CN108619264B - 一种参黄胶囊及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病的中药组合物，包括以下成分：大黄、黄连、黄芩、丹参、葛根。本发明根据处方中各药味的性状、功效及有效成分的性质，结合生产实际研究，提出非常有利于糖尿病患者服用的参黄胶囊，对于温和良好的治疗糖尿病及其并发症具有重要意义。

Description

一种参黄胶囊及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种中药制剂及其制备工艺，特别涉及一种参黄胶囊及其制备工艺，属于中医药现代化技术。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一组由遗传和环境因素相互作用，引起胰岛素分泌不足和/或作用的缺失，以高血糖为特征的代谢紊乱综合征。据报道本病患病率世界平均水平6.4％，我国已高达9.7％。2型糖尿病约占90％，病因未明，确诊时多数已存在慢性并发症(心、脑、肾、眼、神经等部位病变)，此为糖尿病致残致死的主要原因，其死亡率居肿瘤、心血管病后的第三位，其中糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，研究显示DM病程达10～20年者50％合并DN，已成为糖尿病的主要死亡原因。
然而，DN的病因和发病机制迄今尚未完全明了。除脂中毒、氧化应激、炎症机制外，目前倍受瞩目的是：在DM高糖状态下，肾脏细胞内葡萄糖水平不受胰岛素调控，细胞内高葡萄糖导致糖代谢的多元醇通路激活，该通路限速酶醛糖还原酶(Aldose reduetase AR)活化，山梨醇和果糖大量产生，在胞内形成高渗性损伤，导致糖尿病肾脏病变，因此，抑制AR活性成为治疗的新靶点。
DM高糖状态下，机体组织发生广泛的非酶糖化和过氧化损伤，两者密切关联、相互促进，非酶糖化及其所形成的糖化终产物(advanced glycation endproducts,AGEs)可产生自由基与高反应性的过氧化剂，进而通过糖的自氧化加速AGEs的产生，AGEs在组织中形成和沉积后，可促使肾小球内皮细胞及系膜细胞增殖，基底膜增厚，毛细血管壁及基底膜结构破坏，在糖尿病肾病中起重要作用并成为治疗的新靶点。
DM本身存在的胰岛素抵抗(insulin resist IR)会导致代谢紊乱综合征(血中糖、脂质等升高)，并通过脂中毒、AR、AGEs途径、氧化应激等机制导致肾脏病变，代谢紊乱反过来更加重IR，形成恶性循环。
故而目前DN治疗从单纯降糖转向以防治肾脏损害的多危险因素(高糖、炎症、IR、AR、AGEs)综合防治新策略，其中针对AR、AGEs靶点的新药研发成为本病治疗的新方向：
(1)西药：西药AR抑制剂(依帕司他)主治糖尿病外周神经病变，有过敏、肝损害、胃肠不适等不良反应；AGEs抑制剂(氨基胍)用于糖尿病视网膜病，糖尿病肾病正处于实验阶段，AGEs受体阻断剂也处于开发中，到目前为止特异性针对AR、AGEs靶点尚缺乏有效的西药且西药往往存在作用环节单一、不良反应较重的缺点。
(2)中药：因其低毒、多途径、多靶点作用的优点而在DN治疗中显示出更大的优势。文献报道总的研究状况是：以单方、单靶点(AR/AGEs)作用为多，缺乏同时针对AR、AGEs靶点的复方制剂，单方的使用很难体现中医药治疗的辨证论治的整体治疗观，复方制剂在辨证论治、多靶点治疗上体现出一定的优势。
(3)组方：泻心汤源自汉·张仲景的《金匮要略》，由大黄、黄连、黄芩组成，药典收载剂型为三黄片，现已有成药三黄胶囊。具有“清热解毒，泻火通便”功效，用于三焦热盛，目赤肿痛，口鼻生疮，咽喉肿痛，牙龈出血，心烦口渴，尿黄便秘；急性胃肠炎，痢疾。但近年现代中医学研究表明方中各药可用于DN治疗，大黄及提取物(大黄酸、大黄素等)通过降糖、降脂、改善IR等改善血管硬化；黄连素通过降糖、抗氧化、降脂、抗血小板聚积、抑制AR而防治DN；黄芩提取物(黄芩苷、黄芩素等)有抗脂质过氧化、拮抗血管紧张素、抑制AR，防治DN；整方用于DN治疗尚鲜有报道：泻心汤用于DN大鼠1篇报道从降糖、降脂、改善IR途径；三黄片与DM临床研究3篇报道从抗炎、抗氧化途径。
传统中医称糖尿病为“消渴症”，成病机理主要是素体阴虚，复因饮食不节，情志失调，劳欲过度，而导致肾阴亏虚，肺胃燥热；病机重点为阴虚(本)燥热(标)，耗津灼液使血液粘滞，血行涩滞而成瘀；阴损及阳，阳虚寒凝，亦可导致瘀血内阻，三黄胶囊可清热泻火消渴、破积滞行瘀阻，但性寒凉，久用泻下伤正气、脾胃。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中只是研究文献有报道泻心汤/三黄片用于DM/DN，但三黄胶囊用于该病并无报道的情况，提供一种改进的中药组合物，特别是一种参黄胶囊制剂，使之能够更好的应用于糖尿病的治疗。基于现有文献研究报道只有泻心汤/三黄片用于DM/DN的情况，研发全新的三黄胶囊，适用于糖尿病及其并发症。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种治疗糖尿病的中药组合物，包括以下成分：大黄、黄连、黄芩、丹参、葛根。
本试验根据处方中各药味的性状、功效及有效成分的性质，筛选组合了丹参、葛根对于现有的三黄胶囊进行改进，实现了多重的有利于组合为治疗效果的促进作用，具体如下：其一，增加该中药组合物的新适应症-糖尿病及并发症。其二，克服了三黄胶囊性寒凉，在糖尿病的长期用药中存在的损害正气的问题，实现丹参、葛根共同改良的三黄胶囊。其三。从现代医学研究发现的角度，使组方从新的作用靶点(同时从降低AGES和抑制AR)实现疗效，从而达到对于治疗糖尿病及其并发症的控制。综上，本发明通过丹参、葛根对于三黄胶囊药效的调节，使得中药组合物对于治疗糖尿病及其并发症的控制具有显著而突出的效果。
进一步优选地，所述中药组合物包括重量份的以下成分：大黄1-5份、黄连1-5份、黄芩1-5份、丹参5-20份、葛根5-20份。
本发明的中药组合物对于各个成分的用量加以调整优化，使得加入丹参和葛根的配方的药材相互作用配合比例适宜，更好的发挥促进药物正面疗效，抑制三黄胶囊的不良反应。优选地，所述中药组合物包括重量份的以下成分：大黄2-5份、黄连2-5份、黄芩2-5份、丹参6-15份、葛根6-15份。
进一步优选地，所述中药组合物包括重量份的以下成分：大黄3份、黄连3份、黄芩5份、丹参10份、葛根10份。经过发明人的研究验证表明当本发明所述的中药组合物采用以上的配合比例进行加工制备的时候，药材的疗效最佳。
优选地，本发明的中药组合物成分仅仅由以上5味中药成分组成。
进一步优选地，所述中药组合物中的各种原料药成分按《中国药典》规范选取、加工准备。特别是按照《中国药典》2015年版所规定的标准选材、加工炮制、贮藏等。
进一步优选地，所述中药组合物制备成药品的形态为片剂、胶囊、滴丸、口服液、注射剂、缓释剂等。因DN病程长，需长期服药，应避免注射剂型；本方药味中部分属醇溶成分，不宜做口服液；本方每日服用的固形物在3.5g左右，且浸膏量较大，吸湿性强，故应选择便于运输、服用方便、口感好、患者依从性高的胶囊剂，胶囊可避免颗粒受潮且机械化程度高、剂量准确。最优选剂型为胶囊。
本发明同时还提供了一种加工制备上述的中药组合物的方法，实现对于药物组合物的治疗作用的充分发挥。
一种上述中药组合物制备胶囊制剂的方法，包括以下步骤：
(1)丹参提取物：取丹参药材，采用醇提法进行提取，醇提取液混合，浓缩至干，得到丹参醇提物浸膏粉。
将醇提后的药渣，加水提取，水提取液用树脂柱吸附，水洗净化，乙醇溶液洗脱，得到丹参水提物(或丹参水提取物)。浓缩至干即为丹参水提物浸膏粉。
(2)大黄、葛根提取物：取大黄、葛根药材，切片或粉碎，加入4-15倍体积的50-90vol％乙醇溶液，渗滤提取，渗滤速度0.5-4mL/min，渗滤液浓缩至干，得到大黄、葛根提取物浸膏粉。
(3)取黄连、黄芩分别进行提取，得到黄连提取物和黄芩提取物；提取物干燥，得到黄连提取物浸膏粉和黄芩提取物浸膏粉。或者使用盐酸小檗碱代替黄连提取物浸膏粉，每份黄连对应7-10wt％小檗碱；或者使用黄芩苷代替黄芩提取物浸膏粉，每份黄芩对应7-10wt％黄芩苷。优选地，黄连提取物浸膏粉以盐酸小檗碱代替，黄芩提取物浸膏粉以黄芩苷代替。黄连提取物浸膏粉以市售的盐酸小檗碱代替，黄芩提取物浸膏粉以黄芩苷代替。直接加入黄连和黄芩的药效成分进行替代，减少胶囊制备原料的体积，方便制剂形态的控制，以及胶囊特性的调整。黄连和黄芩的提取方法采用醇提法或水提法进行提取。相应的提取方法可以是现有技术中常规的提取方法。例如，黄连的提取可以是黄连药材在水和/或乙醇溶液中，回流提取，提取液浓缩至干得到黄连提取物浸膏粉。黄芩的提取可以是黄芩药材在水和/或乙醇溶液中，回流提取，提取液浓缩至干得到黄芩提取物浸膏粉。
(4)将步骤1-3制备得到的浸膏粉加入辅料，混合均匀，加工成胶囊制品。
其中，步骤1-3均为原料准备步骤，不区分前后顺序。
进一步优选地，步骤1，丹参提取过程中，醇提法为：取中药材丹参切片或粉碎，加入4-20倍体积的60-100vol％乙醇，优选6-10倍体积的乙醇，优选乙醇浓度75-95vol％；回流提取0.5-4h，优选1-2h；提取2-6次，优选提取2-4次，合并醇提取液；浓缩至干得到丹参醇提物浸膏粉。
优选地，醇提取过滤后的药渣(滤渣)，加入6-10倍量水，加热回流0.5-4小时，提取1-4次，合并水提取液，上树脂柱，水洗净化，10-90vol％乙醇洗脱，乙醇洗脱液浓缩至干得到丹参水提物浸膏粉(丹参水提物浸膏粉)。
进一步优选地，步骤1，树脂柱吸附过程如下：将水提取液用树脂柱吸附；用1-4倍柱体积的蒸馏水(4倍柱体积，以4BV表示))洗去杂质，然后用15-85vol％的乙醇洗脱，得到丹参水提物(或丹参水提取物)。丹参水提物浓缩至干即为丹参水提物浸膏粉。丹参醇提物后的药渣进行水提，水提物经此步处理后得到丹参水提物，其主要成分为丹酚酸B。
进一步优选地，步骤1，洗脱速度1-4倍柱体积/小时。
进一步优选地，步骤1，树脂柱是AB-8、HPD-100、HPD-300、D101、DM301的树脂柱中的一种或几种。优选为HPD-100、HPD-300中的一种，最好是HPD-300的树脂柱。
进一步优选地，步骤1，树脂柱洗脱过程采用30-60vol％的乙醇进行洗脱。
优选地，树脂柱用乙醇洗脱后的洗脱液在50-80℃下进行浓缩处理，得到丹参水提物浸膏粉。优选浓缩温度50-70℃。
进一步优选地，步骤1，丹参醇提法后的药渣进行水提：丹参水提最佳纯化工艺为：大孔树脂HPD-300装柱，取8BV提取液以3BV/h上样，依次用蒸馏水4BV，45％乙醇5BV以3BV/h的速度洗脱，收集洗脱液，70℃浓缩，得到丹参水提物(或称丹参水提物浸膏粉)，主要成分丹酚酸B。
进一步优选地，步骤2，加入8-14倍体积乙醇进行提取。优选加入10-14倍体积乙醇提取。
进一步优选地，步骤2，乙醇浓度为50-80vol％。优选60-70vol％的乙醇溶液。
进一步优选地，步骤2，渗滤速度0.5-3mL/min。优选0.5-2mL/min。
进一步，黄连提取物以市售的盐酸小檗碱代替，黄芩提取物以黄芩苷代替。直接加入黄连和黄芩的药效成分进行替代，减少胶囊制备原料的体积，方便制剂形态的控制，以及胶囊特性的调整。
进一步优选地，步骤4，辅料成分为淀粉、糊精、乳糖中的一种或几种，所述辅料为淀粉、糊精、乳糖、淀粉糊精等比例混合物种的一种。最好是使用糊精作为辅料，糊精吸湿率较低，有利于胶囊的吸湿性控制，同时糊精对于糖尿病患者的体质更好，作为辅料使用是最优选择。
参黄胶囊制备工艺设计理论：
(1)丹参：主要有效成分是脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸成分，研究显示其醇提物丹参酮ⅡA能够降低AGEs诱导的人肾小球系膜细胞晚期糖化终末产物受体和mRNA的表达水平，抑制AR活性，改善氧化应激水平，促进足细胞明显增殖，增强足细胞的自我修复能力，减少蛋白尿产生，保护肾功能；其水提物丹酚酸B可抑制AGEs诱导高脂内皮细胞凋亡,抑制AR产生的TGF-β1，降低斑块内AGEs的表达来减少糖尿病动脉粥样硬化斑块面积，从而实现对糖尿病肾病的预防和治疗作用。故丹参采用先醇提后水提的方式提取。
(2)葛根：主要活性成分为大豆素、大豆甙、葛根素、葛根素-7-木糖甙。研究显示葛根的醇提液中的葛根素含量高，葛根素可降低AR活性，抑制多元醇途径的激活，拮抗AGEs-AGE系统,减少AGEs形成，减轻高糖引起的肾损伤，抑制氧化应激反应，对治疗糖尿病及其并发症有一定效果。故采用醇提的方式提取葛根素。
(3)大黄：主要成分为蒽醌甙及双蒽酮甙，研究显示大黄醇提液中的大黄酸不但能改善胰岛素抵抗，而且可抑制肾脏肥大，降低血清中肌酐、尿素氮，延缓肾衰竭的发生。对于糖尿病肾病，大黄酸能改善预后，延缓进程，对肾脏也有一定的保护作用。故采用醇提的方式提取大黄酸。
(4)黄芩苷、盐酸小檗碱因受装入胶囊体积的限制，故直接加纯品。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明根据处方中各药味的性状、功效及有效成分的性质，结合生产实际研究，提出非常有利于糖尿病患者服用的参黄胶囊，对于温和良好的治疗糖尿病及其并发症具有重要意义。
2.本发明的中药组合物制成胶囊的工艺方法，在提高有效成分含量的基础上，保证制剂的稳定性、可控性及疗效优良。
附图说明：
图1是丹参酮ⅡA标准曲线图。
图2是丹酚酸B标准曲线图。
图3是HPD-300树脂对丹酚酸B的吸附曲线。
图4是不同体积分数乙醇洗脱丹酚酸B曲线。
图5是洗脱体积对洗脱效果的影响。
图6是不同pH上柱液对树脂动态吸附的影响。
图7是上样体积流量对吸附量的影响。
图8是样品液浓度对吸附量的影响。
图9是洗脱剂的流速对树脂解析的动态曲线。
图10是大黄酸标准曲线图。
图11是浸膏粉的吸湿百分率曲线。
图12是不同辅料对浸膏粉吸湿百分率的影响趋势图。
图13是不同比例糊精的吸湿百分率曲线。
图14是胶囊内容物吸湿百分率曲线。
具体实施方式
实施例1丹参酮ⅡA标准曲线测定
精密称取丹参酮ⅡA对照品0.0060g至10ml棕色容量瓶中，加甲醇溶解并定容至10ml。分别精密量取适量，用甲醇稀释成不同浓度的对照品溶液(120μg/mL、60μg/mL、30μg/mL、15μg/mL、7.5μg/mL、3.75μg/mL、1.88μg/mL)，分别进样10μL，测定峰面积。
色谱条件：色谱柱：Kromasil C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇—水(75：25)溶液等度洗脱，流速：1ml.min-1检测波长：270nm，进样量：10μl。
丹参酮ⅡA的标准曲线，如表1、图1所示，标准曲线回归方程为：A＝1.5656C+1.3203(R＝0.999，n＝7)，丹参酮ⅡA在浓度为1.88～120μg/mL范围内线性关系良好。
表1丹参酮ⅡA浓度与峰面积线性关系表(n＝7)
Figure GDA0003082992670000051
实施例2丹参药材中丹参酮ⅡA及丹酚酸B的含量测定
丹参药材中丹参酮ⅡA的含量测定：按照2015版《中国药典》“丹参”项下方法进行HPLC测定。
丹参药材中丹酚酸B的含量测定：按照2015版《中国药典》“丹参”项下方法进行HPLC测定。
对照品溶液：精密称取丹参酮IIA对照品适量，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1mL含丹参酮IIA 16μg的溶液，即得。
供试品溶液：醇提液摇匀，取适量以微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
色谱条件(同实施例1)：色谱柱：Kromasil C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇—水(75：25)溶液等度洗脱，流速：1ml.min-1检测波长：270nm，进样量：10μl。
结果如表2、表3所示，本实验所采用的中药材丹参中丹参酮ⅡA含量平均值为0.2857％，丹酚酸B的含量平均值为3.9407％，符合2015年版《中国药典》中规定的丹参酮ⅡA的含量不得低于0.2％，丹酚酸B的含量不得低于3％的要求，因此本实验所采用的中药材丹参是合格的。
表2中药材丹参中丹参酮ⅡA的含量
Figure GDA0003082992670000061
表3中药材丹参中丹酚酸B的含量
Figure GDA0003082992670000062
实施例3丹参醇提工艺考察
采用正交设计方法，以丹参酮ⅡA的提取率及出膏率为指标，选择丹参粒径、乙醇体积分数、乙醇体积、提取时间四个考察因素，每个因素设计三个水平进行实验，因素水平见表4。在平行操作条件下，按照L9(34)正交表进行试验，每次提取重复一次并合并提取液编号1～9。分别测定并计算丹参酮ⅡA提取率及出膏率。
表4丹参醇提取工艺正交试验的因素及水平表
Figure GDA0003082992670000063
进一步，饮片：饮片厚度5-12mm。粗颗粒：平均粒径1-5mm细颗粒：平均粒径0.1-0.5mm
丹参醇提法工艺：取丹参药材切片或粉碎，加入6-10倍体积的75-95vol％乙醇，回流提取1-2h，提取2次，合并提取液，过滤除去滤渣，得到醇提液。
丹参醇提液浸出物的测定方法：精密量取醇提液20ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量，根据提取液的总体积计算出膏率。
对正交实验的结果进行权重分析，其中丹参酮ⅡA提取率及出膏率各占50％，加权综合值如表5所示，对加权综合值进行直观分析和方差分析，结果如表5、表6所示，由直观分析可知在影响丹参酮ⅡA提取率及出膏率的4个因素中，影响最大的是乙醇浓度，影响最小的是乙醇体积。影响大小次序为：乙醇浓度>丹参粒径>提取时间>乙醇体积。
表5正交试验结果
Figure GDA0003082992670000071
注：提取率(％)＝(提取液中丹参酮ⅡA含量/药材中丹参酮ⅡA含量)*100％
以极差最小的B因素(乙醇体积)为误差项进行方差分析，结果如表6所示，乙醇浓度对丹参酮ⅡA提取率及出膏率的影响达到极显著水平，85％的乙醇提取效果最好。所以最佳提取工艺组合是A2B2C1D2，即乙醇体积分数为85％，丹参药材选用粗颗粒，提取时间1h，乙醇体积8BV。
表6正交实验方差分析表
Figure GDA0003082992670000072
注：*表示p＜0.05
实施例4丹参醇提取工艺验证
精密称取丹参粗颗粒85g，按实施例3最佳提取工艺，乙醇体积分数为85％，丹参药材选用粗颗粒，提取时间1h，乙醇体积8BV，进行验证试验(n＝3)。按实施例1中色谱条件测定丹参酮ⅡA的含量，按实施例3中浸出物测定方法测定浸出物总量。根据测定结果分别计算丹参酮ⅡA提取率及出膏率的相对标准偏差(relative standard deviation，RSD)，RSD＜3％则提取工艺稳定可靠。
结果计算得到：丹参酮ⅡA含量及浸出物的RSD分别为0.1152％、0.7174％，说明优选的工艺条件稳定可靠。
实施例5丹参醇提液浓缩温度的筛选
取丹参中药材170g，粉碎成粗颗粒，按照实施例3确定的最佳提取工艺提取，过滤，收集提取液。取等量(50mL)的4份提取液，分别在50℃、60℃、70℃、80℃温度条件下进行浓缩干燥，称定重量，按照2015年版《中国药典》“丹参”项下方法对丹参酮IIA进行HPLC测定。对结果进行权重分析，其中丹参酮IIA的含量和干浸膏的量各占50％。
如表7所示，浓缩温度过高或者加热时间过长都会影响丹参酮IIA的含量，所以根据加权综合值选择最佳的浓缩温度为60℃。实际丹参提取工艺过程中，浓缩温度可以取50-70℃范围内的温度，浓缩以后得到丹参醇提物浸膏粉。
表7浓缩温度的筛选
Figure GDA0003082992670000081
实施例6丹酚酸B标准曲线绘制
色谱条件：Kromasil C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇-乙腈-甲酸-水(30：10：1：59)溶液等度洗脱，流速：1ml.min-1，检测波长：286nm进样量：10μl，柱温30℃。
对照品溶液：精密称取丹酚酸B对照品适量，置棕色量瓶中,加75％甲醇制成每1mL含0.14mg的溶液，即得。
供试品溶液：根据每次实验中丹酚酸B的质量浓度，量取一定量的上柱液，加水稀释至适当质量浓度，摇匀，即得。
丹酚酸B标准曲线的绘制：精密称取丹酚酸B对照品0.0059g至10ml棕色容量瓶中，加75％甲醇溶解定容至10ml。分别精密量取适量，用75％甲醇稀释成不同浓度(590μg/ml、295μg/ml、196.7μg/ml、147.5μg/ml、98.33μg/ml、73.75μg/ml、65.56μg/ml)，分别进样10μL，测定峰面积。
结果如表8所示，丹酚酸B标准曲线绘制如图2所示，以丹酚酸B浓度C(μg/mL)为横坐标，峰面积A为纵坐标绘制标准曲线，得回归方程：A＝0.4137C+1.6443(R＝0.9998，n＝7)丹酚酸B在浓度为65.56～590μg/ml范围内线性关系良好。
表8丹酚酸B浓度与峰面积线性关系表(n＝7)
Figure GDA0003082992670000082
Figure GDA0003082992670000091
如果通过加热回流的方法提取丹参药材中的丹酚酸B，杂质成分会随着回流提取过程一同被提取出来了，这些杂质(鞣质、糖、无机盐、蛋白质)不仅会降低提取液中丹酚酸B的浓度，还会影响丹酚酸B的稳定性。为了减少杂质，采用大孔吸附树脂对丹参水提液进行分离提纯处理。
丹参水提液纯化参数考察与优化
实施例7准备丹参水提取液(上柱液)
上柱液的准备：取中药材丹参粉碎，称取粗颗粒85g，加8倍量85％乙醇，加热回流1h并重复一次，过滤，取药渣加入8倍量的水，加热回流1h，提取两次，合并提取液，过滤，即得。
大孔树脂的吸附性能受诸多因素影响，比如被吸附分子的极性、分子大小，大孔树脂的比表面积、孔径大小等。为了分离纯化水提液中的丹酚酸B，本实验选用了常用的5种大孔树脂进行实验，大孔树脂的物理结构参数见表9所示。
表9五种大孔树脂物理结构参数
Figure GDA0003082992670000092
实施例8大孔树脂静态解吸溶剂考察
取5份已经处理好的净品级大孔树脂AB-8 1g于具塞锥形瓶中，加入实施例7制备的丹参水提液40mL，每小时振摇5次，24h后分别抽滤，取抽干的大孔树脂分别加入100mL60％、65％、70％、75％、80％的乙醇解吸，每小时轻轻振摇5次，24h后分别抽滤，吸取解吸液1mL，测定丹酚酸B的含量，分别计算丹酚酸B的解吸率。
结果如表10所示，60％-65％的乙醇溶液解吸效果最好。因此选择65％的乙醇溶液作为静态解吸溶剂。
表10不同浓度乙醇溶液的静态解析
Figure GDA0003082992670000093
所以，洗脱的时候优选应用60-65vol％的乙醇进行洗脱处理。
实施例9大孔树脂对丹酚酸B的静态吸附性能测定
取已经处理好的5种净品级大孔树脂各1g于已编号的具塞锥形瓶中，分别加入实施例7制备的参水提液20mL，每小时轻轻振摇5次，24h后分别抽滤，吸取滤液，测定丹酚酸B的含量，分别计算吸附率。取抽干的大孔树脂加入100mL 65％乙醇解吸，每小时轻轻振摇5次，24小时后分别吸取解吸液1mL，测定丹酚酸B的含量，分别计算解吸率。结果如表11所示，综合考虑吸附率和解吸率，最终选择HPD-300树脂。
表11大孔树脂对丹酚酸B的吸附率与解吸率
Figure GDA0003082992670000101
实施例10HPD-300树脂对丹酚酸B的动态吸附性能测定
取实施例7制备的丹参上柱液适量，缓慢加入装好的HPD-300树脂柱中，控制体积流量为1m L/min，每15m L(即1倍柱体积，以1BV表示)收集1个流份，共16个流份。以流出液体积为横坐标，丹酚酸B的质量浓度为纵坐标，作动态吸附曲线，确定HPD-300树脂对丹酚酸B的动态吸附性能。结果如图3所示，开始时流份中的丹酚酸B的质量浓度较低，说明树脂的吸附量大，随着流份数的增加，丹酚酸B的质量浓度不断上升，从第8流份开始，丹酚酸B出现较大量泄漏，因此确定树脂上样量为8BV(即120mL)。
实施例11洗脱溶媒的选择
按实施例7方法准备上柱液，取丹参上柱液8BV上HPD-300树脂柱后，首先用4BV蒸馏水洗去杂质，然后依次用3BV浓度为15％、35％、45％、65％、85％的乙醇洗脱，每1BV收集1个流份，分别测定各流份中丹酚酸B的质量浓度，绘制洗脱曲线。结果如图4所示，蒸馏水洗脱的皂苷量前1BV的洗脱量稍大，因为进行洗脱前有少量丹酚酸B未被吸附，从第2BV开始蒸馏水中几乎无丹酚酸B，考虑到上柱液中的杂质，因此选用4BV的蒸馏水洗脱杂质。洗脱溶媒对丹酚酸B的洗脱能力随着乙醇体积分数不同有差别，45％的乙醇溶液洗脱量明显大于其他体积分数的乙醇溶液。因此，选用45％乙醇溶液作为洗脱剂。
实施例12洗脱体积的选择
按实施例7方法准备上柱液，取丹参上柱液8BV上HPD-300树脂柱后，首先用4BV蒸馏水洗去杂质，然后用8BV 45％乙醇溶液洗脱，每1BV收集1个流份，分别测定各流份中丹酚酸B的质量浓度，绘制洗脱曲线。结果如图5所示，45％乙醇洗脱液中丹酚酸B的量随洗脱液体积的增大逐渐减少，至第5BV时，洗脱液中几乎已无丹酚酸B，因此选择45％乙醇5BV作为洗脱溶媒。
实施例13pH值对吸附量的影响
取4份净品级HPD-300大孔树脂各10g，分别装柱，以10％盐酸溶液和1％NaOH溶液调节上柱液的pH，分别调为2.0、4.0、6.0、8.0，以3BV/h的体积流量分别上柱(按照实施例7方法准备上柱液)。分别检测各柱流出液中丹酚酸B的质量浓度，绘制曲线。结果如图6所示，上柱液的pH对大孔树脂动态吸附有一定的影响，在吸附流速一定的条件下，酸性上柱液有更利于树脂对丹酚酸B的吸附。当上柱液pH为8的时候树脂对丹酚酸B的吸附明显降低。因此在实际生产中,上柱液应该保持在酸性条件下，上柱液的pH值为4.1，考虑到树脂的性能及使用寿命，因此直接以原上柱液上柱。
实施例14上样体积流量对吸附量的影响
取实施例7方案制备的丹参上柱液8BV以不同体积流量(2、3、4BV)通过HPD-300树脂柱，测定流出液中丹酚酸B的质量浓度，计算树脂吸附量。以上样体积流量为横坐标，树脂吸附量为纵坐标，绘制曲线，考察上样体积流量对树脂吸附量的影响。结果如图7所示，较低体积流量时，树脂具有较大的吸附量，随着体积流量的增加，树脂吸附量减少，考虑到生产实际，选择体积流量为3BV/h。
实施例15最佳上样浓度
取5BV的实施例7方案准备的丹参上柱液4份，其中两份稀释，稀释浓度为原上柱液的1/2、1/3，其中一份浓缩，浓缩浓度为原上柱液的1.5倍。将4份供试品溶液分别上HPD-300树脂柱，进行吸附试验，体积流量为3BV/h，测定流出液中丹酚酸B的量。结果如图8所示，原浓度的上样液的流出液中丹酚酸B的量最少，吸附量最大。故确定上样液质量浓度为原上柱液浓度。
实施例16洗脱速度的影响
取3份实施例7方案准备的丹参上柱液各8BV，以3BV/h上样，依次用4BV蒸馏水洗脱，再用5BV 45％的乙醇以不同的洗脱速度(2BV/h、3BV/h、4BV/h)洗脱，收集流出液，分别测定洗脱液中丹酚酸B的量，绘制大孔树脂的动态解析曲线，比较洗脱效果，选择最适洗脱速度。结果如表12，图9所示，3BV/h流速条件下，树脂的洗脱率最高。所以选择3BV/h的洗脱流速。
表12洗脱剂的流速对树脂解析的影响
Figure GDA0003082992670000111
实施例17验证实验
按实施例8-16总结得出的最佳工艺条件操作，实施例7方案准备的丹参上柱液120mL3BV/h上样，依次用4BV蒸馏水、5BV 45％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，平行3次，测定洗脱液中丹酚酸B的量，洗脱液水浴挥干，冷冻干燥，计算浸膏量。结果丹酚酸B收率达75.86％，出膏率为1.852％，结果表明HPD-300对丹酚酸B有较好的分离纯化效果。
实施例18丹参水提液浓缩温度的筛选
取实施例7方案准备的丹参水提上柱液，按最佳吸附、解析条件操作，收集45％乙醇洗脱液。取等量(50mL)的4份洗脱液，分别在50℃、60℃、70℃、80℃温度条件下进行浓缩干燥，称定重量，按照2015年版《中国药典》“丹参”项下方法对丹酚酸B进行HPLC测定。对结果进行权重分析，其中丹酚酸B的含量和干浸膏的量各占50％。结果如表13所示，浓缩温度过高或者浓缩时间过长都会影响丹酚酸B的含量，所以选择70℃进行浓缩。根据实际生产需要可以控制选择浓缩的温度范围在50-70℃之间，较为适宜，干燥以后得到丹参水提物浸膏粉。
表13浓缩温度的筛选
Figure GDA0003082992670000121
实施例19大黄酸标准曲线
标准曲线的绘制：精密称取大黄酸对照品0.0085g，置棕色容量瓶中，加甲醇溶解并稀释成不同浓度(170μg/ml、42.5μg/ml、28.33μg/ml、21.25μg/ml、17μg/ml、10.63μg/ml)，分别进样10μL，测定峰面积。
色谱条件如下，色谱柱：Kromasil C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇-0.1％磷酸溶液(85：15)溶液等度洗脱，流速：1ml.min-1，检测波长：254nm，柱温：30℃，进样量：10μL。
结果如表14、图10所示，以大黄酸浓度C(μg/mL)为横坐标，峰面积A为纵坐标绘制标准曲线，得回归方程：A＝0.7757C+2.7164，R＝0.999，大黄酸在浓度为10.63～170μg/mL范围内线性关系良好。
表14大黄酸浓度与峰面积线性关系表(n＝6)
Figure GDA0003082992670000122
相应的大黄酸测定方法中，按照以下方式配制检测溶液。
对照品溶液：精密称取大黄酸对照品适量，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1mL含大黄酸16μg的溶液，即得。
供试品溶液：渗滤液摇匀，以微孔滤膜(0.45μm)过滤，取续滤液，即得。
实施例20葛根饮片中葛根素的含量测定
葛根干燥中药饮片粉碎，精密称取(过三号筛)约0.125g，置具塞锥形瓶中，加入30％乙醇50mL，密塞，称定重量，加热回流30分钟，放冷，再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，按2015年版《中国药典》“葛根”项下方法进行HPLC测定。
结果如表15所示，本实验所采用的中药材葛根中的葛根素含量平均值为4.4627％，符合药典中“葛根”项下葛根素含量不得低于2.4％的要求，所以本实验所采用的中药材葛根是合格的。
表15葛根药材中葛根素的含量
Figure GDA0003082992670000131
实施例21大黄饮片中游离蒽醌的含量测定
大黄中的游离蒽醌包括芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等，是反应大黄品质的重要指标。按照2015年版《中国药典》“大黄”项下方法进行HPLC测定。结果如表16所示，本实验所采用的中药材大黄中的游离蒽醌含量平均值为1.974％，符合2015年版《中国药典》中“大黄”项下总游离蒽醌不得少于1.5％的要求，所以本实验所采用的中药材大黄是合格的。
表16大黄中游离蒽醌的含量
Figure GDA0003082992670000132
实施例22大黄、葛根提取工艺考察
采用正交设计方法，以大黄酸提取率和出膏率为指标，选择乙醇体积分数、大黄葛根粒径、渗滤速度、乙醇体积4因素，每个因素设计三个水平进行实验，因素水平见表17。在平行操作条件下，按照L9(34)正交表进行试验。收集渗滤液编号1～9，分别测定并计算大黄酸提取率及出膏率。
表17大黄、葛根提取工艺因素及水平表
Figure GDA0003082992670000133
大黄酸：按照实施例19中的方法进行测试计算含量
浸出物测定方法：精密量取渗滤液20ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量，根据渗滤液的总体积计算浸出物的总量。干燥后的产物即为大黄、葛根浸膏粉。
对正交实验的结果进行权重分析，其中大黄酸提取率及出膏率各占50％，加权综合值见表18，对加权综合值进行直观分析和方差分析，结果见表18、19。由直观分析可以看出，在影响提取工艺的4个因素中，影响最大的是乙醇浓度，影响最小的是渗滤速度，其影响大小次序为：乙醇浓度>大黄、葛根粒径>乙醇体积>渗滤速度。以极差最小的C因素(渗滤速度)为误差项进行方差分析，见表19，其中乙醇浓度、药材粒径、乙醇体积对大黄酸的提取有显著性影响，而乙醇浓度对大黄酸提取的影响达到极显著水平，60％的乙醇提取效果最好。最佳提取工艺组合为A1B3C1D2，即乙醇体积分数为60％，葛根、大黄药材选用粗颗粒，渗滤速度为1ml.min-1，乙醇体积为12倍体积。
表18正交试验结果
Figure GDA0003082992670000141
注：提取率(％)＝(渗滤液中大黄酸含量/药材中大黄酸含量)*100％
表19正交实验方差分析表
Figure GDA0003082992670000142
注：*表示p＜0.05
实施例23验证试验
精密称取葛根粗颗粒42.5g，大黄12.8g，按实施例22的最佳提取工艺(A1B3C1D2)进行验证试验(n＝3)，按实施例19的色谱条件参数测定大黄酸的含量，按实施例22中浸出物测定方法测定浸出物总量。根据测定结果分别计算大黄酸提取率及出膏率的，RSD＜3％则提取工艺稳定可靠。
根据实验测定结果分别计算大黄酸提取率及出膏率的RSD，分别为0.98％、1.58％，说明本实验优选的工艺条件是稳定可靠的。
实施例24浸膏粉流动性考察
成型工艺研究：通常粉体的休止角越小，摩擦力越小，流动性就越好。一般认为当休止角α≤30°的时候，流动性较好；当休止角α≤40°时可满足胶囊生产过程中颗粒流动性的需求；当休止角α＞40°时不利于流动。
准备浸膏粉：按实施例3或4方案制备丹参醇提浸膏粉、实施例17或18方案制备得丹参水提浸膏粉、实施例22或23方案制备得大黄葛根渗滤浸膏粉，混合，再加入黄芩苷(代替黄芩提取物)、小檗碱/盐酸小檗碱纯品(代替黄连)，即得浸膏粉原料。
采用固定漏斗法测定上述混合好的浸膏粉的休止角，将3只直径为7.5cm的漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上方约2cm的高度处，最下面一只漏斗出口磨平，小心地将混匀后的浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中直到坐标纸上形成的圆锥体尖端接触到最下方的漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径2R，以漏斗底高度H与圆锥半径R之比作为正切值计算休止角(tanA＝高度/半径)。平行做5次，计算平均值。结果如表20所示，浸膏粉休止角α＞40°，表明浸膏粉流动性差，为了保证装量要求，考虑通过制粒来改善流动性。
表20浸膏粉休止角测定结果
Figure GDA0003082992670000151
实施例25浸膏粉吸湿百分率的测定
将底部盛有过饱和NaCl溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱中，干燥器内的相对湿度为75％。在己恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的(实施例24方式准备的)浸膏粉，精密称取称重量后置于上述盛有过饱和NaCl溶液的玻璃干燥器内，于25℃恒温培养箱中保存，每隔一定时间称一次称量瓶和浸膏粉的总量。按下式计算浸膏粉在不同时间的吸湿百分率，并以时间为横坐标，干浸膏粉吸湿百分率为纵坐标，绘制吸湿率变化曲线。
Figure GDA0003082992670000152
结果如表21、图11所示，浸膏粉易吸湿，吸湿后易结块、易沾手、流动性差，难以直接填充胶囊，所以考虑制粒后再填充。
表21浸膏粉吸湿百分率
Figure GDA0003082992670000153
Figure GDA0003082992670000161
实施例26辅料种类的筛选
选择常用的4种辅料(淀粉、糊精、乳糖、淀粉:糊精(1：1))供筛选，称取4份等量的浸膏粉(实施例24方式准备的)，分别加入25％的淀粉、糊精、乳糖、淀粉:糊精(1：1)，混匀。计算浸膏粉在不同时间的吸湿百分率，绘制吸湿率变化曲线。
结果如表22、图12所示，4种辅料中糊精和乳糖的吸湿百分率相对较低，能够很好的降低浸膏粉的吸湿性。但是从生产成本和本实验制剂的临床使用人群(糖尿病患者)两方面考虑，糊精更适合作为本制剂的填充剂。所以选择糊精作为辅料。
表22加入不同辅料的浸膏粉吸湿率(％)
Figure GDA0003082992670000162
实施例27辅料比例的选择
取4份等量的浸膏粉(实施例24方式准备的)，分别加入10％、20％、30％、50％的糊精，混匀，计算浸膏粉在不同时间的吸湿百分率，绘制吸湿率变化曲线。结果如表23、图13所示，混合物的吸湿性随着糊精含量的增加而下降，考虑到在降低吸湿性的同时患者的服用剂量不宜太大，所以选择加入辅料的比例为30％。
表23加入不同比例糊精的吸湿百分率(％)
Figure GDA0003082992670000163
Figure GDA0003082992670000171
实施例28润湿剂的选择
由于浸膏粉粘性大，易吸湿，高温不稳定，所以本实验选用较高浓度的乙醇作为稀释剂，这样不仅能够达到比较理想的润湿效果还能降低润湿后的粘性，并且润湿后制得的颗粒也易于干燥。所以本实验选用75％、85％、95％三个高浓度的乙醇为待考察的润湿剂。取混合均匀的(实施例24方式准备的)浸膏粉3份，加入3％具有降低浸膏粉粘性的微粉硅胶，再分别加入30％的糊精，混匀，分别喷入75％、85％、95％乙醇制软材，制粒。
制粒结果显示：75％乙醇、85％乙醇所制得的软材易粘黏结块，过筛困难，易粘筛网；95％乙醇所制得的软材较好，过筛容易，颗粒成型性好。因此选择95％乙醇为润湿剂制颗粒。
实施例29胶囊内容物堆密度的测定
取颗粒三份(按实施例26-28得)，精密称定，填充于10ml已干燥的量筒中，用吸耳球轻轻敲打量筒外壁使颗粒均匀填充于量筒内，记录体积，根据重量和体积计算堆密度。
结果如表24所示，堆密度均值为0.650g/ml，根据汤剂的每日处方量和出膏率，若每日服用12粒，每粒应装0.38g，结合堆密度测定结果，每粒胶囊体积应为0.58ml，0号胶囊体积为0.68ml，所以选择0号胶囊。
表24胶囊内容物堆密度测定及空囊壳的选择
Figure GDA0003082992670000172
实施例30胶囊内容物休止角及吸湿百分率的测定
为了保证胶囊的稳定性以及分装时装量差异符合药典要求，为此测定了胶囊内容物的休止角和吸湿百分率。按照实施例24中休止角的测定方法测定胶囊内容物颗粒(来源同实施例29)的休止角。按照实施例25的吸湿百分率的测定方法，测定胶囊内容物的吸湿百分率。结果如表25、表26、图14所示，颗粒流动性较好，吸湿百分率下降至7.39％符合分装要求。
表25胶囊内容物休止角测定结果
Figure GDA0003082992670000173
表26胶囊内容物吸湿百分率测定结果
Figure GDA0003082992670000174
实施例31制备参黄胶囊
将实施例4制备的丹参醇提物，采用实施例17的方法制备的丹参水提物，实施例23制备的大黄、葛根提取物，以及黄芩苷和盐酸小檗碱按照原料药材重量比例：大黄3份、黄连3份、黄芩5份、丹参10份、葛根10份，进行混合，混合均匀后，加入20wt％的糊精，3wt％的微粉硅胶，用适量95vol％乙醇制粒，干燥。继续搅拌均匀，装入0#胶囊，每颗胶囊装入0.39g物料，得到参黄胶囊。批号：20161101。黄芩苷按照药材比例9wt％计算，黄连中的小檗碱比例按9wt％计算，换算后用相应的黄芩苷和盐酸小檗碱代替添加到混合的混合浸膏粉中。
实施例32制备参黄胶囊
将实施例4制备的丹参醇提物，浓缩至干，作为丹参醇提物，采用实施例17的方法制备的丹参水提物，和实施例23制备的大黄、葛根提取物，以及黄芩苷和盐酸小檗碱按照原料药重量比例：大黄3份、黄连3份、黄芩5份、丹参10份、葛根10份混合成混合浸膏粉料，其中，黄芩苷按照药材比例9wt％计算，黄连中的小檗碱比例按9wt％计算，换算后用相应的黄芩苷和盐酸小檗碱代替添加到混合的浸膏粉中。加入20wt％的糊精，3wt％的微粉硅胶，用适量95vol％乙醇制粒，干燥，装入0#胶囊，每颗胶囊装入0.38g药粉，得到参黄胶囊。批号：20161102。
实施例33制备参黄胶囊
将实施例4制备的丹参醇提液，采用实施例17的制备丹参水提物。将实施例23制备的大黄、葛根提取物，以及黄芩苷和盐酸小檗碱，按照原料药材重量比例：大黄3份、黄连3份、黄芩5份、丹参10份、葛根10份，进行混合，混合均匀后，加入20wt％的糊精，3wt％的微粉硅胶，用适量95vol％乙醇制粒，干燥，装入0#胶囊，每颗胶囊装入0.39g物料，得到参黄胶囊。其中，黄芩苷按照药材比例9wt％计算，黄连中的小檗碱比例按9wt％计算，换算后用相应的黄芩苷和盐酸小檗碱代替添加到混合的浸膏粉中。批号：20161103。
实施例34
按照2015年版《中国药典》一部附录IL胶囊剂项下有关规定，对三批样品的水分、装量差异、崩解时限等进行检查。
水分的测定
取三批3g左右的胶囊内容物三份，平铺于已于105℃干燥至恒重的扁称量瓶中，厚度不超过5mm，精密称定，打开瓶盖在105℃下干燥，盖好瓶盖，移置干燥器中，冷却，精密称定。再在105℃温度条件下干燥，冷却后称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止，根据减失的重量计算含水量。结果见如表27所示，胶囊内容物水分检查结果符合规定(不得过9.0％)。
表27水分检查结果
Figure GDA0003082992670000181
装量差异的测定
取三批供试品各10粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损坏囊壳)，囊壳用小刷子拭净，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。结果如表28所示，胶囊装量差异检查结果符合规定。
表28装量差异检查结果(单位：g)
Figure GDA0003082992670000191
崩解时限的测定
将升降式崩解仪的吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml的烧杯中，并调节吊篮位置使其上下时筛网距烧杯底部2.5cm，烧杯内加入温度为37℃土1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下处1.5cm，取三批供试品各粒6，分别置上述吊篮中的玻璃管中，加挡板，启动升降仪进行检查，同时开始计时，记录各粒胶囊完全溶解所用的时间。如表29所示，胶囊的崩解时限均符合规定(应在30min内全部崩解)。
表29崩解时限检查结果
Figure GDA0003082992670000192
本发明根据处方中各药味的性状、功效及有效成分的性质，结合生产实际，并参照2015年版《中国药典》，以大黄酸、丹参酮ⅡA等为指标，筛选出最优提取方案，以丹酚酸B为指标，优化提纯工艺。在提高有效成分含量的基础上，保证制剂的稳定性、可控性及疗效。
实施例35小鼠药效试验
1.Ⅱ型糖尿病大鼠模型的建立
1.1.实验分组与喂养
SD大鼠80只，雄性，体重l80-220g，随机分成两组，A组10只，为正常对照组，正常饲养4周，喂饲基础饲料，不予特殊处理。B组70只，为糖尿病组给予高脂高糖饮食(猪油10％，蔗糖20％、胆固醇2.5％、胆酸盐1％、常规饲料66.5％)4周。
1.2.糖尿病大鼠模型的建立
高糖高脂饲料喂养4周后，将B组大鼠禁食12h，不禁水，自由饮水。腹腔脉注射链尿佐菌素(STZ)30mg/kg(STZ溶于0.1mmol/L柠檬酸缓冲液中，PH4.5)，在上述基础上继续饲养高脂高糖饲料。对照组注入同等体积的枸橼酸缓冲液，72小时后尾静脉取血测定大鼠空腹血糖、胰岛素值及餐后2h血糖，以空腹血糖≥7.3mmol/L、餐后2h血糖≥11.1mmol/L、胰岛素敏感指数(insulin sensitive index，ISI)低于正常组(P<0.05)为标准筛出50只为成模大鼠，纳入本实验。对照组注射等容量的生理盐水。
2分组给药
将50只成模大鼠随机分为参黄胶囊药粉量0.8g/kg、0.4g/kg、0.2g/kg组，二甲双胍0.1g/kg组及模型组，给药组以7.5ml/kg每天灌胃给药，共4周，模型组及对照组给与等容量生理盐水。
3检测
3.1血糖
(1)餐前血糖：大鼠清晨空腹，尾静脉取血检测血糖。
(2)餐后两小时血糖：清晨喂餐后2h尾静脉取血检测血糖。
3.2大鼠血清及肾组织样本的采集
(1)血清样本：按上述给药方式连续给药4周，4周末各组大鼠分别于空腹状态下给予1％戊巴比妥钠腹腔麻醉(30mg/kg)，腹主动脉采血8m1，在室温下静置约一个小时，使其分层，再离心，以3000转/min离心20min，分离血清，编号，每只大鼠的血清分装5管，冻于-20℃，保存，备用。
(2)肾组织样本，取血后，迅速取出一侧肾脏，剔除筋膜，然后加入一定量的PBS，PH7.4，用-20℃迅速冷冻保存备用。
3.3血清TC、TG、HDL-C、LDL-C的测定：
将上述编号的血清样本，解冻后，室温平衡2小时，用全自动生物化学分析仪进行检测。
3.4血清胰岛素INS的测定：用碘[125I]胰岛素放射免疫分析药盒进行检测。检测步骤如下：
(1)Ins缓冲液：液体，2～8℃保存，在有效期内使用。
(2)制备Ins标准品：向各冻干标准品中分别加入1ml缓冲液，使其溶解，摇匀，至少15分钟后才能使用。其各标准浓度值依次为5，15，45，135，405μIU/ml。
(3)制备125I-Ins：用5ml缓冲液溶解冻干品。
(4)豚抗-Ins抗体的制备：用6ml缓冲液溶解冻干品.
(5)驴抗豚免疫分离剂：液体，使用前需摇匀。
(6)制备Ins质控血清：向各瓶中加入0.5ml蒸馏水，溶解冻干品的质控血清。
(7)测定，用试管若干，用记号笔依次表编号，按表30加样顺序表的步骤加样，然后用放射免疫法测定INS值。
表30加样顺序表加样程序表单位：μL
Figure GDA0003082992670000201
Figure GDA0003082992670000211
注意：在加样前所有试剂包括待测样品和分离剂，都需要摇匀，并且平衡到室温后才能使用。
3.5抗炎指标血清C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的测定：用酶联免疫吸附测定法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)、ELISA法。
操作方法如下：
(1)、标准品的稀释：
400ng/L(5号标准品)120μl的原倍标准品加入120μl的标准品稀释液
200ng/L (4号标准品)120μl的5号标准品加入120μl的标准品稀释液
100ng/L (3号标准品)120μl的4号标准品加入120μl的标准品稀释液
50ng/L (2号标准品)120μl的3号标准品加入120μl的标准品稀释液
25ng/L (1号标准品)120μl的2号标准品加入120μl的标准品稀释液
(2)分别设空白孔(空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同)、标准品孔、待测样品孔。在酶标包被板上标准品孔中加入稀释好的标准品50μl；在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液40μl，然后再加待测样品10μl，样品的最终稀释度为5倍。轻轻晃动混匀，37℃温育30分钟。
(3)弃去液体，甩干，每孔加满稀释后洗涤液，振荡30秒，用洗板机洗液。如此重复5次，拍干。
(4)每孔加入酶标试剂50μl，空白孔除外。轻轻晃动混匀，37℃温育30分钟。
(5)弃去液体，甩干，每孔加满稀释后洗涤液，振荡30秒，甩去洗涤液，用吸水纸拍干。如此重复5次，拍干。
(6)每孔先加入显色剂A 50μl，再加入显色剂B 50μl，轻轻震荡混匀，37℃避光显色10分钟。
(8)取出酶标板，每孔加终止液50μl，终止反应，此时蓝色立转黄色。
(9)测定：以空白孔调零，在450nm波长下测量各孔的吸光度值(opticaldensity，OD)。测定应在加终止液后15分钟以内进行。
(10)结果：在计算机软件上，根据测得的OD值与其对应的浓度，得出标准曲线的直线回归方程。通过此方程和样品的OD值计算出各样品浓度，再乘以5(稀释倍数)为样品实际浓度。
3.6抗氧化指标血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的测定：
3.6.1用硫代巴比妥酸法(Thibabituric Acid)即TBA法测定MDA，操作方法如下：
(1)试剂盒组成与配制
1)试剂一：液体20ml/瓶，4℃保存。
2)试剂二：液体12ml/瓶，在使用时加340ml双蒸水混匀，4℃冷藏。
3)试剂三：粉剂×1支，将粉剂加入到90℃～100℃的热双蒸水60ml中，在溶解过程中稍微加热，有利于充分溶解，然后用双蒸水补充至60ml再加冰醋酸60ml，混匀，避光室温保存。
4)标准品：10n mol/ml四乙氧基丙烷5ml/瓶，4℃冷藏。
(2)操作方法：
1)、操作表：
表31
标准管 标准空白管 测定管 测定空白管**
10n mol/ml标准品(ml) 0.1
无水乙酸(ml) 0.1
测试样品(ml) 0.1 0.1
试剂一(ml) 0.1 0.1 0.1 0.1
混匀
试剂二(ml) 3 3 3 3
试剂三(ml) 1 1 1
50％冰醋酸(ml) 1
2)按加样表加好样后，用涡轮混匀器混合均匀，用保鲜膜将试管口扎紧，用针头在保鲜膜上刺一小孔，95℃水浴40分钟，取出后流水冷却。
3)在532nm处，1cm光径，用蒸馏水作为标准调零，测定其他各管OD值。
4)标准管参考吸光度：当标准样品取样量为0.1ml时，则标准管吸光度减去标准空白管的吸光度为0.065～0.070。
5)公式
血清中MDA含量＝(测定管吸光度-测定空白管吸光度)/(标准管吸光度-标准空白管吸光度)*标准品浓度
MDA含量单位：10nmol/mL
3.6.2用ELISA法测定SOD，实验步骤如3.5
3.7改善并发症指标的AGEs、AR测定：
(1)AGEs的检测：用ELISA法测定，实验步骤如3.5
(2)肾组织AR测定：
肾均浆组织的制备：
1)取出冻存的肾组织，待其融化后仍然保持2-8℃的温度。
2)取融化后的肾组织100mg于匀浆管中，加1ml生理盐水。
3)左手持匀浆管将下端插入盛有冰水混合物的器皿中，右手将捣杆垂直插入套管中，上下转动研磨数十次(6～8分钟)，充分研碎，使组织匀浆化。
4)然后离心匀浆，约20分钟左右(2000-3000转/分)，收集上清液，分装后待检测。
5)检测方法用ELISA法测定，实验步骤如3.5
2.4数据处理：计量资料以均值加减标准差
Figure GDA0003082992670000221
表示，组间差异采用单因素方差分析(One-way ANONA)，再用LSD方法检验，统计软件用SPSS13.0软件包。以P<0.05表示差异有统计学意义。
实施例36
药效试验结果
1.Ⅱ型糖尿病大鼠模型制备
本实验采用小剂量腹腔脉注射STZ30mg/kg，结合饲养高糖高脂饲料复制，复制2型糖尿病大鼠模型。由于大鼠的个体差异，部分大鼠第一次腹腔脉注射STZ30mg/kg，模型并不完全成功，需再追加STZ，还是以30mg/kg的剂量。模型组大鼠毛发凌乱，无光泽，精神萎靡，食量与饮水量增多，尿量增加，呈现出“三多一少”特征，血糖、血脂均明显升高、体重、ISI降，与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。结果见表32、表33。
表32模型组与对照组空腹血糖、胰岛素、胰岛素敏感指数比较(
Figure GDA0003082992670000231
N＝10)
Figure GDA0003082992670000232
注：△：与正常组比较P<0.01；
表33模型组与对照组体重、血脂比较(
Figure GDA0003082992670000233
N＝10)
Figure GDA0003082992670000234
注：△：与正常组比较P<0.05
2.参黄胶囊对T2DM大鼠血糖的影响
由表34可知，模型组大鼠空腹及餐后两小时血糖与正常组相比明显升高，差异有显著性(P<0.05)；二甲双胍组与模型组相比血糖明显降低，差异有显著性(P<0.05)，与正常组相比，差异有显著性(P<0.05)；参黄胶囊高、中剂量组与二甲双胍组对血糖的影响无显著性差异，作用效果明显高于低剂量组(P<0.05)。
表34参黄胶囊对T2DM大鼠空腹及餐后2小时血糖的影响(
Figure GDA0003082992670000235
N＝10)
Figure GDA0003082992670000236
注：△：与对照组比较，P<0.05*：与模型组比较，P<0.05
#：与二甲双胍组比较，P<0.05▲：与低剂量组比较，P<0.05
3参黄胶囊对T2DM大鼠血脂的影响
由表35得知：模型组大鼠LDL、TC、TG与正常组相比明显升高，HDL偏低，差异有显著性(P<0.05)；二甲双胍组与模型组相比LDL、TC、TG明显降低，HDL增高，差异有显著性(P<0.05)，与正常组相比，差异有显著性(P<0.05)；参黄胶囊可升高HDL值，降低LDL、TC、TG值，调节糖尿病大鼠的脂代谢。参黄胶囊高、中剂量组降脂作用高于低剂量组，与二甲双胍组相当(P<0.05)。
表35参黄胶囊对T2DM大鼠血脂的影响(
Figure GDA0003082992670000241
N＝10)
Figure GDA0003082992670000242
注：△：与对正常对照组比较，P<0.05*：与模型组比较，P<0.05
#：与二甲双胍组比较，P<0.05▲：与低剂量组比较，P<0.05
4.参黄胶囊对T2DM大鼠INS、ISI的影响
由表36可见，模型组与正常组相比INS明显升高，ISI明显降低，差异有显著性(P<0.05)；二甲双胍组与模型组相比INS明显降低、ISI明显升高，差异有显著性(P<0.05)，与正常组相比，INS升高，差异有显著性(P<0.05)；参黄胶囊各用药组与模型组比较，INS降低，ISI升高，差异有显著性(P<0.05)；高、中剂量组作用与二甲双胍相当(P>0.05)。
表36参黄胶囊对T2DM大鼠INS及ISI的影响(
Figure GDA0003082992670000243
N＝10)
Figure GDA0003082992670000244
注：△：与对正常对照组比较，P<0.05*：与模型组比较，P<0.05
#：与二甲双胍组比较，P<0.05▲：与低剂量组比较，P<0.05
5.参黄胶囊对T2DM大鼠CRP、TNF-α、IL-6的影响
由表37可知，模型组大鼠CRP、TNF-α、IL-6与正常组相比明显升高，差异有显著性(P<0.05)；二甲双胍组与模型组相比CRP、TNF-α、IL-6明显降低，差异有显著性(P<0.05)，与正常组相比，差异有显著性(P<0.05)；参黄胶囊高、中剂量组与模型比，CRP、TNF-α、IL-6明显降低，差异有显著性(P<0.05)，作用与二甲双胍相当(P>0.05)。
表37参黄胶囊对T2DM大鼠CRP、TNF-α、IL-6的影响(
Figure GDA0003082992670000251
N＝10)
Figure GDA0003082992670000252
注：△：与对正常对照组比较，P<0.05*：与模型组比较，P<0.05
#：与二甲双胍组比较，P<0.05▲：与低剂量组比较，P<0.05
6.参黄胶囊对T2DM大鼠SOD、MDA的的影响
由表38可知，模型组大鼠与正常组相比SOD明显降低，MDA明显升高，差异有显著性(P<0.05)；二甲双胍组与模型组相比SOD明显升高，MDA明显降低，差异有显著性(P<0.05)，与正常组相比SOD升高，MDA降低，差异有显著性(P<0.05)；参黄胶囊高、中剂量组与模型比SOD升高，MDA降低，差异有显著性(P<0.05)；作用与二甲双胍组相当(P>0.05)。
表38参黄胶囊对T2DM大鼠SOD、MDA的影响(
Figure GDA0003082992670000253
N＝10)
Figure GDA0003082992670000254
注：△：与对正常对照组比较，P<0.05*：与模型组比较，P<0.05
#：与二甲双胍组比较，P<0.05▲：与低剂量组比较，P<0.05
7.参黄胶囊对T2DM大鼠AGEs、AR的影响
由表39可知，模型组大鼠AGEs、AR与正常组相比明显升高，差异有显著性(P<0.05)；二甲双胍组与模型组相比AGEs、AR明显降低，差异有显著性(P<0.05)，与正常组相比AGEs、AR升高，差异有显著性(P<0.05)；参黄胶囊高、中剂量组与模型比AGEs、AR降低，差异有显著性(P<0.05),作用与二甲双胍组相当(P>0.05)。
表39参黄胶囊对T2DM大鼠AGEs、AR的影响(
Figure GDA0003082992670000261
N＝10)
Figure GDA0003082992670000262
注：△：与对正常对照组比较，P<0.05*：与模型组比较，P<0.05
#：与二甲双胍组比较，P<0.05▲：与低剂量组比较，P<0.05
药效结果表明：参黄胶囊防治T2DM大鼠慢性并发症相关的环节有：降糖、降脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化、抑制AGES、AR作用；且高、中剂量组与二甲双胍组作用相当；参黄胶囊在降糖、降脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化作用方面与三黄胶囊作用相当，但在降低AGES、AR方面高、中剂量组略优于三黄胶囊。

Claims (4)

1.一种治疗糖尿病的中药组合物，其特征在于，
由以下重量份原料制成：大黄1-5份、黄连1-5份、黄芩1-5份、丹参5-20份、葛根5-20份；
所述中药组合物制备成药品的形态为胶囊；
所述中药组合物通过以下方法步骤制备成胶囊：
（1）丹参提取物：取丹参药材切片或粉碎，加入6-10倍体积的75-95vol％乙醇，回流提取1-2h，提取2次，合并提取液，过滤除去滤渣，得到醇提液；50-70℃浓缩至干，得到丹参醇提物浸膏粉；
将醇提后的药渣，加6-10倍水加热回流0.5-4h，提取1-4次，合并水提取液，水提取液用树脂柱吸附，水洗净化，60％-65％乙醇溶液洗脱，得到丹参水提物，浓缩至干即为丹参水提物浸膏粉；
（2）大黄、葛根提取物：取大黄、葛根药材，切片或粉碎，加入4-15倍体积的50-90vol%乙醇溶液，渗滤提取，渗滤速度0.5-4mL/min，渗滤液浓缩至干，得到大黄、葛根提取物浸膏粉；
（3）取黄连、黄芩分别进行提取，得到黄连提取物和黄芩提取物；或者使用盐酸小檗碱代替黄连提取物，每份黄连对应7-10wt%小檗碱；或者使用黄芩苷代替黄芩，每份黄芩对应7-10wt%黄芩苷；
（4）将步骤（1-2）制备得到的浸膏粉和步骤（3）制得组分，加入辅料，混合均匀，加工成胶囊制品；所述辅料为糊精。
2.如权利要求1所述治疗糖尿病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份原料制成：大黄2-5份、黄连2-5份、黄芩2-5份、丹参6-15份、葛根6-15份。
3.如权利要求2所述治疗糖尿病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份原料制成：大黄3份、黄连3份、黄芩5份、丹参10份、葛根10份。
4.如权利要求1所述治疗糖尿病的中药组合物，其特征在于，步骤（1），洗脱速度1-4倍柱体积/小时。
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