cancer Ther.12(2013):2135-2144
Mereniuk,T.R.et al.,Cancer Res 72(2012):5934-5944
Messai,Y.et al.,Cancer Res 74(2014):6820-6832
Meziere,C.et al.,J Immunol 159(1997):3230-3237
Milani,C.et al.,BMC.Cancer 13(2013):119
Mistry,H.et al.,Mol.Cancer Ther.12(2013):2651-2662
Miyaji,K.et al.,J Viral Hepat.10(2003):241-248
Mohelnikova-Duchonova,B.et al.,Pancreas 42(2013):707-716
Monni,O.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 98(2001):5711-5716
Moon,J.W.et al.,J Exp.Clin Cancer Res.33(2014):4
Moreira,Sousa C.et al.,EMBO Mol.Med 5(2013):309-325
Morgan,R.A.et al.,Science 314(2006):126-129
Mori,M.et al.,Transplantation 64(1997):1017-1027
Morito,N.et al.,Cancer Res 66(2006):812-819
Mortara,L.et al.,Clin Cancer Res.12(2006):3435-3443
Mourskaia,A.A.et al.,Breast Cancer Res 14(2012):R149
Moyer,B.D.et al.,PLoS.One.4(2009):e7682
Mueller,L.N.et al.,J Proteome.Res 7(2008):51-61
Mueller,L.N.et al.,Proteomics.7(2007):3470-3480
Mujica,A.O.et al.,FEBS J 272(2005):4884-4898
Mumberg,D.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 96(1999):8633-8638
Muvarak,N.et al.,Mol.Cancer Res 13(2015):699-712
Nagai,H.et al.,Cancer Lett.193(2003):41-47
Nagoshi,H.et al.,Cancer Res 72(2012):4954-4962
Nakada,S.et al.,EMBO Rep.9(2008):1019-1026
Nakagawa,Y.et al.,Br.J Cancer 80(1999):914-917
Narayan,G.et al.,Mol.Cancer 5(2006):16
National Cancer Institute(NCI),(19-1-2011),http://www.cancer.gov/cancertopics/wyntk/kidney/page3
Nayak,D.et al.,Oncotarget.6(2015):34342-34357
Nie,W.et al.,Oncotarget.6(2015):3003-3012
Nikolaev,A.Y.et al.,Cell 112(2003):29-40
Niu,N.et al.,BMC.Cancer 12(2012):422
Nobusawa,S.et al.,Brain Tumor Pathol.31(2014):229-233
O′Neal.J.et al.,Exp.Hematol.37(2009):234-244
Oh,Y.et al.,J Biol.Chem 287(2012):17517-17529
Okayama,H.et al.,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.23(2014):2884-2894
Okunade,G.W.et al.,J Biol Chem 282(2007):26517-26527
Ooe,A.et al.,Breast Cancer Res Treat.101(2007):305-315
Ortega,P.et al.,Int.J Oncol 36(2010):1209-1215
Palma,G.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1826(2012):407-414
Pandey,R.N.et al.,Oncogene 29(2010):3715-3722
Park,J.et al.,Cancer Res 62(2002):1284-1288
Park,T.J.et al.,Nat Genet.38(2006):303-311
Parker,H.et al.,Leukemia 25(2011):489-497
Pattabiraman,D.R.et al.,Leukemia 27(2013):269-277
Pavon,M.A.et al.,Head Neck 38 Suppl 1(2016):E1392-E1403
Payton,M.et al.,Oncogene 21(2002):8529-8534
Pei,X.H.et al.,Cancer Res 71(2011):2969-2977
Peifer,M.et al.,Nat Genet.44(2012):1104-1110
Pereira,B.et al.,Nucleic Acids Res 41(2013):3986-3999
Petrenko,A.A.et al.,Biochemistry(Mosc.)71(2006):1153-1160
Piepoli,A.et al.,Exp.Biol Med.(Maywood.)237(2012):1123-1128
Pinheiro,J.et al.,nlme:Linear and Nonlinear Mixed Effects Models(http://CRAN.R-project.org/packe=nlme)(2015)
Piskacek,M.et al.,J Cell Mol.Med 13(2009):693-700
Plebanski,M.et al.,Eur.J Immunol 25(1995):1783-1787
Pliarchopoulou,K.et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.71(2013):245-255
Porta,C.et al.,Virology 202(1994):949-955
Potocnik,U.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 36(2003):48-56
Prasad,A.et al.,J Biol Chem 283(2008):26624-26633
Pritchard,K.I.et al.,J Clin Oncol 26(2008):736-744
Puente,X.S.et al.,Nature 526(2015):519-524
Qi,C.et al.,Lab Invest 94(2014):766-776
Qin,L.et al.,Cancer Res 71(2011):1742-1751
Qin,L.et al.,Cancer Res 74(2014):3477-3488
Qiu,X.et al.,Oncotarget.6(2015):15397-15409
Rad,E.et al.,Mol.Cancer Res 13(2015):1149-1160
Rahme,G.J.et al.,Cancer Res 76(2016):2964-2976
Rainer,J.et al.,Mol.Endocrinol.26(2012):178-193
Rajaraman,P.et al.,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.18(2009):1651-1658
Rammensee,H.et al.,Immunogenetics 50(1999):213-219
Ramsay,R.G.et al.,Expert.Opin.Ther.Targets.7(2003):235-248
Rauch,T.A.et al.,Tumour.Biol 33(2012):287-296
RefSeq,The NCBI handbook[Internet],Chapter 18,(2002),http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21091/
Ren,X.L.et al.,J Cancer Res Clin Oncol 142(2016):581-592
Rhee,I.et al.,Nature 416(2002):552-556
Riches,J.C.et al.,Blood 123(2014):4101-4110
Rini,B.I.et al.,Cancer 107(2006):67-74
Robin,T.P.et al.,Mol.Cancer Res 10(2012):1098-1108
Rochat,B.et al.,Biopharm.Drug Dispos.29(2008):103-118
Rock,K.L.et al.,Science 249(1990):918-921
Rodenko,B.et al.,Nat Protoc.1(2006):1120-1132
Rodins,K.et al.,Clin Cancer Res 8(2002):1075-1081
Rozenblum,E.et al.,Hum.Genet.110(2002):111-121
Ryu,S.D.et al.,Life Sci.75(2004):2559-2572
S3-Leitlinie Lungenkarzinom,020/007,(2011)
Sadasivam,S.et al.,Genes Dev.26(2012):474-489
Sadeque,A.et al.,BMC.Med.Genomics 5(2012):59
Saiki,R.K.et al.,Science 239(1988):487-491
Sainz,J.et al.,J Clin Endocrinol.Metab 97(2012):E845-E851
Saito,Y.et al.,Int.J Cancer 105(2003):527-532
Salon,C.et al.,J Pathol.213(2007):303-310
Samaei,N.M.et al.,J Biomed.Sci.21(2014):73
Sanders,S.et al.,Cytogenet.Cell Genet.88(2000):324-325
Sanghani,S.P.et al.,Clin Cancer Res 9(2003):4983-4991
Sankaranarayanan,P.et al.,PLoS.One.10(2015):e0121396
Schaefer-Klein,J.L.et al.,PLoS.One.10(2015):e0142327
Schepeler,T.et al.,Oncogene 31(2012):2750-2760
Schioth,H.B.et al.,Mol.Aspects Med 34(2013):571-585
Seeger,F.H.et al.,Immunogenetics 49(1999):571-576
Selcuklu,S.D.et al.,J Biol Chem 287(2012):29516-29528
Sellick,G.S.et al.,Blood 111(2008):1625-1633
Sethi,S.et al.,Diagn.Mol.Pathol.18(2009):81-87
Shamma,A.et al.,Mol.Cell Biol 33(2013):3113-3124
Shang,S.et al.,Zhonghua Wei Chang Wai Ke.Za Zhi.18(2015):277-281
Shen,L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 112(2015):5425-5430
Sherman,F.et al.,Laboratory Course Manual for Methods in YeastGenetics(1986)
Sherman,S.K.et al.,Surgery 154(2013):1206-1213
Sherman-Baust,C.A.et al.,Cancer Cell3(2003):377-386
Shi,R.et al.,Oncol Rep.30(2013):1883-1889
Sieuwerts,A.M.et al.,Clin Cancer Res 12(2006):3319-3328
Singh-Jasuja,H.et al.,Cancer Immunol.Immunother.53(2004):187-195
Skarie,J.M.et al.,Hum.Mol.Genet.17(2008):2474-2485
Small,E.J.et al.,J Clin Oncol.24(2006):3089-3094
Smith,M.J.et al.,Br.J Cancer 100(2009):1452-1464
Sonderstrup,I.M.et al.,Mol.Oncol 9(2015):1207-1217
Song,J.et al.,Mol.Cancer Res 13(2015):969-981
Standiford,T.J.et al.,Oncogene 30(2011):2475-2484
Stary,S.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 52(2013):33-43
Stenman,G.et al.,Cell Cycle 9(2010):2986-2995
Stevison,F.et al.,Adv.Pharmacol.74(2015):373-412
Strittmatter,L.et al.,Hum.Mol.Genet.23(2014):2313-2323
Sturm,M.et al.,BMC.Bioinformatics.9(2008):163
Su,K.C.et al.,Dev.Cell 21(2011):1104-1115
Su,X.Y.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 41(2004):243-249
Subramanian,M.et al.,J Clin Endocrinol.Metab 94(2009):1467-1471
Suh,H.W.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.438(2013):264-269
Tafesse,F.G.et al.,J Biol Chem 282(2007):17537-17547
Takeda,H.et al.,Nat Genet.47(2015):142-150
Takeda,Y.et al.,Glycobiology 24(2014):344-350
Talebian,Yazdi M.et al.,Oncotarget.7(2016):3477-3488
Tan,Z.et al.,J Proteome.Res 13(2014):2783-2795
Teufel,R.et al.,Cell Mol Life Sci.62(2005):1755-1762
Tews,B.et al.,Oncogene 26(2007):5010-5016
Thion,M.S.et al.,J Natl.Cancer Inst.107(2015)
Thion,M.S.et al.,Eur.J Hum.Genet.(2016)
Thompson,P.et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.74(2014):831-838
Thorsen,K.et al.,Mol Cell Proteomics.7(2008):1214-1224
Tian,M.et al.,Int.J Clin Exp.Pathol.8(2015):3892-3900
Tillement,V.et al.,Mol.Cancer 8(2009):10
Tong,D.L.et al.,PLoS.One.9(2014):e102483
Tran,T.T.et al.,Photochem.Photobiol.90(2014):1136-1143
Tripodi,D.et al.,BMC.Med.Genomics 2(2009):65
Tsujimoto,Y.et al.,Clin Cancer Res 10(2004):3007-3012
Tsukamoto,N.et al.,Clin Cancer Res 15(2009):5733-5743
Turner,A.et al.,PLoS.One.8(2013):e56817
Uchikado,Y.et al.,Int.J Oncol 29(2006):1337-1347
Vadlapudi,A.D.et al.,Int.J Pharm.441(2013):535-543
Valeri,A.et al.,Clin Transl.Oncol 13(2011):215-221
Valle,C.W.et al.,PLoS.One.6(2011):e29073
Van,Vlierberghe P.et al.,Leukemia 22(2008):762-770
Vandermoere,F.et al.,J Biol Chem 281(2006):14307-14313
Vendrell,J.A.et al.,J Mol.Endocrinol.32(2004):397-414
Villacis,R.A.et al.,Int.J Cancer 138(2016):1928-1935
Wallrapp,C.et al.,Ann.Oncol 10 Suppl 4(1999):64-68
Walport,L.J.et al.,J Biol Chem 289(2014):18302-18313
Walter,S.et al.,J Immunol 171(2003):4974-4978
Walter,S.et al.,Nat Med.18(2012):1254-1261
Wang,G.et al.,World J Gastroenterol.21(2015a):3983-3993
Wang,P.et al.,Acta Biochim.Biophys.Sin.(Shanghai)47(2015b):214-223
Wang,R.T.et al.,Exp.Ther.Med 6(2013a):1054-1058
Wang,S.M.et al.,Clin Cancer Res 17(2011):6040-6051
Wang,V.W.et al.,Head Neck 35(2013b):831-835
Wang,Y.et al.,Dev.Cell 34(2015c):475-483
Wang,Y.et al.,Mol.Cancer Res 11(2013c):1624-1635
Wang,Y.et al.,Mol.Cell 49(2013d):997-1009
Wang,Z.et al.,Cancer Res 64(2004):2998-3001
Wei,J.L.et al.,Tumour.Biol 35(2014):9185-9194
Wei,Y.P.et al.,Xi.Bao.Yu Fen.Zi.Mian.Yi.Xue.Za Zhi.28(2012):354-357
Weitzdoerfer,R.et al.,J Neural Transm.Suppl(2001):95-107
Weng,S.et al.,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.21(2012):1336-1343
Wharton,S.B.et al.,Neuropathol.Appl.Neurobiol.27(2001):305-313
Wheeler,H.E.et al.,PLoS.Genet.5(2009):e1000685
Whitworth,H.et al.,PLoS.One.7(2012):e38950
Willcox,B.E.et al.,Protein Sci.8(1999):2418-2423
Williams,D.S.et al.,PLoS.One.5(2010):e16012
Williams,S.et al.,PLoS.One.8(2013):e74589
Williams,S.A.et al.,Cell 146(2011):918-930
Wilting,S.M.et al.,Genes Chromosomes.Cancer 47(2008):890-905
Winter,A.G.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 97(2000):12619-12624
Wlcek,K.et al.,Cancer Biol Ther.11(2011):801-811
Woenckhaus,M.et al.,J Pathol.210(2006):192-204
Wong,K.et al.,Curr.Opin.Genet.Dev.12(2002):583-591
Wong,N.C.et al.,Epigenetics.7(2012):535-541
Wong,S.C.et al.,PLoS.One.8(2013):e79481
Wong,Y.F.et al.,Oncogene 26(2007):1971-1982
Wrighton,K.H.,Nat Rev Cancer 11(2011):757
Wu,G.et al.,Cancer Res 67(2007):4123-4129
Wu,L.et al.,Clin Cancer Res 16(2010):3760-3768
Wu,W.et al.,Nature 400(1999):331-336
Wu,X.et al.,Transgenic Res 21(2012):1109-1115
Wu,Z.et al.,Neoplasia.11(2009):66-76
Xie,X.et al.,Oncol Lett.7(2014):1537-1543
Xu,H.et al.,Zhongguo Fei.Ai.Za Zhi.13(2010):856-860
Xu,J.et al.,Psychiatry Res 220(2014a):1131-1137
Xu,J.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.460(2015):409-415
Xu,J.et al.,Genet.Mol.Res 13(2014b):5732-5744
Yamamoto,S.et al.,Clin Cancer Res 10(2004):651-657
Yamamoto,S.et al.,J Clin Oncol 21(2003):447-452
Yanagiya,A.et al.,Mol.Cell 46(2012):847-858
Yang,C.et al.,Virchows Arch.463(2013):379-390
Yang,J.et al.,Surg.Oncol 22(2013):e53-e57
Yang,M.et al.,Ups.J Med Sci.115(2010):232-237
Yang,S.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1772(2007):1033-1040
Yang,T.et al.,Gut 65(2016):124-133
Yao,X.et al.,PLoS.One.9(2014):e101564
Yeh,P.Y.et al.,J Biol Chem 279(2004):26143-26148
Yokota,T.et al.,Acta Neuropathol.111(2006):29-38
Yoshida,K.et al.,Cancer Sci.104(2013):171-177
Yu,H.et al.,Nat Chem Biol 11(2015a):847-854
Yu,J.et al.,Gut 64(2015b):636-645
Yu,Y.Y.et al.,Zhonghua Zhong.Liu Za Zhi.28(2006):84-87
Yuan,J.Y.et al.,Oncol Lett.1(2010):649-655
Yuan,M.et al.,Int.J Oncol(2016)
Zaremba,S.et al.,Cancer Res.57(1997):4570-4577
Zeng,H.et al.,Dev.Biol 339(2010):418-428
Zeng,Y.et al.,Cancer Sci.106(2015):1385-1393
Zhai,W.et al.,Eur.Rev Med.Pharmacol.Sci.18(2014):1354-1360
Zhang,A.et al.,J Biol Chem 289(2014):29180-29194
Zhang,J.et al.,Oncotarget.6(2015a):42040-42052
Zhang,L.et al.,Lung Cancer 89(2015b):320-328
Zhang,Q.Q.et al.,Oncotarget.6(2015c):3123-3135
Zhang,W.et al.,Mol.Med Rep.12(2015d):141-146
Zhang,W.et al.,Tumour.Biol 37(2016):7741-7748
Zhang,W.et al.,Int.J Mol.Sci.12(2011):5672-5683
Zhang,X.et al.,J Cell Sci.122(2009):2240-2251
Zhang,Y.et al.,Gene 497(2012):93-97
Zhang,Y.et al.,Biochem.Biophys.Res Commun.463(2015e):1144-1151
Zhao,H.et al.,Gene 548(2014a):234-243
Zhao,W.et al.,Tumour.Biol 35(2014b):5259-5266
Zheng,D.et al.,Zhonghua Gan Zang.Bing.Za Zhi.17(2009):198-202
Zheng,J.et al.,DNA Cell Biol 33(2014a):847-853
Zheng,X.F.et al.,Hepatogastroenterology 61(2014b):880-884
Zheng,Y.et al.,Clin Biochem.44(2011):1405-1411
Zhou,H.et al.,EMBO J 32(2013a):583-596
Zhou,J.et al.,Mitochondrion.13(2013):163-169
Zhou,J.et al.,Mol.Biol Rep.40(2013b):5759-5767
Zhou,J.et al.,Int.J Mol.Med 32(2013c):653-660
Zhou,J.et al.,Asian Pac.J Cancer Prev.15(2014a):2439-2445
Zhou,J.et al.,Int.J Biochem.Cell Biol 43(2011):1668-1673
Zhou,X.et al.,Cell Physiol Biochem.33(2014b):1003-1012
Zhou,X.et al.,Oncotarget.5(2014c):11631-11640
Zhou,Y.et al.,Front Biosci.(Landmark.Ed)16(2011):1109-1131
Zhu,H.et al.,J Cell Sci.122(2009):2750-2759
Zhu,Q.et al.,Int.J Clin Exp.Pathol.8(2015):9175-9181
Zhu,X.L.et al.,Nan.Fang Yi.Ke.Da.Xue.Xue.Bao.28(2008):1775-1778
Zhu,Z.Q.et al.,Metabolism 63(2014):120-126
Zohrabian,V.M.et al.,Oncol Rep.18(2007):321-328
Zolk,O.et al.,Am.J Pathol.182(2013):234-243
序列表
<110> 伊玛提克斯生物技术有限公司
<120> 用于小细胞肺癌和其他癌症免疫治疗的肽和肽组合物
<130> I32917WO
<150> GB1517538.3
<151> 2015-10-05
<150> US 62/237,091
<151> 2015-10-05
<160> 143
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Ala Met Leu Glu Glu Val Asn Tyr Ile
1 5
<210> 2
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Val Met Phe Asn Phe Pro Asp Gln Ala Thr Val
1 5 10
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
Val Leu Ala Glu Ile Asp Pro Lys Gln Leu Val
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 4
Gly Leu Leu Asp Pro Gly Met Leu Val Asn Ile
1 5 10
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
Ser Leu Gln Ser Leu Ile Ile Ser Val
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 6
Ser Ile Met Asp Tyr Val Val Phe Val
1 5
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 7
Gly Leu Leu Gly Asp Ile Ala Ile His Leu
1 5 10
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 8
Val Leu Ile Asp Asp Ser Gln Ser Ile Ile Phe Ile
1 5 10
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 9
Ala Ala Ala Pro Gly Glu Ala Leu His Thr Ala
1 5 10
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 10
Ile Leu Ala Ala Gly Phe Asp Gly Met
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 11
Lys Leu Phe Ala Ile Pro Ile Leu Leu
1 5
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 12
Met Leu Phe Glu Gly Leu Asp Leu Val Ser Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
Phe Leu Thr Ala Phe Leu Val Gln Ile
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
Ile Leu Ile Glu Thr Lys Leu Val Leu
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 15
Ser Leu Leu Thr Ala Ile Ser Glu Val
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 16
Val Ile Leu Asp Leu Pro Leu Val Ile
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 17
Ser Leu Met Leu Val Thr Val Glu Leu
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 18
Ala Leu Gly Glu Ile Ser Val Ser Val
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 19
Val Leu Leu Thr Thr Ala Val Glu Val
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 20
Met Leu Asp Glu Ile Leu Leu Gln Leu
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 21
Thr Met Glu Glu Met Ile Phe Glu Val
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
Leu Leu Pro Glu Lys Ser Trp Glu Ile
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
Tyr Gln Ile Asp Thr Val Ile Asn Leu
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 24
Phe Leu Met Glu Glu Val His Met Ile
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 25
Gly Leu Ser Glu Thr Ile Leu Ala Val
1 5
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
Lys Met Leu Asp Glu Ala Val Phe Gln Val
1 5 10
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 27
Ser Leu Asp Ile Ile Thr Ile Thr Val
1 5
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 28
Ile Leu Val Ser Gln Leu Glu Gln Leu
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 29
Asn Leu Ile Ser Gln Leu Thr Thr Val
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 30
Lys Met Leu Gly Leu Thr Val Ser Leu
1 5
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
Arg Leu Leu Gln Asp Pro Val Gly Val
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 32
Ala Leu Thr Ser Leu Glu Leu Glu Leu
1 5
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 33
Gly Leu Tyr Ser Lys Thr Ser Gln Ser Val
1 5 10
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 34
Leu Val Phe Glu Gly Ile Met Glu Val
1 5
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 35
Phe Met Gly Asp Val Phe Ile Asn Val
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 36
Arg Met Asp Gly Ala Val Thr Ser Val
1 5
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 37
Ser Leu Phe Tyr Asn Glu Leu His Tyr Val
1 5 10
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 38
Gly Leu Ile Ser Ser Leu Asn Glu Ile
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 39
Gly Leu Asp Pro Thr Gln Phe Arg Val
1 5
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 40
Gly Leu Leu Glu Val Gln Val Glu Val
1 5
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 41
Lys Ala Tyr Gln Glu Leu Leu Ala Thr Val
1 5 10
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 42
Gly Leu Leu Glu Asp Glu Arg Ala Leu Gln Leu
1 5 10
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 43
Tyr Leu Trp Ser Glu Val Phe Ser Met
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 44
Ala Leu Ile Val Gly Ile Pro Ser Val
1 5
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 45
Ser Leu Ser Gly Glu Ile Ile Leu His Ser Val
1 5 10
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 46
Ala Leu Trp Val Ala Val Pro Lys Ala
1 5
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 47
Gly Leu Leu Glu Ala Leu Leu Lys Ile
1 5
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 48
Ser Leu Ile Gly Leu Asp Leu Ser Ser Val
1 5 10
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 49
Arg Leu Ala Leu Asn Thr Pro Lys Val
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 50
Phe Leu Leu Ser Gln Ile Val Ala Leu
1 5
<210> 51
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 51
Ile Leu Asp Glu Ala Gly Val Lys Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 52
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 52
Ile Leu Ala Ser Phe Met Leu Thr Gly Val
1 5 10
<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 53
Leu Leu Ser Glu Glu His Ile Thr Leu
1 5
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 54
His Leu Phe Asp Ile Ile Leu Thr Ser Val
1 5 10
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 55
Leu Leu Ile Ala Asp Asn Pro Gln Leu
1 5
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 56
Ser Leu Phe Ser Gln Met Gly Ser Gln Tyr Glu Leu
1 5 10
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 57
Val Leu Ile Gly Asp Val Leu Val Ala Val
1 5 10
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 58
Val Leu Leu Asn Ile Asn Gly Ile Asp Leu
1 5 10
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 59
Val Leu Leu Ser Gly Leu Thr Glu Val
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 60
Val Val Ser Gly Ala Thr Glu Thr Leu
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 61
Tyr Gln Ala Pro Tyr Phe Leu Thr Val
1 5
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 62
Val Met Leu Pro Ile Gly Ala Val Val Met Val
1 5 10
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 63
Leu Leu Met Ser Thr Glu Asn Glu Leu
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 64
Val Leu Phe His Gln Leu Gln Glu Ile
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 65
Val Met Tyr Asp Leu Ile Thr Glu Leu
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 66
Tyr Leu Asn Leu Ile Ser Thr Ser Val
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 67
Met Leu Tyr Asp Ile Val Pro Val Val
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 68
Phe Leu Phe Pro Val Tyr Pro Leu Ile
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 69
Lys Leu Phe Asp Arg Ser Val Asp Leu
1 5
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 70
Thr Leu Leu Trp Lys Leu Val Glu Val
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 71
Phe Ile Phe Glu Gln Val Gln Asn Val
1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 72
Lys Ala Ile Gly Ser Leu Lys Glu Val
1 5
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 73
Ser Leu Ser Ser Tyr Thr Pro Asp Val
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 74
Phe Leu Asp Ser Leu Ser Pro Ser Val
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 75
Ser Leu Asp Leu His Val Pro Ser Leu
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 76
Val Leu Thr Thr Val Met Ile Thr Val
1 5
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 77
Ala Ile Ile Asp Gly Lys Ile Phe Cys Val
1 5 10
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 78
Arg Ile Ile Asp Pro Glu Asp Leu Lys Ala Leu Leu
1 5 10
<210> 79
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 79
Arg Leu Leu Glu Pro Ala Gln Val Gln Gln Leu
1 5 10
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 80
Ile Leu Met Asp Pro Ser Pro Glu Tyr Ala
1 5 10
<210> 81
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 81
Leu Leu Ala Glu Ile Gly Ala Val Thr Leu Val
1 5 10
<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 82
Ala Leu Ser Ser Val Ile Lys Glu Leu
1 5
<210> 83
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 83
Lys Leu Leu Glu Ile Asp Ile Asp Gly Val
1 5 10
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 84
Lys Met Phe Glu Asn Glu Phe Leu Leu
1 5
<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 85
Phe Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Thr Leu
1 5 10
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 86
Lys Val Ile Asp Tyr Val Pro Gly Ile
1 5
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 87
Leu Leu Gln Asn Asn Leu Pro Ala Val
1 5
<210> 88
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 88
Thr Leu His Arg Glu Thr Phe Tyr Leu
1 5
<210> 89
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 89
Ile Gln His Asp Leu Ile Phe Ser Leu
1 5
<210> 90
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 90
Thr Leu Val Asp Asn Ile Ser Thr Met Ala Leu
1 5 10
<210> 91
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 91
Lys Leu Gln Asp Gly Val His Ile Ile
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 92
Tyr Leu Gln Asp Tyr Thr Asp Arg Val
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 93
Ala Leu Arg Glu Thr Val Val Glu Val
1 5
<210> 94
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 94
Ala Leu Phe Pro Val Ala Glu Asp Ile Ser Leu
1 5 10
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 95
Ala Leu Tyr Ser Lys Gly Ile Leu Leu
1 5
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 96
Asn Leu Leu Lys Leu Ile Ala Glu Val
1 5
<210> 97
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 97
Ala Leu Leu Asp Gly Thr Val Phe Glu Ile
1 5 10
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 98
Ala Leu Val Asp His Leu Asn Val Gly Val
1 5 10
<210> 99
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 99
Gln Met Leu Glu Ala Ile Lys Ala Leu Glu Val
1 5 10
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 100
Val Ala Asp Pro Glu Thr Arg Thr Val
1 5
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 101
Ala Met Asn Ser Gln Ile Leu Glu Val
1 5
<210> 102
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 102
Ala Leu Phe Ala Arg Pro Asp Leu Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 103
Ser Leu Leu Glu Tyr Gln Met Leu Val
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 104
Thr Leu Ile Gln Phe Thr Val Lys Leu
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 105
Ser Met Tyr Asp Lys Val Leu Met Leu
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 106
Lys Met Pro Asp Asp Val Trp Leu Val
1 5
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 107
Ala Met Tyr Gly Thr Lys Leu Glu Thr Ile
1 5 10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 108
Ile Leu Leu Asp Asp Gln Phe Gln Pro Lys Leu
1 5 10
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 109
Ser Leu Phe Glu Arg Leu Val Val Leu
1 5
<210> 110
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 110
Gly Leu Thr Glu Thr Gly Leu Tyr Arg Ile
1 5 10
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 111
Phe Leu Pro Glu Ala Pro Ala Glu Leu
1 5
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 112
Leu Leu Leu Pro Gly Val Ile Lys Thr Val
1 5 10
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 113
Leu Thr Asp Pro Asp Ile His Val Leu
1 5
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 114
Ala Leu Leu Glu Pro Gly Gly Val Leu Thr Ile
1 5 10
<210> 115
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 115
Ala Leu Leu Pro Ser Asp Cys Leu Gln Glu Ala
1 5 10
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 116
Ala Leu Leu Val Arg Leu Gln Glu Val
1 5
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 117
Phe Leu Leu Asp Ser Ala Pro Leu Asn Val
1 5 10
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 118
Lys Leu Pro Ser Phe Leu Ala Asn Val
1 5
<210> 119
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 119
Ser Leu Ile Asp Asp Asn Asn Glu Ile Asn Leu
1 5 10
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 120
Ser Leu Ala Ala Asp Ile Pro Arg Leu
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 121
Tyr Met Leu Glu His Val Ile Thr Leu
1 5
<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 122
Ser Met Met Pro Asp Glu Leu Leu Thr Ser Leu
1 5 10
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 123
Lys Leu Asp Lys Asn Pro Asn Gln Val
1 5
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 124
Ser Leu Ile Thr Asp Leu Gln Thr Ile
1 5
<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 125
Leu Leu Ser Glu Pro Ser Leu Leu Arg Thr Val
1 5 10
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 126
Ala Ala Ala Ser Leu Ile Arg Leu Val
1 5
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 127
Ser Gln Ala Pro Val Leu Asp Ala Ile
1 5
<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 128
Ser Leu Ala Pro Ala Gly Val Ile Arg Val
1 5 10
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 129
Arg Val Ala Asp Tyr Ile Val Lys Val
1 5
<210> 130
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 130
Ser Leu Tyr Asp Asn Gln Ile Thr Thr Val
1 5 10
<210> 131
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 131
Ile Leu Met Gly Thr Glu Leu Thr Gln Val
1 5 10
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 132
Asn Leu Leu Ala Glu Ile His Gly Val
1 5
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 133
Ile Met Glu Asp Ile Ile Leu Thr Leu
1 5
<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 134
Phe Met Ile Asp Ala Ser Val His Pro Thr Leu
1 5 10
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 135
Ser Leu Met Met Thr Ile Ile Asn Leu
1 5
<210> 136
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 136
Phe Leu Pro Pro Glu His Thr Ile Val Tyr Ile
1 5 10
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 137
Asn Leu Leu Glu Leu Phe Val Gln Leu
1 5
<210> 138
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 138
Arg Leu Leu Asp Phe Pro Glu Ala Met Val Leu
1 5 10
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 139
Phe Leu Ser Ser Val Thr Tyr Asn Leu
1 5
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 140
Gly Leu Leu Glu Val Met Val Asn Leu
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 141
Asn Leu Pro Glu Tyr Leu Pro Phe Val
1 5
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 142
Glu Leu Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val
1 5 10
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 143
Tyr Leu Leu Pro Ala Ile Val His Ile
1 5
Claims (39)
1.一种肽及其药用盐,所述肽包括选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.126的氨基酸序列、以及与SEQ ID No.1至SEQ ID No.126具有至少88%同源性的其变体序列,其中变体肽与主要组织兼容性复合体(MHC)结合和/或诱导T细胞与该变体肽发生交叉反应,其中所述肽不是全长多肽。
2.根据权利要求1所述的肽,其中所述肽有能力与MHC-I或-II类分子结合,其中所述肽与MHC结合时能够被CD4和/或CD8T细胞识别。
3.根据权利要求1或2所述的肽或其变体,其中氨基酸序列包括SEQ ID No.1至SEQ IDNo.126中任一个的连续氨基酸延伸区段。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽或其变体,其中所述肽或其变体的总长度为8至100个氨基酸、优选为8至30个氨基酸、更优选为8至16个氨基酸、最优选为该肽由或基本由SEQ ID No.1至SEQ ID No.126中任一项的氨基酸序列组成。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽或其变体,其中所述肽被修饰,和/或包含非肽键。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽或其变体,其中所述肽为融合蛋白的一部分,尤其包含HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的N-端氨基酸。
7.一种核酸,编码权利要求1至6中任一项所述的肽或其变体,其任选地连接到异源启动子序列。
8.一种表达载体,表达权利要求7所述的核酸。
9.一种重组宿主细胞,其包括权利要求1至6所述的肽、权利要求7所述的核酸、权利要求8所述的表达载体,其中所述宿主细胞优选为抗原提呈细胞,例如树突状细胞。
10.权利要求1至6任一项中所述的肽或其变体、权利要求7中所述的核酸、权利要求8中所述的表达载体、或权利要求9所述的宿主细胞在药物中的用途。
11.一种制备权利要求1至6中任一项所述的肽或其变体的方法,该方法包括培养权利要求9所述的宿主细胞,该宿主细胞提呈权利要求1至6所述的肽、或表达权利要求7所述的核酸、或载有权利要求8所述的表达载体,以及从该宿主细胞或其培养基中分离出肽或其变体。
12.一种体外制备激活的T淋巴细胞的方法,该方法包括将T细胞与载有抗原的人I或II类MHC分子体外接触一段时间,该时间足以以抗原特异性的方式激活T细胞,人I或II类MHC分子在合适的抗原提呈细胞表面或人工模拟的抗原提呈细胞结构表面上表达,其中所述抗原为权利要求1至4任一项中所述的肽。
13.一种激活的T淋巴细胞,由权利要求12所述的方法制成,其有选择性地识别一种细胞,该细胞提呈含权利要求1至4任一项中给定氨基酸序列的多肽。
14.一种杀灭患者中靶细胞的方法,其中该靶细胞提呈含有权利要求1至4中任一项给出的氨基酸序列的多肽,所述方法包括向患者施用有效量的权利要求13所述的激活的T细胞。
15.一种抗体,特别是可溶性或膜结合性抗体,其特异性地识别权利要求1至5中所述的肽或其变体,优选为与MHC分子结合时的权利要求1至5中任一项所述的肽或变体。
16.权利要求1至6任一项中所述的肽、权利要求7所述的核酸、权利要求8所述的表达载体、权利要求9所述的细胞或权利要求13所述的激活的毒性T淋巴细胞或权利要求15所述的抗体在诊断和/或治疗癌症或制造抗癌药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途,其中所述癌症选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、脑癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病、乳腺癌、梅克尔细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、胆囊和胆管癌和食管癌组中的和其他肿瘤、以及其他过度表达能够衍生得到SEQ ID No.1至SEQ ID No.126的肽的蛋白的肿瘤。
18.一种试剂盒,包括:
(a)容器,包含药物组合物,该药物组合物含有权利要求1至6中任一项所述的肽或变体、权利要求7所述的核酸、权利要求8所述的表达载体、权利要求10所述的细胞、权利要求13所述的激活的T淋巴细胞、或权利要求15所述的抗体,以溶液或冻干的形式;
(b)任选地,第二个容器,其含有冻干剂型的稀释液或重构液;
(c)任选地,至少一种以上选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.141的肽,以及
(d)任选地,(i)使用溶液或(ii)重构和/或使用冻干剂型的说明书。
19.根据权利要求18所述的试剂盒,进一步包括一个或多个(iii)缓冲剂,(iv)稀释剂,(v)过滤液,(vi)针,或(v)注射器。
20.根据权利要求18或19所述的试剂盒,其中所述肽选自SEQ ID No.1至SEQ IDNo.126。
21.一种用于生产个性化抗癌疫苗以用作个体患者的基于化合物的和/或细胞疗法,所述方法包括:
a)识别个体患者的肿瘤样本所提呈的肿瘤相关肽(TUMAP);
b)将a)中识别的肽与已经针对免疫原性和/或在肿瘤中相对正常组织过提呈进行预先筛选的肽库进行比较;
c)选择库中的与在该患者中识别的TUMAP匹配的至少一种肽;以及
d)基于步骤c)生产和/或制备个性化疫苗或化合物或细胞疗法。
22.根据权利要求21中所述的方法,其中所述TUMAP通过以下方法识别:
a1)将肿瘤样本的表达数据与肿瘤样本组织类型相应的正常组织样本的表达数据进行比较,以识别在肿瘤样本中过表达或异常表达的蛋白;和
a2)将表达数据与肿瘤样本中与MHC I类和/或II类分子结合的MHC配体的序列相关联,以识别源自于肿瘤过表达或异常表达的蛋白的MHC配体。
23.根据权利要求21或22所述的方法,其中MHC配体的序列的识别是通过洗脱由肿瘤样本分离的MHC分子的结合肽,并对所洗脱的配体进行测序。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法,其中与肿瘤样本组织类型相应的正常组织样本获得自同一患者。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法,其中包含在库中的肽基于以下步骤进行识别:
aa.通过高度平行的方法,例如微阵列或基于测序的表达谱,进行全基因组信使核糖核酸(mRNA)表达分析,其包括识别相较于正常组织在恶性组织中过表达的基因;
ab.选择步骤aa检测到的有选择地表达或过表达的基因所编码的肽,以及
ac.通过选定的肽确定体内T细胞反应的诱导,包括使用来自健康供体或所述患者的人类T细胞而进行的体外免疫原性测定;或
ba.用质谱法识别来自所述肿瘤样本的HLA配体;
bb.通过高度平行的方法,例如微阵列或基于测序的表达谱,进行全基因组信使核糖核酸(mRNA)表达分析,其包括识别相较于正常组织在恶性组织中过表达的基因;
bc.比较所识别的HLA配体与该基因表达数据;
bd.选择步骤bc检测到的有选择地表达或过表达的基因所编码的肽;
be.重新检测肿瘤组织上且在健康组织上缺乏或不经常检测到的由步骤bd选定的TUMAP,并确定在mRNA水平上过表达的相关性;以及
bf.通过选定的肽确定体内T细胞反应的诱导,包括使用来自健康供体或所述患者的人类T细胞的体外免疫原性测定。
26.根据权利要求21至25任一项所述的方法,其中包含在库中的肽的免疫原性通过包括体外免疫原性检测、针对个别HLA结合性的患者免疫监测、MHC多聚体染色、ELISPOT分析和/或细胞内细胞因子染色的方法而确定。
27.根据权利要求21至26任一项所述的方法,其中所述库包括多个选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.141的肽。
28.根据权利要求21至27任一项所述的方法,其还包括,识别该肿瘤样本与该个体患者的相应正常组织相比而独特具有的至少一种突变,以及选择与该突变相关的肽,使其包含于疫苗中或用于产生细胞疗法。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述至少一种突变通过全基因组测序而识别。
30.一种T细胞受体,优选为与HLA配体反应的可溶性或膜结合的T细胞受体,其中所述配体与选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.126的氨基酸序列具有至少75%同源性。
31.根据权利要求30所述的T细胞受体,其中所述氨基酸序列与SEQ ID No.1至SEQ IDNo.126具有至少88%同源性。
32.根据权利要求30或31所述的T细胞受体,其中所述氨基酸序列由SEQ ID No.1至SEQID No.126中的任一个构成。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的T细胞受体,其中所述T细胞受体以可溶性分子提供并任选地具有其他效应子功能,如免疫刺激结构域或毒素。
34.一种核酸,其编码权利要求30至33中任一项所述的TCR,并任选地连接到异源启动子序列。
35.一种表达载体,其能够表达权利要求34所述的核酸。
36.一种宿主细胞,其包括权利要求34所述的核酸、或编码权利要求15所述的抗体的核酸、或权利要求35所述的表达载体,其中所述宿主细胞优选为T细胞或NK细胞。
37.一种制备权利要求30至33中任一项所述的T细胞受体的方法,所述方法包括培养权利要求36所述的宿主细胞,以及从宿主细胞和/或其培养基中分离出所述T细胞受体。
38.一种药物组合物,其包括至少一种选自以下的活性成分:
a)选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.126的肽或其药学可接受盐;
b)与a)中的肽和/或肽-MHC复合体反应的T细胞受体;
c)包含a)中的肽以及HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的第1至80N-端氨基酸的融合蛋白;
d)编码a)至c)中任一项的核酸或包含该核酸的表达载体;
e)包括d)中表达载体的宿主细胞,
f)一种激活的T淋巴细胞,通过包括将T细胞与a)中的肽进行体外接触一段时间的方法以及将这些活化的T细胞转入自体或其他患者的方法而获得,其中接触的一段时间足以以抗原特异性的方式激活该T细胞,且该肽在合适的抗原提呈细胞表面表达;
g)与a)中的肽和/或肽-MHC复合体、和/或提呈a)中的肽的细胞反应,并有可能通过与例如免疫激活结构域或毒素融合而修饰的抗体或可溶性T细胞受体;
h)一种适体,其识别选自SEQ ID No.1至SEQ ID No.126的肽和/或选自SEQ ID No.1至SEQ IDNo.126的肽与MHC分子的复合体;
i)根据a)至h)中任一项的共轭或标记肽或支架、以及药学可接受的载体,以及任选地,药学可接受的赋形剂和/或稳定剂。
39.一种适体,其特异性地识别权利要求1至5中任一项所述的肽或其变体,优选为权利要求1至5中任一项所述的与MHC分子结合的肽或其变体。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562237091P | 2015-10-05 | 2015-10-05 | |
US62/237,091 | 2015-10-05 | ||
GB1517538.3 | 2015-10-05 | ||
GBGB1517538.3A GB201517538D0 (en) | 2015-10-05 | 2015-10-05 | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers |
PCT/EP2016/073416 WO2017060169A1 (en) | 2015-10-05 | 2016-09-30 | Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108699119A true CN108699119A (zh) | 2018-10-23 |
Family
ID=54606079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680057635.2A Pending CN108699119A (zh) | 2015-10-05 | 2016-09-30 | 用于小细胞肺癌和其他癌症免疫治疗的肽和肽组合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10253077B2 (zh) |
EP (1) | EP3359560A1 (zh) |
JP (4) | JP6868010B2 (zh) |
KR (1) | KR20180055826A (zh) |
CN (1) | CN108699119A (zh) |
AU (3) | AU2016335177B2 (zh) |
CA (1) | CA3001074A1 (zh) |
CL (1) | CL2018000780A1 (zh) |
CO (1) | CO2018003659A2 (zh) |
CR (3) | CR20200515A (zh) |
EA (1) | EA201890635A1 (zh) |
GB (1) | GB201517538D0 (zh) |
MA (2) | MA42021A1 (zh) |
MX (1) | MX2018004140A (zh) |
PE (1) | PE20181799A1 (zh) |
SG (2) | SG10202003124TA (zh) |
TW (1) | TWI776245B (zh) |
WO (1) | WO2017060169A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109485721A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-03-19 | 杜学明 | 一种获得肿瘤特异性t细胞受体的方法 |
CN110398584A (zh) * | 2019-05-23 | 2019-11-01 | 广东药科大学 | 血清Slit2作为结直肠癌诊治和转移监测标志物的应用 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY198087A (en) * | 2015-10-05 | 2023-07-31 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers |
GB201517538D0 (en) * | 2015-10-05 | 2015-11-18 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers |
GB201609193D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides, combination of peptides as targets for use in immunotherapy against gallbladder cancer and cholangiocarcinoma and other cancers |
JP7075125B2 (ja) | 2016-05-25 | 2022-05-25 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | 標的としてのおよび胆嚢がんおよび胆管がんおよびその他のがんに対する免疫療法で使用するための新規ペプチド、ペプチド組み合わせ |
WO2018089688A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Jinjun Shi | Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system |
EP4317432A3 (en) | 2016-12-08 | 2024-04-17 | Immatics Biotechnologies GmbH | T cell receptors with improved pairing |
DE102016123893A1 (de) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Immatics Biotechnologies Gmbh | T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung |
US10800823B2 (en) | 2017-07-07 | 2020-10-13 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against lung cancer, including NSCLC, SCLC and other cancers |
JP2020530759A (ja) | 2017-07-07 | 2020-10-29 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | Nsclc、sclc、およびその他のがんをはじめとする肺がんに対する免疫療法で使用するための新規ペプチドおよびペプチド併用 |
EP3428194B1 (en) | 2017-07-14 | 2021-08-18 | Immatics Biotechnologies GmbH | Improved dual specificity polypeptide molecule |
SG11201913969SA (en) * | 2017-08-16 | 2020-01-30 | Dragonfly Therapeutics Inc | Proteins binding nkg2d, cd16, and egfr, hla-e ccr4, or pd-l1 |
DE102017127984B4 (de) | 2017-11-27 | 2019-12-05 | Immatics US, Inc. | Verfahren für die Vermehrung und Aktivierung von γδ-T-Zellen |
CA3090416A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Immatics US, Inc. | Methods for manufacturing t cells |
DE102018107224A1 (de) | 2018-02-21 | 2019-08-22 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Peptide und Kombinationen von Peptiden nicht-kanonischen Ursprungs zur Verwendung in der Immuntherapie gegen verschiedene Krebsarten |
WO2019204576A1 (en) * | 2018-04-19 | 2019-10-24 | The University Of Chicago | Methods and kits for diagnosis and triage of patients with colorectal liver metastases |
US10925947B2 (en) * | 2018-06-29 | 2021-02-23 | Immatics Biotechnologies Gmbh | A*03 restricted peptides for use in immunotherapy against cancers and related methods |
US20220016271A1 (en) * | 2018-12-11 | 2022-01-20 | The Brigham And Women`S Hospital, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2020191172A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Immatics US, Inc. | Cd28 t cell cultures, compositions, and methods of using thereof |
MX2021014552A (es) | 2019-05-27 | 2022-02-11 | Immatics Us Inc | Vectores viricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas. |
WO2020245326A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Sorting with counter selection using sequence similar peptides |
US20210032370A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Recruiting agent further binding an mhc molecule |
CN115427554A (zh) | 2020-02-24 | 2022-12-02 | 伊玛提克斯美国公司 | 扩增t细胞治疗癌症和相关恶性肿瘤的方法 |
DE102020106710A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
US20220056411A1 (en) | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Immatics US, Inc. | Methods for isolating cd8+ selected t cells |
JP2023546015A (ja) | 2020-10-08 | 2023-11-01 | アルベルト‐ルートヴィヒス‐ウニヴェルズィテート フライブルク | がんの予防または処置における使用のためのcasp8ap2アンタゴニスト |
US20240024439A1 (en) * | 2020-12-07 | 2024-01-25 | Iogenetics, Llc | Administration of anti-tumor vaccines |
CR20230295A (es) | 2020-12-31 | 2023-07-27 | Immatics Us Inc | Polipéptidos cd8, composiciones y métodos de uso de estos |
JP2024516699A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-16 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | Bma031抗原結合ポリペプチド |
WO2023025851A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Immatics US, Inc. | Selection of immune cells using peptide mhc complexes generated by conditional ligand exchange |
WO2023044488A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Immatics US, Inc. | Monocyte depletion of t cells populations for t-cell therapy |
WO2023081925A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Adoptive cell therapy combination treatment and compositions thereof |
WO2023192820A2 (en) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Iogenetics, Llc | Tumor-associated antigens in brain tumors |
US20230348548A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Immatics US, Inc. | Membrane-bound il-15, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof |
US20230348561A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Immatics US, Inc. | Dominant negative tgfbeta receptor polypeptides, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof |
WO2023212655A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Immatics US, Inc. | Il-12 polypeptides, il-15 polypeptides, il-18 polypeptides, cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof |
WO2023215825A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Immatics US, Inc. | Methods for improving t cell efficacy |
CN117384859B (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-22 | 北京翊博生物集团有限公司 | 一种树突状细胞来源的外泌体的制备方法及应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130096016A1 (en) * | 2010-04-16 | 2013-04-18 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Method for differentially quantifying naturally processed hla-restricted peptides for cancer, autoimmune and infectious diseases immunotherapy development |
WO2015018805A1 (en) * | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel immunotherapy against several tumors, such as lung cancer, including nsclc |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040005561A1 (en) * | 2000-03-01 | 2004-01-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
US7919467B2 (en) * | 2000-12-04 | 2011-04-05 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic T-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
US20060045881A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cancer vaccines |
ES2330013T3 (es) | 2005-09-05 | 2009-12-03 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Peptidos asociados a tumores unidos a moleculas del antigeno de leucocito humano (hla) de clase i o ii y vacunas contra el cancer relacionadas. |
DK2032701T3 (da) * | 2006-06-23 | 2014-02-10 | Alethia Biotherapeutics Inc | Polynukleotider og polypeptider, der er inddraget i cancer |
TWI538685B (zh) * | 2010-04-02 | 2016-06-21 | 腫瘤療法 科學股份有限公司 | Ect2胜肽及含此胜肽之疫苗 |
GB201009222D0 (en) | 2010-06-02 | 2010-07-21 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Improved cancer therapy based on tumour associated antigens derived from cyclin D1 |
EP2670440B1 (en) * | 2011-02-01 | 2018-09-05 | Genmab A/S | Human antibodies and antibody-drug conjugates against cd74 |
US20120302503A1 (en) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | AML Therapeutics, LLC | PEPTIDES FOR PREVENTING OR TREATING A DISEASE OR DISORDER ASSOCIATED WITH CBP OR p300 MISREGULATION, AND METHODS FOR USE AND IDENTIFICATION THEREOF |
GB201517538D0 (en) * | 2015-10-05 | 2015-11-18 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers |
-
2015
- 2015-10-05 GB GBGB1517538.3A patent/GB201517538D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-09-30 MA MA42021A patent/MA42021A1/fr unknown
- 2016-09-30 CA CA3001074A patent/CA3001074A1/en active Pending
- 2016-09-30 SG SG10202003124TA patent/SG10202003124TA/en unknown
- 2016-09-30 CR CR20200515A patent/CR20200515A/es unknown
- 2016-09-30 US US15/281,537 patent/US10253077B2/en active Active
- 2016-09-30 MA MA045424A patent/MA45424A/fr unknown
- 2016-09-30 EA EA201890635A patent/EA201890635A1/ru unknown
- 2016-09-30 CR CR20180191A patent/CR20180191A/es unknown
- 2016-09-30 AU AU2016335177A patent/AU2016335177B2/en active Active
- 2016-09-30 CN CN201680057635.2A patent/CN108699119A/zh active Pending
- 2016-09-30 EP EP16774689.0A patent/EP3359560A1/en active Pending
- 2016-09-30 KR KR1020187007972A patent/KR20180055826A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-30 MX MX2018004140A patent/MX2018004140A/es unknown
- 2016-09-30 PE PE2018000322A patent/PE20181799A1/es unknown
- 2016-09-30 WO PCT/EP2016/073416 patent/WO2017060169A1/en active Application Filing
- 2016-09-30 JP JP2018512283A patent/JP6868010B2/ja active Active
- 2016-09-30 CR CR20200516A patent/CR20200516A/es unknown
- 2016-09-30 SG SG11201801344SA patent/SG11201801344SA/en unknown
- 2016-10-05 TW TW109133819A patent/TWI776245B/zh active
-
2018
- 2018-03-26 CL CL2018000780A patent/CL2018000780A1/es unknown
- 2018-04-05 CO CONC2018/0003659A patent/CO2018003659A2/es unknown
- 2018-12-27 US US16/233,284 patent/US10377802B2/en active Active
- 2018-12-31 US US16/237,279 patent/US10487126B2/en active Active
- 2018-12-31 US US16/237,284 patent/US10597432B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-02 US US16/591,323 patent/US10654904B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2021
- 2021-02-19 AU AU2021201108A patent/AU2021201108A1/en not_active Abandoned
- 2021-02-19 AU AU2021201107A patent/AU2021201107A1/en not_active Abandoned
- 2021-03-22 JP JP2021047882A patent/JP7344917B2/ja active Active
- 2021-03-22 JP JP2021047884A patent/JP7344919B2/ja active Active
- 2021-03-22 JP JP2021047883A patent/JP7344918B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130096016A1 (en) * | 2010-04-16 | 2013-04-18 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Method for differentially quantifying naturally processed hla-restricted peptides for cancer, autoimmune and infectious diseases immunotherapy development |
WO2015018805A1 (en) * | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel immunotherapy against several tumors, such as lung cancer, including nsclc |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ELENA MILNER等: "The Effect of Proteasome Inhibition on the Generation of the Human Leukocyte Antigen (HLA) Peptidome", 《MCP》 * |
STEFFEN WALTER: "Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival", 《NATURE MEDICINE》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109485721A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-03-19 | 杜学明 | 一种获得肿瘤特异性t细胞受体的方法 |
CN110398584A (zh) * | 2019-05-23 | 2019-11-01 | 广东药科大学 | 血清Slit2作为结直肠癌诊治和转移监测标志物的应用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7344918B2 (ja) | 小細胞肺がんおよびその他のがんに対する免疫療法で使用するためのペプチドおよびペプチド組み合わせ | |
TWI731945B (zh) | 子宮癌治療 | |
CN108713024A (zh) | 用于nhl和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN109152825A (zh) | 用于膀胱癌和其他癌症免疫治疗的肽、肽组合物和细胞类药物 | |
CN108602867A (zh) | 用于cll和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN107849107A (zh) | 用于前列腺癌和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN108602855A (zh) | 用于乳腺癌和其他癌症免疫治疗的肽和肽组合物 | |
CN108602854A (zh) | 用于多种癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN107921111A (zh) | 用于各种癌症免疫治疗的新型肽、肽组合物和支架 | |
CN107531754A (zh) | 用于各种肿瘤免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN107922469A (zh) | 用于上皮性卵巢癌和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN107912043A (zh) | 用于食管癌和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN109152813A (zh) | 作为靶标以及用于胆囊癌和胆管癌以及其他癌症免疫治疗的新型肽、肽组合物 | |
CN109069587A (zh) | 黑色素瘤和其他癌症的免疫治疗 | |
TWI727029B (zh) | 用於aml和其他癌症免疫治療的新型肽和肽組合物 | |
TW202028224A (zh) | B*44限制肽在抗癌免疫治療的用途和相關方法 | |
CN109265517A (zh) | 用于各种肿瘤免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN109734777A (zh) | 用于各种癌症免疫治疗的新型肽、肽组合物和支架 | |
CN109803981A (zh) | 用于头颈鳞状细胞癌和其他癌症免疫治疗的新型肽和支架 | |
US20210284704A1 (en) | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against small cell lung cancer and other cancers | |
TW202039535A (zh) | B*08限制肽和肽組合物抗癌免疫治療和相關方法 | |
CN109071605A (zh) | 用于aml和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物 | |
CN109475596B (zh) | 子宫癌治疗 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |