CN108623563A - 一种喹啉酮类化合物在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

一种喹啉酮类化合物在药物中的应用，本发明属于药物领域，并具体涉及一种喹啉酮类化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及包含该化合物的药物组合物作为药物，尤其是作为抗结核及抗寄生虫药物的用途。

Description

一种喹啉酮类化合物在药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，并具体涉及一种喹啉酮类化合物及其药物组合物作为药物，尤其是作为抗结核及抗寄生虫药物的用途。
背景技术
由结核杆菌引起的感染性疾病是临床最常见的疾病之一，因此抗结核杆菌药物也就成为临床应用最广泛的药物之一。然而，随着细菌耐药性的日趋严重，耐药菌株特别是多耐药菌株不断出现，以及免疫缺陷病人的增加，结核杆菌感染率持续上升。因此，研发新的抗结核药物成为临床上十分迫切的重要课题。
狭义的热带病即指寄生虫病，是寄生虫侵入人体而引起的疾病。药物可以通过不同机制损害寄生虫。例如：乙胺嘧啶对疟原虫的二氢叶酸还原酶有较大的亲和力，并能抑制其活性，阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸，阻碍核酸的合成；苯并咪唑类药物抑制线虫对葡萄糖的摄取，减少糖原量，减少ATP生成，妨碍虫体生长发育；青蒿素能抑制异亮氨酸掺入疟原虫蛋白质，从而抑制疟原虫蛋白质合成；氯喹、奎宁等与感染红细胞产生的铁卟啉结合形成复合物，蓄积于感染红细胞内，导致疟原虫和感染红细胞膜的损伤；苯并咪唑类药物选择性地使线虫的体被和脑细胞中的微管消失，抑制虫体对葡萄糖的摄取；减少糖原量，减少ATP生成，妨碍虫体生长发育。目前抗寄生虫药物仍以化学药为主，但由于药物需求容量巨大、化学药不良反应以及耐药菌株的出现，开发新型抗寄生虫药物迫在眉睫。
中国专利CN 2009100183228公开了如下哌尼诺酸（penicinoline）所示的化合物作为杀虫剂。
中国专利CN 2009100183213 公开了如下哌尼诺安(penicinotam)所示的化合物作为杀虫剂。
现有技术中, 公开的化合物虽与本发明化合物有一定的相似之处, 但本发明所示的化合物与现有技术是有显著区别的, 且均具有很好的抗结核及抗寄生虫活性。
发明内容
本发明提供一类喹啉酮类化合物或其药物组合物在制备抗结核及抗寄生虫药物中的应用。喹啉酮结构的化合物，其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
本发明提供式I-XV化合物
化合物I和II已公开于文献和专利
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[6] Orfali, Raha S; Aly, Amal H; Ebrahim, Weaam; Rudiyansyah; Proksch,Peter. Isochroman and isocoumarin derivatives from hypersaline lake sediment-derived fungus Penicillium sp. Phytochemistry Letters (2015), 13, 234-238.
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化合物III已公开于文献
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化合物IV已公开于文献
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化合物V已公开于文献
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化合物VI已公开于文献
Coppola, Gary M; Hardtmann, Goetz E. The chemistry of 2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-dione (isatoic anhydride). 7. Reactions with anions of activemethylenes to form quinolines. Journal of Heterocyclic Chemistry (1979), 16(8), 1605-10.
化合物VII已公开于专利
Matthews, Ian Richard; Coulter, Thomas Stephen; Ghiron, Chiara; Brennan,Chris James; Uddin, Muhammed Kamal; Pettersson, Lars Olof Goeran; Da GracaThrige, Dorthe; Huxley, Philip. Pyrazoloquinolines and analogs with CD80antagonist immunomodulating activity, and their preparation, pharmaceuticalcompositions, and use. PCT Int. Appl. (2004), WO 2004048378 A1 20040610.
化合物VIII已公开于专利
Brown, Matthew Frank. Preparation of antibiotic quinolones. Eur. Pat.Appl. (1997), EP 811613 A1 19971210.
化合物IX已公开于文献
Tan, Li; Zhang, Zhang; Gao, Dong-Lin; Luo, Jin-Feng; Tu, Zheng-Chao; Li,Zheng-Qiu; Peng, Li-Jie; Ren, Xiao-Mei; Ding, Ke. 4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide derivatives as new axl kinase inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(14), 6807-6825.
化合物X已公开于专利
Traquandi, Gabriella; Brasca, Maria Gabriella; Orsini, Paolo; Piutti,Claudia; Vulpetti, Anna; Pevarello, Paolo. Preparation of N-pyrazolylchromenylacetamides as antitumor agents. PCT Int. Appl. (2002), WO 2002070515A2 20020912.
化合物XI已公开于文献
Rao, V. V. Ramana; Wentrup, Curt. Synthesis of fluorinated 2-phenyl-4-quinolinones from pyrrole-2,3-diones. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (10), 1232-1235.
化合物XII已公开于文献
Coppola, Gary M; Hardtmann, Goetz E. The chemistry of 2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-dione (isatoic anhydride). 7. Reactions with anions of activemethylenes to form quinolines. Journal of Heterocyclic Chemistry (1979), 16(8), 1605-10.
化合物XIII已公开于文献
Hajimahdi, Z.; Zabihollahi, R.; Aghasadeghi, M. R.; Ashtiani, S.Hosseini; Zarghi, A. Novel quinolone-3-carboxylic acid derivatives as anti-HIV-1 agents: design, synthesis, and biological activities. Medicinal Chemistry Research (2016), 25(9), 1861-1876.
Hajimahdi, Zahra; Ranjbar, Amin; Suratgar, Amir Abolfazl; Zarghi, Afshin.QSAR study on anti-HIV-1 activity of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline and 4-oxo-4h-pyrido[1,2-a] pyrimidine derivatives using SW-MLR, artificial neural networkand filtering methods. Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2015), 14(Suppl.), 69-75.
Kononov, L. I.; Veinberg, G. A.; Liepins, E.; Dipan, I. V.; Sukhova, N.M.; Lukevics, E. Synthesis and isomeric transformations of some 2-substituted1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1988), (7), 931-8.
化合物XIV已公开于文献
Hajimahdi, Z.; Zabihollahi, R.; Aghasadeghi, M. R.; Ashtiani, S.Hosseini; Zarghi, A. Novel quinolone-3-carboxylic acid derivatives as anti-HIV-1 agents: design, synthesis, and biological activities. Medicinal Chemistry Research (2016), 25(9), 1861-1876.
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Hall, Charles M; Johnson, Herbert G; Wright, John B. Quinolinederivatives as antiallergy agents. Journal of Medicinal Chemistry (1974), 17(7), 685-90.
化合物XV已公开于专利
Vandyck, Koen; Verschueren, Wim Gaston; Raboisson, Pierre Jean-MarieBernard. Preparation of heterobicyclic derivatives end-capped with peptidederivatives as HCV replication inhibitors for treating hepatitis C. PCT Int.Appl. (2013), WO 2013098313 A1 20130704.
Zhang, Jian-Cun; Zhang, Ying-Jun; Xie, Hong-Ming; Ren, Qing-Yun; Hu, Bai-Lin; Fu, Chang-Ping; Wu, Xi-Wei; Li, Shi-Feng; Wang, Cheng-Lin; Zhang, Zhi-Keng. Preparation of spiro ring compounds end-capped with peptide derivativesas hepatitis C virus inhibitors and pharmaceutical applications thereof. PCTInt. Appl. (2014), WO 2014082379 A1 20140605.
Zhang, Ying-Jun; Zhang, Jian-Cun; Xie, Hong-Ming; Ren, Qing-Yun; Li, Shi-Feng; Fu, Chang-Ping; Hu, Bai-Lin; Wu, Xi-Wei; Tang, Chang-Hua. Preparationof fused tricyclic compounds end-capped with peptide derivatives as hepatitisC virus inhibitors and pharmaceutical applications thereof. PCT Int. Appl.(2014), WO 2014082380 A1 20140605.
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药或任选药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者由结核杆菌或海分枝杆菌、寄生虫等引起的疾病的方法，包括使用本发明化合物的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及本发明的化合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻患者由结核杆菌或海分枝杆菌、寄生虫等引起的疾病的药物的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻由结核杆菌或海分枝杆菌、寄生虫等引起的疾病的药物的用途。
本发明同样包含治疗或减轻患者由结核杆菌或海分枝杆菌、寄生虫等引起的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式I-XV所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
本发明所述的由结核分枝杆菌或海分枝杆菌引起的疾病为，肺结核、肾结核、骨结核等疾病。
本发明所述的由间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫、利什曼原虫引起的疾病，包括疟疾或利什曼病等。
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, and “March's Advanced Organic Chemistry,” by Michael B. Smith and JerryMarch,John. Wiley&Sons, New York: 2007, 因此所有的内容都融合了参考文献。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S. M. Berge et al., describepharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,66: 1-19, 1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括: 己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+ (C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠, 锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但并不限于：水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者组织或器官纤维化的疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式I-XV所示的化合物与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物的结合所需的有效治疗量。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式I-XV所示化合物的中间体或式I-XV所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式I-XV的化合物和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。
本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者由结核杆菌、海分枝杆菌、寄生虫等引起的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington: The Science and Practiceof Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams Wilkins,Phil adelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J.Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, 综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如，可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂、粒剂和水制悬浮液或溶液。口服给药可以用如下形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂；以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药。本发明化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂（如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮）的水中制备这些活性化合物（作为游离碱或药学上可接受的盐）的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉（用于临时制备无菌注射溶液或分散液）。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物（如细菌和真菌）的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇（如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇）、它们的适当混合物和植物油。
化合物可以以局部方式施用，而不以系统方式施用。例如通常以稀释制剂或持续释放制剂的形式将化合物直接注射至器官内。此外，含有本发明化合物的药物组合物可以在靶向药物传递系统中使用，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体中递送。所述脂质体将靶向所述器官并被该器官选择性摄取。此外，含有本发明化合物的组合物可以以快速释放制剂、延时释放制剂或即时释放制剂的形式提供。
对于吸入施用，本发明的化合物可以是气溶胶、气雾剂或粉末形式。本发明化合物的药物组合物可以方便地以气溶胶喷雾剂形式递送，所述气溶胶喷雾剂可以装在压力容器或雾化器中，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的情况下，剂量单位可以通过阀门进行确定以递送计量量。例如，以胶囊剂和药筒为例，用于吸入器或吹药器的明胶可以制备为含有所述化合物与适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明化合物还可以制备为直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂（gel suppository）或保留灌肠剂（retention enema），其中含有常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂的混合物首先被熔化。
此外，本发明化合物还可与其它抗结核及抗寄生虫药物联用。具体包括但不限于，氟喹诺酮类药、青蒿素、氯喹、奎宁、乙胺嘧啶、烟肼、链霉素、利福平、乙氨丁醇、异烟肼等。
可以根据常规方式用一种或多种生理学可接受的载体制备药物组合物，其中包括可帮助将活性化合物加工为可药用制剂的赋形剂和辅剂。所选择的施用途径决定适当的剂型。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以根据现有技术中的理解适当的使用。含有本发明化合物的药物组合物可以根据常规方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包封或压制过程制备。
药物组合物将包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和游离酸、游离碱或可药用盐形式的本发明的化合物作为活性成分。此外，药物组合物还可包括其它医学或药学活性剂、载体、辅剂、例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。此外，药物组合物还可含有其它有治疗价值的物质。
含有本文所述化合物的组合物的制备方法包括将化合物与一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体一起制备为固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液剂、含有化合物的乳剂、含有包含本文公开化合物的脂质体、胶团或纳米粒子的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂形式、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳剂形式。这些组合物还可以含有少量无毒的辅剂，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域己知的并且包括向生物腔隙（例如血液、淋巴系统、中枢神经系统）渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。
实施例1
抗结核杆菌活性测试方法参考文献Palomino, J.C.; Martin, A.; Camacho, M.;Guerra, H.; Swings, J.; Portaels, F. Resazurin microtiter assay plate: simpleand inexpensive method for detection of drug resistance in Mycobacteriumtuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. (2002), 46, 2720–2722. 以异烟肼为阳性对照。
抗海分枝杆菌活性测试方法参考文献Cechinel-Filho V. 2012. PlantBioactives and Drug Discovery: Principles, Practice, and Perspectives. JohnWiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey. 以庆大霉素为阳性对照。
活性测试数据
表中“++++”表示MIC小于0.001 μg/mL之间，“+++”表示MIC在0.001-0.01 μg/mL之间，“++”表示MIC在0.01-10 μg/mL之间，“+”表示MIC在10-100 μg/mL之间。
活性测试表明：本发明化合物抗结核杆菌及抗海分枝杆菌活性强于阳性药或与阳性药相当，显示出较好的应用价值。
实施例2
抗寄生虫活性测试方法参考文献Cross, R. Matthew; Monastyrskyi, Andrii;Mutka, Tina S.; Burrows, Jeremy N.; Kyle, Dennis E.; Manetsch, Roman.Endochin Optimization: Structure-Activity and Structure-Property RelationshipStudies of 3-Substituted 2-Methyl-4(1H)-quinolones with AntimalarialActivity. Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(19), 7076-7094. 以氯喹为阳性对照。
活性测试数据
表中“++++”表示EC50在小于20 nM，“+++”表示EC50在20-100 nM之间，“++”表示EC50在100-1000 nM之间，“+”表示EC50在1000-10000 nM之间。
活性测试表明：本发明化合物抗疟活性强于阳性药或与阳性药相当，显示出较好的应用前景。

Claims (10)

1.一种喹啉酮类化合物，其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物作为药物，尤其是作为抗结核及抗寄生虫药物的用途，其特征在于化合物具有如下结构：
。
2.权利要求1所述的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐。
3.权利要求1所述的溶剂化物或盐的溶剂化物选自：一水合物、二水合物、三水合物、一甲醇合物、二甲醇合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物；优选一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3任一项所述的一种化合物或几种化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任意一种或几种作为有效成分。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含至少一种其他抗结核、抗寄生虫药物，具体包括但不限于氟喹诺酮类药、青蒿素、氯喹、奎宁、乙胺嘧啶、烟肼、链霉素、乙氨丁醇、利福平、异烟肼等；该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。
7.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求4-6中任一项所述的药物组合物在制备抗结核、抗寄生虫药物中的用途。
8.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求4-6中任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由结核杆菌、海分枝杆菌、疟原虫、利什曼原虫等引起的疾病的药物中的应用；所述疾病包括肺结核、肾结核、骨结核、疟疾或利什曼原虫病等疾病。
9.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求4-6中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗结核杆菌或海分枝杆菌、间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫、利什曼原虫等引起的疾病。
10.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在抗结核杆菌或海分枝杆菌、恶性疟原虫、利什曼原虫等药物先导化合物中的应用。
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