CN108686030A - 一种治疗功能性便秘的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗功能性便秘的药物组合物，它是由包含下述重量配比的原料药制备而成：苍术480‑720份、白术480‑720份、肉苁蓉210‑390份、枳实210‑390份、玄参350‑550份。本发明还提供了该组合物的制备方法和用途。本发明提供的组合物，配伍合理，对功能性便秘的疗效显著，安全性好，为临床提供了一种新的药物选择。

Description

一种治疗功能性便秘的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗功能性便秘的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

功能性便秘(fuctional constipation，FC)是指非全身疾病或肠道疾病所引起的原发性持续性便秘，又称为习惯性便秘或单纯性便秘。FC是发病率较高的消化道疾病，严重影响了现代人的生活质量。中医认为多为肠胃积热、气机郁滞、阴寒积滞、气虚阳衰、阴亏血少所致，总病机为肠腑传导失常。西医学将功能性便秘分为慢性传输型便秘(STC)、出口梗阻型便秘(OOC)、混合型便秘(MTX)3型，STC又称结肠无力型便秘，约占FC患者的45.5％，其病因及发病机制尚未明了，现多数研究认为与肠神经系统(ENS)、肠外神经、结肠平滑肌、结肠Cajal间质细胞功能、自体免疫、药物因素、心理因素、肠道吸收、激素水平异常等因素有关。

在功能性便秘的治疗上，现代医学以对症为主，药物繁多，疗效不稳定，易产生耐药性，如用药不合理，可引起结肠黑变病，加重便秘，甚至出现脱水、电解质失衡等副作用；手术治疗损伤大，疗效不确切，术后并发症多。中药复方具有多组分、多途径、多靶点的综合作用优点，其治疗功能性便秘临床目前具有很大的潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗功能性便秘的药物组合物及其制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗功能性便秘的药物组合物，它是由包含下述重量配比的原料药制备而成：苍术480-720份、白术480-720份、肉苁蓉210-390份、枳实210-390份、玄参350-550份。

其中，它是由下述重量配比的原料制备而成：苍术600份、白术600份、肉苁蓉300份、枳实300份、玄参450份。

其中，它是由苍术、白术、肉苁蓉、枳实、玄参的原生粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的口服制剂。

其中，所述口服制剂为胶囊剂、膏剂、口服液、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂。

本发明还提供了上述组合物的制备方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料；

b、将原料直接打粉，或加水或有机溶剂提取后，加入食品、保健品或药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

本发明还提供了上述组合物在制备治疗功能性便秘的药物中的用途。

其中，所述功能性便秘是指慢性传输型、出口梗阻型和/或混合型的功能性便秘。

本发明提供的组合物，配伍合理，具有健脾益气、润肠通便的效果，具有良好的排便及促进结肠蠕动、调节胃肠激素的作用，用于治疗大便燥结不通，或排便费力，或有排便不尽感。对功能性便秘，尤其是慢性传输型便秘疗效显著；而且本发明组合物安全性好，无毒副作用，使用方便，为临床提供了一种新的药物选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

下面以实施例作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。

实施例1 本发明组合物的制备

处方：苍术600g、白术600g、肉苁蓉300g、枳实300g、玄参450g。

制备工艺：

按处方称取5种原料药；将原料加7倍量水浸泡0.5小时，煎煮二次，每次1小时。同时收集挥发油，备用；合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.02～1.05(80℃)，静置12小时，过滤，滤液减压浓缩成稠膏，100℃烘干，粉碎成细粉，均匀喷入上述挥发油，密闭24小时，装入胶囊，制成1000粒，即得。

【性状】本品为硬胶囊，内容物为淡黄棕色的粉末；气微香，味微苦。

实施例2 本发明组合物的制备

处方：苍术480g、白术480g、肉苁蓉210g、枳实210g、玄参350g。

制备工艺：同实施例1的制备工艺。

实施例3 本发明组合物的制备

处方：苍术720g、白术720g、肉苁蓉390g、枳实390g、玄参550g。

制备工艺：同实施例1的制备工艺。

实施例4 本发明组合物的制备

处方：同实施例1的处方。

制备工艺：按处方称取各原料药，粉碎，过筛，混合均匀，分装，即得。

以下用试验例的方式说明本发明的有益效果：

试验例1 本发明组合物对慢性传输型便秘(STC)的治疗作用

一、对STC大鼠排便及结肠推进作用的效果

1.材料与方法

1.1材料

1.1.1实验动物

Wistar大鼠100只，体重(180士20)g，雌雄各半，由泸州医学院实验动物科提供，批号为065。

1.1.2药物

本发明药物(本发明实施例1方法制备的组合物)0.4g/粒，3～5粒/次，3次/d；

麻仁丸6g/包，1～2次/d，太极集团重庆桐君阁药厂生产，国药准字：Z50020517，批号：7050006；

生大黄粉由泸州医学院附属中医院制剂室生产；

碳素墨汁，重庆红岩墨水有限责任公司生产。

1.2方法

1.2.1模型建立

Wstar大鼠雌雄分笼饲养，给药以每笼大鼠的平均体重计算。均饲以添加有大黄粉的普通软饲料，开始时大黄的用量为100mg/(kg·d)，以后每日在前日的基础上加倍，直到出现半数致泻，保持此剂量到80％的大鼠稀便消失，然后再在此基础上加倍给药，又有近半数大鼠出现腹泻。如此循环3次，待最后一次80％的大鼠稀便消失1周后停药，给予普通软饲料饲养1周，造模完成，时间持续3个月，造模过程中死亡1只(可能因腹泻致死)。随机分为2组，第1组49只、第2组50只。造模后大鼠摄食量减少，大便质硬，便次明显减少，2～3日排便1次，腹胀腹硬，毛失光泽，自发性活动减少，精神萎靡，符合STC模型大鼠标准。

1.2.2本发明药物对STC模型大鼠排便作用的影响

将上述成功复制的STC模型大鼠第1组(49只)随机分为5组：模型组(9只)，本发明药物低、中、高剂量组(各10只)，麻仁丸组(10只)。分组后每组大鼠的平均体重无明显差别。实验前禁食20h，自由饮水。模型组灌胃给予蒸馏水配置成的10％碳黑墨汁混悬液；本发明药物低、中、高剂量组分别给予本发明药物0.04、0.08、0.16g/100g体重剂量配置成的10％碳黑墨汁混悬液灌胃；麻仁丸组给予用麻仁丸0.2g/100g体重配置成的10％碳黑墨汁混悬液灌胃；给药后将大鼠单独放入小网格笼中，下垫白色干净滤纸，观察记录每只大鼠首次排出黑粪时间(min)，5、12h排出黑粪总粒数和重量。

1.2.3本发明药物对S1℃模型大鼠结肠推进作用的影响

取成功复制的STC模型大鼠第2组(50只)，随机分组同前，各组用药剂量同前，配置成蒸馏水混悬液灌胃。每组大鼠灌胃后立即肌注盐酸氯胺酮(22～44mg/kg)麻醉，沿腹中线切口，找到回肓部，用注射器注含墨汁的0.85％氯化钠2ml/kg。在靠近回盲部的回肠段用双线做双结扎，在两线之间剪断回肠，立即计时。将肠放回腹腔、缝合切口。术后2h依次处死。剪下结肠、测量结肠总长度和墨汁推进距离。墨汁推进率＝墨汁推进距离/结肠总长度×100％1.3统计学处理方法

所有实验数据均应用SPSS11.0统计软件包进行分析，以表示，在满足方差齐性要求时，并使用LSD法(Least-significant Difference，最小显著差值法)和SNK法(student-Neuma小Keuls)进行多重比较，若不满足方差齐性要求，则采用Dunnett’s T3方法进行分析。

2结果

2.1各组STC大鼠首次排黑粪时间,5、12h排便粒数及粪便重量比较

结果见表1。

表1 各组STC大鼠首次黑粪排出时间，5、12h排便粒数及粪便重量的比较

与模型组比较¹⁾P＜0.01；与麻仁丸组比较²⁾P＜0.01

由表1可见，本发明组合物可以显著缩短STC大鼠的首次排出黑粪时间(min)，5、12h排出黑粪总粒数及重量，尤其以中剂量效果最好，而且效果显著优于阳性药麻仁丸。

2.2各组STC大鼠结肠总长度、墨汁推进距离、推进百分率比较结果见表2。

表2各组STC大鼠结肠总长度、墨汁推进距离、推进百分率比较

与模型组比较¹⁾P＜0.01；与麻仁丸组比较²⁾P＜0.01

由表2可见，本发明组合物对STC大鼠具有良好的结肠推进作用，尤其以中剂量效果最好，显著优于阳性药麻仁丸。

因此，本发明药物对慢性传输型便秘(STC)小鼠结肠具有显著的推进作用，能促进STC大鼠排便。

二、对STC大鼠胃肠激素的影响

1材料与方法

1.1材料

1.1.1实验动物

SD大鼠60只，体重(180±20)g，雌雄各半，由泸州医学院实验动物科提供，批号为065。

1.1.2药物

本发明药物(本发明实施例1方法制备的组合物)o.4g/粒，3～5粒/次，3次/d；

麻仁丸6g/包，1～2次/d，太极集团重庆桐君阁药厂生产，国药准字：Z50020517，批号：7050006；

生大黄粉由泸州医学院附属中医院制剂室生产。

1.2方法

1.2.1模型的建立

60只健康成年SD大鼠，随机挑选10只(雌雄各半)给予普通饲料喂养，为空白对照组；另50只大鼠造STC的模型，所有大鼠均自由饮水、分笼饲养，给药以每笼大鼠的平均体重计算。均饲以添加有大黄粉的普通软饲料，开始时大黄的用量为100mg/(kg·d)，以后每日在前日的基础上加倍，直到出现半数致泻，保持此剂量到80％的大鼠稀便消失，然后再在此基础上加倍给药，又有近半数大鼠出现腹泻。如此循环3次，待最后一次80％的大鼠稀便消失1周后停药，给予普通软饲料饲养1周，造模完成，时间持续3个月，造模过程中死亡1只(可能因腹泻致死)。造模后大鼠摄食量减少，大便质硬，大便次数明显减少，2～3d排便1次，腹胀腹硬，毛失光泽，自发性活动减少，精神萎靡，符合STC模型大鼠标准。

1.2.2本发明组合物对STC模型大鼠胃肠激素的影响

将上述成功复制的STC模型大鼠随机分为5组：模型组(9只)，本发明药物低、中、高剂量组(各10只)，麻仁丸组(10只)。分组后每组大鼠的平均体重无明显差别。实验前禁食20h，自由饮水。模型对照组灌胃给予蒸馏水配置成的10％碳黑墨汁混悬液；本发明药物低、中、高剂量组分别给予本发明药物0.04、0.08、0.16g/100g体重配制成的10％碳黑墨汁混悬液灌胃；麻仁丸组给予用麻仁丸0.2g/100g体重配置成的10％碳黑墨汁混悬液灌胃。给药后将大鼠单独放人小网格笼中，2周后心脏采血3ml，装于加有乙二胺四乙酸抗凝剂的离心管中，3000r/min离心5rain，按一次分装量吸取上清液置于分装管中，封口胶封口后置-20℃冰箱中保存备用。采用放射免疫法检测大鼠血浆P物质(SP)、胃动素(MTL)水平，酶联免疫吸附法(ELISA)检测方法检测大鼠血浆一氧化氮(NO)水平。

1.3统计学处理

所有实验数据均应用SPSS14.0统计软件包进行分析，计量资料用表示。各组两两比较，采用t检验及秩和检验进行分析；治疗前后各组组间比较，采用LSD法和SNK法或Dunnett’s T3方法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1造模后模型组与空白对照组血浆SP和NO水平的比较

造模结束后，测定大鼠血浆SP、NO的水平，造模组与空白对照组比较发现血浆SP水平明显下降，N0含量明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)(表3)。

表3造模后模型组与空白对照组血浆SP和NO水平的比较pg/ml，

与空白对照组比较，¹⁾P＜O·01

由表3可见，慢性传输型便秘(STC)模型大鼠造模成功。

2.2本发明药物治疗STC模型大鼠2周前后血浆SP、NO、MTL水平的变化见表4。

表4本发明药物治疗STC模型大鼠2周前后血浆SP、NO、MTL水平的变化pg/ml，

与模型对照组比较，¹⁾P＜0.01

由表4可见，本发明药物治疗2周后，与模型对照组比较，本发明药物中、高剂量组的SP、MTL水平明显升高(P<0.01)，NO水平明显降低(P<0.01)，表明本发明药物能够降低抑制性神经递质NO水平，升高STC模型大鼠体内SP和MTL水平。本发明药物中剂量组与高剂量组、麻仁丸组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

可知，本发明药物能够使STC大鼠模型体内SP、MTL的水平升高，NO水平降低，从而达到促进结肠蠕动，增加结肠动力的作用，效果与阳性药麻仁丸相当。

因此，本发明药物具有良好的排便及促进结肠蠕动、调节胃肠激素的作用，对功能性便秘，尤其是慢性传输型便秘有良好的疗效。

综上所述，本发明组合物配伍合理，具有良好的排便及促进结肠蠕动、调节胃肠激素的作用，对功能性便秘，尤其是慢性传输型便秘疗效显著；而且本发明组合物安全性好，无毒副作用，使用方便，为临床提供了一种新的药物选择。

Claims (7)

1.一种治疗功能性便秘的药物组合物，其特征在于：它是由包含下述重量配比的原料药制备而成：苍术480-720份、白术480-720份、肉苁蓉210-390份、枳实210-390份、玄参350-550份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：苍术600份、白术600份、肉苁蓉300份、枳实300份、玄参450份。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：它是由苍术、白术、肉苁蓉、枳实、玄参的原生粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的口服制剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述口服制剂为胶囊剂、膏剂、口服液、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂。

5.权利要求1-4任意一项所述的组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料；

b、将原料直接打粉，或加水或有机溶剂提取后，加入食品、保健品或药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

6.权利要求1-4任意一项所述的组合物在制备治疗功能性便秘的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述功能性便秘是指慢性传输型、出口梗阻型和/或混合型的功能性便秘。