CN108619168A - 一种糖尿病治疗药物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种糖尿病治疗药物及其制备与应用。本发明通过试验首次证实了牙髓间充质干细胞（dpMSC）和脐带间充质干细胞（hucMSC）输注，对于糖尿病的治疗效果，为临床应用的干细胞选择提供最优方案，为干细胞个体治疗方案的拟定提供依据。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种糖尿病治疗药物及其制备与应用。
背景技术
2型糖尿病(T2DM)是一种慢性炎性疾病,其发病机制核心为胰岛素抵抗和渐进性胰岛β细胞功能衰退，同时还涉及免疫失衡和胰岛α细胞功能亢进等其他病理生理过程。
胰岛是一种高度血管化的组织，其体积占胰腺总体积的1-2％，但血流量却占胰腺总血流的10-20％。鉴于此结构的特殊性，胰岛可迅速感知血糖及激素变化，但也使其极易遭受氧化应激等有害刺激的损伤。一旦胰岛微循环内皮的完整性及功能受损，将导致淋巴细胞的粘附、浸润增加，从而加剧胰岛的破坏。因此，保护胰岛微循环与保护胰岛β细胞功能一样重要。
因此，迫切需要一种治疗效果好的糖尿病治疗药物及治疗方法。
发明内容
为了解决现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于，提供一种糖尿病治疗药物及其制备与应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的的第一方面，提供了牙髓间充质干细胞用于制备糖尿病治疗药物的用途。
所述牙髓间充质干细胞为现有技术，可通过市购途径获得，也可由本领域技术人员根据具体需要自行制备获得。
一种实施方式中，所述牙髓间充质干细胞用于制备2型糖尿病治疗药物。
一种实施方式中，所述牙髓间充质干细胞可来源于脱落乳牙。
一种实施方式中，所述糖尿病治疗药物至少具有以下功用之一：
(1)降低空腹血糖；(2)保护胰岛组织；(3)增加胰岛素阳性区域；(4)纠正免疫平衡；(5)纠正Th细胞中Th1和Th17的平衡紊乱；(6)在安全范围内降低Th细胞中Th1和Th17的占比；(7)在安全范围内降低脾脏中Th1和Th17的占比；(8)在安全范围内降低血液中Th1和Th17的占比；(9)在安全范围内降低血清中Th1和Th17的占比；(10)改善炎症反应；(11)降低血清中免疫因子IL-17A；(12)降低血清中免疫因子IFNγ；(13)降低血清中免疫因子IL-23。
所述糖尿病治疗药物必然包括牙髓间充质干细胞，并以牙髓间充质干细胞作为前述功用的有效成分。
所述糖尿病治疗药物中，发挥前述功用的有效成分可仅为牙髓间充质干细胞亦可包含其他可起到类似功用的分子。
亦即，牙髓间充质干细胞为所述糖尿病治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
所述糖尿病治疗药物形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。
所述糖尿病治疗药物主要针对的对象为哺乳动物，如啮齿类动物、灵长类动物等。
本发明的第二方面，提供了一种治疗糖尿病的方法，为向对象施用牙髓间充质干细胞。
所述的对象可以为哺乳动物。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。
所述对象可以是罹患糖尿病的患者或者期待治疗的糖尿病的个体。
所述牙髓间充质干细胞可以在接受糖尿病治疗前、中、后向对象施用。
一种实施方式中，可采用注射方式向对象施用牙髓间充质干细胞。
一种实施方式中，所述注射方式选自输注。
本发明的第三方面，提供一种糖尿病治疗药物，包括有效剂量的牙髓间充质干细胞。
所述糖尿病治疗药物必然包括牙髓间充质干细胞，并以牙髓间充质干细胞作为前述功用的有效成分。
所述糖尿病治疗药物中，发挥前述功用的有效成分可仅为牙髓间充质干细胞亦可包含其他可起到类似功用的分子。
亦即，牙髓间充质干细胞为所述糖尿病治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
所述糖尿病治疗药物形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。
所述糖尿病治疗药物主要针对的对象为哺乳动物，如啮齿类动物、灵长类动物等。
本发明的第四方面，提供一种糖尿病联合治疗药物组合，包括有效量的牙髓间充质干细胞和至少一种其他糖尿病治疗药物。
所述联合治疗药物组合可以是以下形式中的任意一种：
一)将牙髓间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。
当其他糖尿病治疗药物为抗体时，一般采用胃肠外给药型。当其他糖尿病治疗药物为化学药物时，给药形式可以比较丰富，可以是胃肠道给药亦可以是非胃肠道给药。一般推荐针对各化学药物的已知给药途径给药。
二)将牙髓间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物配置成复方制剂，在将牙髓间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。
本发明的第五方面，提供了一种治疗糖尿病的方法，为向对象施用有效量的牙髓间充质干细胞以及向对象施用有效量的其他糖尿病治疗药物和/或向对象实施其他糖尿病治疗手段。
可以同步地或顺序地给予有效量的牙髓间充质干细胞和至少一种有效量的其他糖尿病治疗药物。
基于本发明通过试验研究发现，牙髓间充质干细胞可用于治疗糖尿病，在与牙髓间充质干细胞以外的其他糖尿病治疗药物联合用药中，至少可以起到疗效相加的效果，进一步增强对于糖尿病的治疗作用。
本发明还提供牙髓间充质干细胞的如下用途：
牙髓间充质干细胞用于制备空腹血糖降低剂的用途。
牙髓间充质干细胞用于制备胰岛组织保护剂的用途。
牙髓间充质干细胞用于制备胰岛素阳性区域增加剂的用途。
牙髓间充质干细胞用于制备免疫平衡纠正剂的用途。所述牙髓间充质干细胞用于纠正Th细胞中Th1和Th17的平衡紊乱。所述牙髓间充质干细胞用于在安全范围内降低Th细胞中Th1和Th17的占比。所述牙髓间充质干细胞用于在安全范围内降低脾脏中Th1和Th17的占比。所述牙髓间充质干细胞用于在安全范围内降低血液中Th1和Th17的占比。所述牙髓间充质干细胞用于在安全范围内降低血清中Th1和Th17的占比。
牙髓间充质干细胞用于制备炎症反应改善剂中的用途。所述牙髓间充质干细胞用于降低血清中免疫因子IL-17A。所述牙髓间充质干细胞用于降低血清中免疫因子IFNγ。所述牙髓间充质干细胞用于降低血清中免疫因子IL-23。
本发明的第六方面，提供了脐带间充质干细胞用于制备糖尿病治疗药物的用途。
所述脐带间充质干细胞为现有技术，可通过市购途径获得，也可由本领域技术人员根据具体需要自行制备获得。
一种实施方式中，所述脐带间充质干细胞用于制备2型糖尿病治疗药物。
一种实施方式中，所述糖尿病治疗药物至少具有以下功用之一：
(1)降低空腹血糖；(2)保护胰岛组织；(3)增加胰岛素阳性区域。
所述糖尿病治疗药物必然包括脐带间充质干细胞，并以脐带间充质干细胞作为前述功用的有效成分。
所述糖尿病治疗药物中，发挥前述功用的有效成分可仅为脐带间充质干细胞亦可包含其他可起到类似功用的分子。
亦即，脐带间充质干细胞为所述糖尿病治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
所述糖尿病治疗药物形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。
所述糖尿病治疗药物主要针对的对象为哺乳动物，如啮齿类动物、灵长类动物等。
本发明的第七方面，提供了一种治疗糖尿病的方法，为向对象施用脐带间充质干细胞。
所述的对象可以为哺乳动物。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或人。
所述对象可以是罹患糖尿病的患者或者期待治疗的糖尿病的个体。
所述脐带间充质干细胞可以在接受糖尿病治疗前、中、后向对象施用。
一种实施方式中，可采用注射方式向对象施用脐带间充质干细胞。
一种实施方式中，所述注射方式选自输注。
本发明的第八方面，提供了一种糖尿病治疗药物，包括有效剂量的脐带间充质干细胞。
所述糖尿病治疗药物必然包括脐带间充质干细胞，并以脐带间充质干细胞作为前述功用的有效成分。
所述糖尿病治疗药物中，发挥前述功用的有效成分可仅为脐带间充质干细胞亦可包含其他可起到类似功用的分子。
亦即，脐带间充质干细胞为所述糖尿病治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
所述糖尿病治疗药物形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。
所述糖尿病治疗药物主要针对的对象为哺乳动物，如啮齿类动物、灵长类动物等。
本发明的第九方面，提供了一种糖尿病联合治疗药物组合，包括有效量的脐带间充质干细胞和至少一种其他糖尿病治疗药物。
所述联合治疗药物组合可以是以下形式中的任意一种：
一)将脐带间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。
当其他糖尿病治疗药物为抗体时，一般采用胃肠外给药型。当其他糖尿病治疗药物为化学药物时，给药形式可以比较丰富，可以是胃肠道给药亦可以是非胃肠道给药。一般推荐针对各化学药物的已知给药途径给药。
二)将脐带间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物配置成复方制剂，在将脐带间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。
本发明的第十方面，提供了一种治疗糖尿病的方法，为向对象施用有效量的脐带间充质干细胞以及向对象施用有效量的其他糖尿病治疗药物和/或向对象实施其他糖尿病治疗手段。
可以同步地或顺序地给予有效量的脐带间充质干细胞和至少一种有效量的其他糖尿病治疗药物。
基于本发明通过试验研究发现，脐带间充质干细胞可用于治疗糖尿病，在与脐带间充质干细胞以外的其他糖尿病治疗药物联合用药中，至少可以起到疗效相加的效果，进一步增强对于糖尿病的治疗作用。
本发明还提供脐带间充质干细胞的如下用途：
脐带间充质干细胞用于制备空腹血糖降低剂的用途。
脐带间充质干细胞用于制备胰岛组织保护剂的用途。
脐带间充质干细胞用于制备胰岛素阳性区域增加剂的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过试验首次证实了牙髓间充质干细胞(dpMSC)和脐带间充质干细胞(hucMSC)输注，对于糖尿病的治疗效果，为临床应用的干细胞选择提供最优方案，为干细胞个体治疗方案的拟定提供依据。
附图说明
图1：本发明的研究路线图。
图2：干细胞输注可显著改善大鼠的空腹血糖。
图3A：.胰岛形态及胰岛素阳性区域面积。
图3B：胰岛素的免疫组化染色。
图4：脾脏免疫细胞亚群。
具体实施方式
干细胞是一类具有自我复制的多潜能细胞，间充质干细胞是其中被认为最具有医学价值的干细胞种类。间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)作为间质起源的非造血干细胞，其存在于多种人体组织，如骨髓(bone marrow，BM)，脐带(umbilical cord，UC)、脐带血(umbilical cord blood，UCB)、脂肪组织(adipose tissue，AT)、牙髓(dentalpulp、DP)和皮肤。根据不同的组织来源及分离培养方法，MSC由一大类特征和功能各异的细胞亚型所组成。MSC对于主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)I类分子的表达水平较低，并且不表达MHC II类分子和共刺激因子(CD80、CD86、CD40)，因而其免疫原性低，移植排斥风险小。既往研究显示，MSC可在多种炎症状态下介导免疫耐受作用。它们通过细胞间的直接接触以及分泌免疫调节分子，影响先天性和获得性免疫细胞(如T细胞、B细胞、DC、自然杀伤细胞)的发生发育和免疫功能。
牙髓间充质干细胞(dpMSC)作为机体的重要MSC成员，其存在于牙髓、牙周膜、脱落乳牙、根尖乳头和牙囊组织中。与骨髓MSC相比，牙髓MSC异质性低、增殖迅速、型别稳定并无成瘤现象。牙髓MSC可诱导调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)增殖，并抑制DC的分化成熟。据我们查阅中外文献所知，目前牙髓MSC尚未被用于治疗糖尿病。
脐带间充质干细胞(hucMSC)也是机体的重要MSC成员，据我们查阅中外文献所知，目前脐带间充质干细胞尚未被用于治疗糖尿病。
牙髓间充质干细胞用于制备糖尿病治疗药物
本发明通过试验研究首次证实和发现，牙髓间充质干细胞可用于治疗糖尿病。因此，牙髓间充质干细胞可用于制备糖尿病治疗药物。
以牙髓间充质干细胞为主要活性成分或主要活性成分之一制备药物。通常，药物中除了有效成分外，根据不同剂型的需要，还会包括一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。
“药学上可接受的载体或辅料”应当与牙髓间充质干细胞相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物组合物的效果。可作为药学上可接受的载体或辅料的一些物质的具体例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醉、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液等。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成注射剂、针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
牙髓间充质干细胞联合治疗药物组合和施用方法
所述联合治疗药物组合可以是以下形式中的任意一种：
一)将牙髓间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。使用时，可几种药同时使用，也可几种药先后使用。先后给药时，应当在先用药物仍对机体有效的期间内向机体施加其他药物。
二)将牙髓间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物配置成复方制剂，在将牙髓间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。
抗体常用的用药方法为静脉注射、静脉滴注或动脉灌注。其用法用量可参考现有技术。
小分子化合物常用的用药方法可以是胃肠道给药或者是胃肠外给药。siRNA、shRNA、抗体则一般采用胃肠外给药。可以是局部给药亦可以为全身给药。
可以同步地或顺序地给予有效量的牙髓间充质干细胞和至少一种有效量的其他糖尿病治疗药物。
使用时，可将有效量的牙髓间充质干细胞和有效量的其他糖尿病治疗药物同时使用，也可将有效量的牙髓间充质干细胞和有效量的其他糖尿病治疗药物先后使用。先后给药时，应当在先用药物仍对生物体有效的期间内向生物体施加其他药物。
脐带间充质干细胞用于制备糖尿病治疗药物
本发明通过试验研究首次证实和发现，脐带间充质干细胞可用于治疗糖尿病。因此，脐带间充质干细胞可用于制备糖尿病治疗药物。
以脐带间充质干细胞为主要活性成分或主要活性成分之一制备药物。通常，药物中除了有效成分外，根据不同剂型的需要，还会包括一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。
“药学上可接受的载体或辅料”应当与脐带间充质干细胞相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物组合物的效果。可作为药学上可接受的载体或辅料的一些物质的具体例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醉、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液等。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成注射剂、针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
脐带间充质干细胞联合治疗药物组合和施用方法
所述联合治疗药物组合可以是以下形式中的任意一种：
一)将脐带间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或不同，给药途径亦可相同或不同。使用时，可几种药同时使用，也可几种药先后使用。先后给药时，应当在先用药物仍对机体有效的期间内向机体施加其他药物。
二)将脐带间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物配置成复方制剂，在将脐带间充质干细胞和其他糖尿病治疗药物采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。
抗体常用的用药方法为静脉注射、静脉滴注或动脉灌注。其用法用量可参考现有技术。
小分子化合物常用的用药方法可以是胃肠道给药或者是胃肠外给药。siRNA、shRNA、抗体则一般采用胃肠外给药。可以是局部给药亦可以为全身给药。
可以同步地或顺序地给予有效量的脐带间充质干细胞和至少一种有效量的其他糖尿病治疗药物。
使用时，可将有效量的脐带间充质干细胞和有效量的其他糖尿病治疗药物同时使用，也可将有效量的脐带间充质干细胞和有效量的其他糖尿病治疗药物先后使用。先后给药时，应当在先用药物仍对生物体有效的期间内向生物体施加其他药物。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。
实施例1间充质干细胞治疗糖尿病
本发明的研究技术路线，可参加图1。
一、试验动物及造模方法
4周龄，60-65g，雄性SD大鼠。
12只正常大鼠组维持普通饲料喂养，48只高脂饲料喂养。高脂饮食4周后，对所有离脂喂养组大鼠过夜禁食后给予腹腔注射STZ 30mg/kg，后继续高脂喂养并于次日检测空腹血糖。连续2次空腹血糖≥16.7mmMol/L，即造模成功。
常规每周尾尖血测空腹血糖。
STZ配置：STZ水溶液极不稳定，现用现配，置于冰上，避光，且尽可能快地给大鼠注射，否则容易失效。
1.0.1mol/L柠檬酸缓冲液配置：将2.1柠檬酸、2.94g柠檬酸钠分别用生理盐水容至100ml，使其各自的浓度为0.1mol/L。取上述柠檬酸溶液28ml，柠檬酸钠溶液22ml(保持此比例)，充分混匀，4℃冰箱保存备用。
2.STZ溶解：用0.1mol/L柠檬酸缓冲液溶解配成浓度为0.3％的STZ溶液，每次溶解充分。
二、大鼠分组及干细胞输注
STZ注射后，所有大鼠血糖均≥16.7mmMol/L，4只大鼠注射后因高血糖酮症死亡。STZ注射后7天，对剩余44只稳定成模大鼠的平均空腹血糖进行排序，并以血糖水平进行随机分层分组，使每组平均血糖水平无明显差异。分组如下：
1)普通饮食组(n＝12)
2)高脂饮食+STZ诱导的T2DM组，PBS输注(n＝12)
3)T2DM组，双次输注牙髓间充质干细胞(n＝16)
4)T2DM组，双次输注脐带间充质干细胞(n＝16)
STZ注射后7天，对干细胞治疗组大鼠通过尾静脉输注干细胞悬液：细胞数量2×106(0.5ml)/只。首次输注干细胞后2周，对干细胞治疗组大鼠进行二次干细胞尾静脉输注，细胞数量同上。
正常大鼠组和STZ模型组输注相应PBS。
三、指标观察
1.空腹血糖：对所有大鼠常规使用Roche(Performa)血糖仪每周检测至少1次空腹尾鼠血糖。
2.于首次干细胞注射后2w、4w、8w，过夜禁食后，3％戊巴比妥钠经腹腔注射麻醉大鼠(50mg/kg)，迅速开胸、破心处死大鼠，留取胰腺组织，放入液氮罐冻存及4％多聚甲醛固定。分别比较不同组的胰岛功能及形态学变化：胰腺石蜡切片HE染色观察胰岛形态及大小改变；胰腺石蜡免疫组化染色观察胰岛素阳性区域大小及比例改变。
四、研究结果
1.T2DM造模成功后SD大鼠血糖明显升高，但干细胞输注后空腹血糖较前明显下降，该治疗效果可维持至输注后8w。不同干细胞的组间，空腹血糖水平无明显差异(见图2)。(相比NFD Control:*＜0.05，**＜0.001；其它各干细胞组：#＜0.05，##＜0.001)
2.T2DM的大鼠可见明显的胰岛萎缩，而干细胞首次输注后2w就可观察到dpMSC和hucMSC分别输注后均可显著保存残余胰岛组织，当观察时间延长至4-8w，2次输注干细胞后的胰岛保护作用更加明显(见图3A)。
3.T2DM的大鼠可见明显的胰岛素阳性区域的萎缩；干细胞输注后2w、4w及8w，可见dpMSC输注(T2DM+dpMSC组)和hucMSC输注(T2DM+hucMSC组)后的胰岛素阳性区域均明显增加(见图3B)。
五、研究结论
在我们的研究中,首次对比了牙髓、脐带来源的间充质干细胞输注两次对T2DM大鼠模型血糖和胰岛功能的改善效果。研究结果显示：
1.牙髓间充质干细胞可显著降低T2DM空腹血糖。
2.牙髓间充质干细胞可保护残余胰岛组织。
3.脐带间充质干细胞可显著降低T2DM空腹血糖。
4.脐带间充质干细胞可保护残余胰岛组织。
5.相较于脐带间充质干细胞，牙髓间充质干细胞可更显著降低地T2DM空腹血糖。
6.相较于脐带间充质干细胞，牙髓间充质干细胞可更好地保护残余胰岛组织。
实施例2牙髓间充质干细胞的免疫保护作用
参照实施例1的方法，通过高脂高糖饮食+小剂量STZ诱导2型糖尿病SD大鼠模型，每周监测血糖,确定造模成功。
1.造模成功24小时后，通过流式细胞仪分析技术比较造模组和野生组中的CD4+Th细胞分布。野生组和造模组对比主要说明糖尿病模型动物体内的已经产生了免疫紊乱。
2.于造模成功后7天，对T2DM大鼠进行随机分组并进行相对应的治疗：牙髓间充质干细胞治疗组尾静脉输注干细胞悬液(2X 107个细胞，1ml)；对照组输注相同体积的PBS。牙髓间充质干细胞治疗24小时后，通过流式细胞仪分析技术比较对照组和牙髓间充质干细胞治疗组的脾脏、血液、血清中CD4+Th细胞分布，同时检测血清中子IL-17A、IFNγ、IL-23等免疫因子。
试验结果：造模成功24小时后，造模组动物脾脏中的Th1和Th17显著高于野生组(图4)，说明动物患糖尿病后，Th1和Th17会明显升高。
牙髓间充质干细胞治疗24小时后，通过流式细胞分析技术比较对照组和牙髓间充质干细胞治疗组的脾脏、血液、血清中CD4+Th细胞分布，发现牙髓间充质干细胞治疗组的Th1和Th17的占比均在安全范围内下降，说明牙髓间充质干细胞治疗可以纠正Th细胞中Th1和Th17的平衡紊乱，免疫平衡得以向健康水平改善(表1)。
表1免疫细胞亚群分布
炎症可能通过多种途径导致β细胞结构与功能障碍，大量临床流行病学的研究提示免疫因子可能是糖尿病的重要预测因子。免疫因子紊乱既可导致炎症又可引起抗原的释放导致凋亡，两者共同导致胰岛β细胞的坏死，而使胰岛素的分泌不足，进而加重糖尿病的病情。实验数据显示治疗组的血清中免疫因子IL-17A、IFNγ、IL-23有明显的下降(表2)，相较于对照组，炎症情况得到改善。
表2免疫因子水平
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
Claims (14)
1.间充质干细胞用于制备糖尿病治疗药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述间充质干细胞选自牙髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，还包括如下特征中的任一项或多项：(1)牙髓间充质干细胞为所述糖尿病治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一；(2)脐带间充质干细胞为所述糖尿病治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
5.一种治疗糖尿病的方法，为向对象施用间充质干细胞。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述间充质干细胞选自牙髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞。
8.一种糖尿病治疗药物，包括有效剂量的间充质干细胞；优选地，所述间充质干细胞选自牙髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞，所述糖尿病为2型糖尿病。
9.一种糖尿病联合治疗药物组合，包括有效量的间充质干细胞和至少一种其他糖尿病治疗药物。
10.根据权利要求9所述的糖尿病联合治疗药物组合，其特征在于，还包括如下特征中的任一项或多项：(1)所述间充质干细胞选自牙髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞；(2)所述糖尿病为2型糖尿病。
11.一种治疗糖尿病的方法，为向对象施用有效量的间充质干细胞以及向对象施用有效量的其他糖尿病治疗药物和/或向对象实施其他糖尿病治疗手段。
12.根据权利要求11所述的治疗糖尿病的方法，其特征在于，还包括如下特征中的任一项或多项：(1)所述间充质干细胞选自牙髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞；(2)所述糖尿病为2型糖尿病。
13.间充质干细胞的如下任一或多种用途：(1)用于制备空腹血糖降低剂的用途；(2)用于制备胰岛组织保护剂的用途；(3)用于制备胰岛素阳性区域增加剂的用途；(4)用于制备免疫平衡纠正剂的用途；(5)用于制备纠正Th细胞中Th1和Th17的平衡紊乱的纠正剂的用途；(6)用于制备在安全范围内降低Th细胞中Th1和Th17的占比的降低剂的用途；(7)用于制备在安全范围内降低脾脏中Th1和Th17的占比的降低剂的用途；(8)用于制备在安全范围内降低血液中Th1和Th17的占比的降低剂的用途；(9)用于制备在安全范围内降低血清中Th1和Th17的占比的降低剂的用途；(10)用于制备炎症反应改善剂的用途；(11)用于制备降低血清中免疫因子IL-17A的降低剂的用途；(12)用于制备降低血清中免疫因子IFNγ的降低剂的用途；(13)用于制备降低血清中免疫因子IL-23的降低剂的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述间充质干细胞选自牙髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞。
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