CN108601754A - 抑制肉毒碱向三甲胺（tma）转化的方法 - Google Patents

抑制肉毒碱向三甲胺（tma）转化的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108601754A
CN108601754A CN201680070816.9A CN201680070816A CN108601754A CN 108601754 A CN108601754 A CN 108601754A CN 201680070816 A CN201680070816 A CN 201680070816A CN 108601754 A CN108601754 A CN 108601754A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tma
acid
formula
compound
carnitine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680070816.9A
Other languages
English (en)
Inventor
S·L·哈泽恩
J·C·加西亚-加西亚
G·F·吉尔博瑞克
J·A·沃斯
D·T·斯坦顿
T·A·英格林
M·雷利
A·J·德伊世
J·M·里德
D·B·库蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Ltd
Cleveland Clinic Foundation
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Ltd
Cleveland Clinic Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Ltd, Cleveland Clinic Foundation filed Critical Procter and Gamble Ltd
Publication of CN108601754A publication Critical patent/CN108601754A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/26—Cyanate or isocyanate esters; Thiocyanate or isothiocyanate esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供抑制个体中肉毒碱向三甲胺(TMA)转化并降低TMAO的方法，该方法包括将一种或多种包含式(I)所示化合物的组合物施用给个体：

Description

抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法
技术领域
本发明一般涉及抑制三甲胺产生的材料和方法。
背景技术
三甲胺(TMA)及其衍生物三甲胺-N-氧化物(TMAO)是与诸如肾病、糖尿病、三甲基胺尿症和心血管疾病(CVD)的疾病有关的代谢物。CVD是一个通用术语，其涵盖影响心脏和血管的一系列病征，包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化血栓形成性疾病、主-髂动脉疾病和外周血管疾病。CVD通常与涉及狭窄、堵塞、动脉瘤或一个或多个血管解剖或血栓形成(血块形成)的病征相关联。与CVD相关联的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、心绞痛、急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、主动脉瘤、心房颤动或扑动、室性心律失常、心脏传导异常、需要血运重建和死亡。血运重建可以包括但不限于血管成形术、支架置入术、冠状动脉旁路移植术、修复或置换血管分流器或通路诸如动静脉瘘。与动脉粥样硬化血栓形成性疾病相关联的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成。根据世界卫生组织，CVD是全球死亡的主要原因，其中超过75％的死亡在低收入和中等收入国家发生。世界卫生组织简报第317号，2015年1月更新。世界卫生组织预测，到2030年，糖尿病将成为第七大死因。世界卫生组织简报第312号，2015年1月更新。包括CVD和糖尿病的与TMA和TMAO相关联的病征的预防和管理是一个重大的公共健康问题。
发明内容
本公开至少部分地基于以下发现：式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物通过肠道微生物群抑制肉毒碱代谢，从而导致形成三甲胺(TMA)和三甲胺N-氧化物(TMAO)的减少。本公开提供用于例如抑制体外和体内肉毒碱向TMA转化以用于改善或维持心血管、脑血管和外周血管健康并且用于改善或预防与TMA和TMAO相关联的病症的组合物和方法。
在某些方面，本发明提供一种或多种通过细菌抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法，该方法包括：使细菌与如式(I)所示的化合物接触：
其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，该一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。
在某些方面，本发明提供一种或多种抑制个体中肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法。该方法包括将一种或多种如式(I)所示的化合物施用给个体：
其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，该一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。该化合物以有效抑制个体中肉毒碱向TMA和TMAO转化的量施用。
在某些方面，本发明提供一种或多种通过抑制个体中肉毒碱向三甲胺(TMA)转化来改善与肉毒碱向三甲胺转化相关联的病症的方法。该方法包括将一种或多种如式(I)所示的化合物施用给个体：
其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，该一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。该化合物以有效治疗或预防个体中与关于肉毒碱的三甲胺(TMA)相关联的疾病或病症的量施用。
本发明还提供一种或多种改善或维持心血管健康的方法。该方法包括以改善或维持心血管健康的量向个体施用一种或多种如式(I)所示和本文所述的化合物。本发明还提供一种或多种改善个体中与肉毒碱向三甲胺(TMA)转化相关联的病症的方法。该方法包括以有效改善病症的量向个体施用一种或多种包含如式(I)所示和本文所述的化合物的组合物。在一些实施方案中，病症是三甲基胺尿症、肾病、糖尿病或心血管疾病，例如心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病(CAD)、颈动脉疾病、心内膜炎、冠状动脉血栓形成、心肌梗塞(MI)、高血压(high blood pressure)/高血压(hypertension)、高胆固醇血症/高脂血症、心房颤动或扑动、室性心律失常、心脏传导异常、肺栓塞、深静脉血栓形成、外周动脉疾病(PAD)、或中风。
本发明还提供式(I)化合物在体内或体外抑制肉毒碱向TMA转化以用于改善或维持心血管健康并且用于改善与肉毒碱向TMA转化相关联的病症的用途。还提供用于抑制体内或体外肉毒碱向TMA转化以用于改善或维持心血管健康并且用于改善与肉毒碱向TMA转化相关联的病症的式(I)化合物。
上述总结并非旨在限定本发明的每个方面，并且在其它部分描述了附加方面，诸如具体实施方式。除此之外，本发明包括(作为附加方面)以任何方式在范围上比由本文所示的特定段落所定义的变体更为狭窄的本发明的全部实施方案。例如，本发明的某些方面被描述为属，并且应当理解属的各个成员各自是本发明的一个方面。另外，应当将以属来描述或者选择属的成员的方面理解为涵盖该属的两个或更多个成员的组合。对于以“一个”或“一种”来描述或进行权利要求的本发明的方面，应当理解这些术语意味着“一个(种)或多个(种)”，除非上下文明确要求更受限制的含义。术语“或者”应当理解为涵盖了另选的或共同的条目，除非上下文明确另有要求。如果本发明的方面被描述成“包括”特征，则实施方案还考虑了“由…该特征组成”或者“基本上由…该特征组成”。
具体实施方式
由驻留在哺乳动物肠道中的细菌合成的三甲胺(TMA)在肝中被氧化为三甲胺N-氧化物(TMAO)。TMA的示例性前体包括肉毒碱、酰基肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、巴豆甜菜碱、脱氢肉毒碱和TMAO，其中的许多衍生自膳食来源，诸如例如乳制品和肉类。不希望受限于特定的机制或生物化学途径，肉毒碱向TMA的转化由CntAB.Zhu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(2014),111:4268-4273中的加氧酶/还原酶介导。由个体肠道中的细菌引起的肉毒碱向TMA转化的减少导致TMA从肠道吸收减少，从而导致随后在肝中通过黄素单加氧酶(即FMO3)将TMA向TMAO氧化后血浆TMAO降低。Wang等人，Nature(2011),472:57-63。较低的血浆TMAO水平与人类主要心血管事件的较低发生率相关。Tang等人，NEJM(2013)368:1575-1584。在个体的肠道中肉毒碱向TMA的转化可经由多步过程发生，例如通过由至少两种功能不同的细菌促进的经由肉毒碱向γ-丁酰基甜菜碱的代谢然后γ-丁酰基甜菜碱向TMA的代谢的两步过程。Koeth等人，Cell Metabolism(2014)，20:799-812。应当理解，调节“肉毒碱向TMA的转化”涵盖肉毒碱相关联的中间体向TMA的转化，包括中间体诸如但不限于γ-丁内酯甜菜碱、巴豆甜菜碱、脱氢肉毒碱(Koeth等人；Kleber(1997)FEMS Microbiolo.Lett.147:1-9)和TMAO。
除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约22℃至25℃(即室温)下进行。
如本文所用，术语“个体”包括人类和其它类型的共享TMAO途径的哺乳动物，诸如驯养的动物，包括但不限于家犬(犬科动物)、猫(猫科动物)、马、牛、雪貂、兔、猪、大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、马等。
各种各样的个体可能希望降低细菌在其消化道中产生的TMA水平。例如，被诊断患有心血管疾病的个体可以由医师指导以采用处方药或者改变生活方式，以调节血液胆固醇水平以降低严重心血管事件的风险。未曾诊断为心血管疾病但希望改善或维持心血管健康的其它个体也可能希望通过降低由消化道细菌产生的TMA水平来降低血浆TMAO水平。如本文进一步描述的，通过本文所述的组合物来实现TMA(并且通过延伸TMAO)的降低，该组合物包括例如膳食补充剂或包含异硫氰酸酯的药物，诸如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物。
如本文所用，“剂量”是指根据可靠的医学经验，包含一定量适于在单个场合施用的药物活性物质的药物(诸如液体药物或口服剂量单元)的体积。剂型可口服。在一个示例中，剂型可为液体药物，并且可为约30mL，在另一个示例中约25mL，在另一个示例中约20mL，在另一个示例中为15mL，并且在另一个示例中约10mL。在另一个示例中，液体药物的剂量可为约10mL至约75mL，在另一个示例中约15mL至约50mL，在另一个示例中约25mL至约40mL，并且在另一个示例中约28mL至约35mL。在另一个示例中，剂型可为固体剂型，并且可为约5g至约25mg，在另一个示例中约3g至约100mg，在另一个示例中约2g至约250mg，在另一个示例中约1.6g至约500mg，并且在另一个示例中约1g至约750mg。在一个示例中，剂型可为固体剂型，其中一个剂量为约3g，并且在另一个示例中一个剂量为约1.6g。给定液体剂量大小下，可调节活性成分的浓度以提供适当的活性物质剂量。在一个示例中，剂量旨在每4小时，在另一个示例中每6小时，在另一个示例中每8小时，并且在另一个示例中每12小时施用。
如本文所用，“药物”是指诸如药剂的药物，包括处方药物、非处方药物、柜台后药物、以及它们的组合。在一些示例中，药物可为补充剂，该补充剂可包含维生素、矿物质和植物药材(VMS)。
药物组合物可为任何合适的形式，包括液体组合物和固体口服剂型。液体组合物的非限制性示例可包括糖浆(包括咳嗽糖浆)、呼吸系统用制剂(包括MSR感冒/流感药物)、饮料、补给水、泡沫组合物、凝胶组合物、悬浮于液体制剂中的颗粒、凝胶或泡沫中的固体、生理盐水冲洗剂、以及它们的组合。固体口服剂型的非限制性示例可包括片剂、胶囊、囊片、小药囊、舌下剂型、颊面剂型、软凝胶(包括LiquiCapsTM和其它液体填充的胶囊)、可溶性剂型(包括可溶性条)、膜、口香糖(包括中心填充的口香糖)、软糖(包括中心填充的软糖)、锭剂、可食用食物(诸如食物条)、中心填充的片剂、粉剂、颗粒剂、粒料、微球体、纳米球体、小珠或彩色糖豆、以及它们的组合。片剂可包括压缩片剂、咀嚼片剂、可溶性片剂等。片剂可包括压缩片剂、咀嚼片剂、可溶性片剂等。在一些示例中，可将药物以膏剂形式施用给皮肤诸如在其它示例中，药物可被吸入，诸如鼻喷剂或吸入剂。在其它示例中，药物可存在于饮料，诸如温热饮料中。在其它示例中，药物可包含药物活性物质。在其它示例中，药物不包含药物活性物质和/或VMS，但是可通过清凉感觉至少部分地缓解症状和/或提供健康有益效果。
药物可为可直接递送至口腔、喉咙和/或皮肤的形式。在一些示例中，药物组合物可通过递送装置递送，该递送装置选自点滴器、泵、喷雾器、滴液器、经由鼻通道递送的生理盐水冲洗器、杯、瓶、罐、加压喷雾器、雾化器、吸气装置、可挤压小袋、电动注射器、泡罩卡、和其它包装和设备、以及它们的组合。喷雾器、雾化器和吸气装置可连有电池或电源。
本公开提供例如一种或多种抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法、一种或多种改善心血管健康的方法、以及一种或多种改善与肉毒碱向三甲胺(TMA)转化相关联的病症的方法，该方法包括将一种或多种包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的组合物施用给个体。下面描述组合物和方法的特征。章节标题是为了方便阅读，而并非旨在限制本身。全部本文件旨在作为统一的公开内容相关联，并且应当理解本文所述特征的全部组合均被考虑，即使特征的组合并非共同见于本文件的相同句子、段落或者章节之中。应当理解，本文所述的方法或化合物的任何特征可以全部或部分地删除，与本文所述的任何其它特征组合或替代本文所述的任何其它特征。
化合物
本公开的方法包括将一种或多种包含式(I)所示的化合物的组合物施用给个体：
其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，该一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。化合物以有效实现所需效果例如抑制肉毒碱向TMA转化、改善或维持心血管健康、和/或改善与肉毒碱向TMA转化相关联的病症的量施用。
在一些情况下，R2选自甲基、乙基、丙基(诸如正丙基或异丙基)、丁基(诸如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(例如1-戊基、3-戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基)、己基(例如1-己基)、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、吗啉代、哌啶子基、烷基氨基(例如三烷基铵、3-(二乙基氨基)丙基、二甲基氨基、二乙基氨基、(叔丁氧基羰基)氨基、((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)、苯基、取代的苯基、萘基、芳基羰基(例如苯甲酰基)、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二苯甲基和α-甲基苄基。在一些情况下，R2为被1或2个选自以下的基团取代的苯基：甲基、乙基、丙基、丁基、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基)、氟、溴、氯、碘、(叔丁氧基羰基)氨基或
在各种实施方案中，R1为异硫氰酸酯。在一些情况下，化合物选自异硫氰酸二苯甲酯、(S)-(+)-α-甲基苄基异硫氰酸酯和异硫氰酸苄酯。在本发明的各个方面，当R1为异硫氰酸酯时，n'为0(即，不存在CH2)。在一些情况下，化合物选自异硫氰酸环己酯、异硫氰酸4-溴苯酯、异硫氰酸4-氯苯酯、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸3-甲氧基苯酯、异硫氰酸4-甲氧基苯酯、异硫氰酸4-(甲硫基)苯酯、间甲苯基异硫氰酸酯和1-萘基异硫氰酸酯。
在各种实施方案中，当R1为异硫氰酸酯时，n'为至少1(例如，n'为至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10)。式(I)化合物的附加的示例是2-(4-氯苯乙基)异硫氰酸酯。
式(I)还包括由式(I)涵盖的任何化合物的一种或多种盐或溶剂化物。
在各种实施方案中，本公开的方法包括将一种或多种包含如式(II)所示的式(I)的化合物的组合物施用给个体：
其中R2如式(I)所定义。该化合物以有效抑制个体中肉毒碱向TMA转化的量施用。在一些情况下，R2选自苯基和取代的苯基(例如被1或2个独立地选自甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、溴、氯或(叔丁氧基羰基)氨基的基团取代的苯基)。在一些情况下，化合物选自异硫氰酸4-甲氧基苯酯、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸3-甲氧基苯酯或异硫氰酸4-(甲硫基)苯酯。
式(II)还包括由式(II)涵盖的任何化合物的一种或多种盐或溶剂化物。
在各种实施方案中，本公开的方法包括将一种或多种包含如式(III)所示的式(I)的化合物的组合物施用给个体：
其中n'和R2如式(I)所定义。该化合物以有效抑制个体中肉毒碱向TMA转化的量施用。在一些情况下，R2为卤代芳基(例如，卤代苯基)，并且n'为2。在一些情况下，化合物为2-(4-氯苯乙基)异硫氰酸酯。
式(III)还包括由式(III)涵盖的任何化合物的一种或多种盐或溶剂化物。
在各个方面，本公开的方法包括将一种或多种包含如式(IV)所示的式(I)的化合物的组合物施用给个体：
其中R3选自氢、烷基或芳基；并且R4为芳基；其中当R4为苯基时，R4被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；条件是当R4被杂烷基或杂环烷基取代时，该一个或多个杂原子不是S。该化合物以有效抑制个体中肉毒碱向TMA转化的量施用。在一些情况下，R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苯基或取代的苯基，诸如被1或2个选自甲基、乙基、丙基、丁基、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基)、氟、溴、氯、碘或(叔丁氧基羰基)氨基)的基团取代的苯基。在一些情况下，R4选自苯基或取代的苯基，诸如被1或2个选自甲基、乙基、丙基、丁基、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基)、氟、溴、氯、碘或(叔丁氧基羰基)氨基的基团取代的苯基。
式(IV)还包括由式(IV)涵盖的任何化合物的一种或多种盐或溶剂化物。
“烷基”是指含有1至30个碳原子(即，C1-C30)，例如1至20个碳原子(即，C1-C20)或1至10个碳原子(即，C1-C10)的直链和支链饱和烃基。在各种实施方案中，R2和R3的烷基基团独立地选自C1-C7烷基，即具有涵盖整个范围(即，1至7个碳原子)以及所有子组(例如，1至3、1至6、2至7、1至5、3至6、5至7、1、2、3、4、5、6和7个碳原子)的碳原子数目的烷基基团。烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(2-甲基丙基)、叔丁基(1,1-二甲基乙基)、3,3-二甲基戊基和2-乙基己基。除非另外指明，否则烷基基团可以是未取代的烷基基团或取代的烷基基团。烷基基团可以任选地被例如羟基(OH)、硫醇(SH)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基中的一个或多个取代。R2和/或R3可包括杂烷基，只要该杂原子不是硫即可。
术语“杂烷基”与烷基类似地定义，不同之处在于碳链含有一至三个杂原子，诸如独立地选自氧、氮或硫的杂原子。杂烷基的非限制性示例包括醚、酯、酮、伯胺、仲胺、叔胺和季胺、酰胺、巯基、烷基硫醚或氨基甲酸酯。除非另外指明，否则杂烷基基团可以是未取代的杂烷基基团或取代的杂烷基基团。
术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子(例如，3至5、5至8、3、4、5、6、7或8个碳原子)的脂族环状烃基。环烷基基团的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非另外指明，否则环烷基基团可以是未取代的环烷基基团或取代的环烷基基团。
术语“杂环烷基”与环烷基类似地定义，不同之处在于环含有一至三个独立地选自氧、氮或硫的杂原子。杂环烷基基团的非限制性示例包括哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、4H-吡喃、二氢呋喃、吗啉、噻吩、1,4-二噁烷、呋喃、吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、吡嗪、吡喃、噁唑、噁嗪、噻嗪、嘧啶、哒嗪、硫胺等。环烷基基团和杂环烷基基团可以是任选地被一至三个例如独立选择的烷基、亚烷基OH、C(O)NH2、NH2、氧代(＝O)、芳基、卤代烷基、卤素和OH的基团取代的饱和或部分不饱和环系。杂环烷基基团任选地可被烷基、羟烷基、亚烷基芳基和亚烷基杂芳基进一步N-取代。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指“-OH”基团。术语“氨基”或“胺”是指-NH2或-NH-基团，其中式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的每个中的每个氢可被烷基基团、环烷基基团、芳基基团、杂芳基基团或杂环烷基基团取代。“胺”包括任选地被一个或多个附加的杂原子取代的环胺。术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指“-COOH”基团。术语“硫醇”或“巯基”是指“-SH”基团。术语“氰基”是指-C≡N基团，也被称为-CN。术语“异氰基”是指-N≡C基团。术语“异氰酸基”是指-N＝C＝O基团。术语“异硫氰酸基”是指-N＝C＝S基团。术语“硝基”是指-NO2基团。
“取代的”烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或烷氧基是指具有被非氢基(即，取代基)取代的至少一个氢基的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或烷氧基。非氢基(或取代基)的示例包括但不限于烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、醚、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧基(或氧代)、烷氧基、酯、硫酯、酰基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基或硫。当取代的烷基基团包含多于一个非氢基时，取代基可以键合到同一个碳或者两个或更多个不同的碳原子。
设想出公开的化合物的盐或溶剂化物，例如生理学上可接受的盐，并任选地通过使适当的碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。通常用于形成生理学上可接受的盐的酸包括但不限于无机酸诸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机单酸、二酸和三酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、besylic酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、丙二酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。生理学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐(trifluoromethanesulfonate)(或三氟甲磺酸盐(triflate))、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、O-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。生理学上可接受的酸加成盐包括例如用无机酸诸如盐酸和氢溴酸形成的那些以及用有机酸诸如马来酸形成的那些。
生理学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成。化合物的生理学上可接受的盐也可以用生理学上可接受的阳离子来制备。合适的生理学上可接受的阳离子在本领域中是公知的，并且包括但不限于碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也是这方面的选择。用作阳离子的金属的示例是钠、钾、镁、铵、钙、铁等。合适的胺的示例包括但不限于异丙胺、组氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
在本发明的一些方面，化合物在十字花科蔬菜(例如，西兰花)中不是天然存在的。
在各种实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物显示1×10-3或更小、5×10-3或更小、1×10-4或更小、5×10-4或更小、1×10-5或更小、5×10-5或更小、或者1×10-6或更小、或者介于1×10-6和1×10-3之间、介于1×10-6和1×10-4之间、介于1×10-6和1×10-5之间、介于1×10-5和1×10-3之间、或者介于1×10-4和1×10-3之间的IC50(观察到从肉毒碱形成对TMA(或TMAO)的50％抑制；mol/L)，任选地在实施例中描述的测定中。
方法
本发明包括一种或多种抑制个体中肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法，该方法包括将一种或多种包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物的组合物施用给个体，如上文在小标题“化合物”下所述。本文所述的实施方案中的任一个的个体是需要降低TMA水平、改善心血管健康等的哺乳动物，优选地人类，诸如人类。任选地，个体在施用之前表现出升高水平的TMA或其代谢物(例如，TMAO、二甲胺(DMA)或甲胺(MA，也称为单甲胺或MMA))。在各种实施方案中，个体经受心血管疾病，摄入肉毒碱高的饮食，或表现出一种或多种CVD风险因素(例如吸烟、压力、高总胆固醇、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、年龄、高血压、家族CVD病史、肥胖症、前驱糖尿病和/或糖尿病)。
还设想了一种或多种抑制体外肉毒碱向TMA转化的方法。就这一点而言，该方法包括使肉毒碱代谢的细菌(例如，在肠道微生物群中表示的细菌)或细菌裂解物与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物接触以产生TMA，如上文在小标题“化合物”下所述。在各种实施方案中，细菌选自奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、彭氏变形杆菌(Proteuspenneri)、扬氏梭菌(Clostridium ljungdahlii)、闪烁梭菌(C.scindens)、aldenense梭菌(C.aldenense)、氨基丁酸梭菌(C.aminobutyricum)、tanakaei柯林斯菌(Collinsellatanakaei)、阴道厌氧球菌(Anaerococcus vaginalis)、迟缓埃格特菌(Eggerthellalenta)、迟顿爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)、停乳链球菌(Streptococcusdysgalactiae)、Desultitobacterium hafniense、变栖克雷伯氏菌(Klebsiellavariicola)、肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗格森埃希菌(E.fergusonii)、或它们的组合。本公开还提供一种或多种鉴定抑制TMA产生的化合物的方法。该方法包括使肉毒碱代谢的细菌(例如，为肠道微生物群中部分的细菌)或细菌裂解物与肉毒碱化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，如上文在小标题“化合物”下所述)接触以产生TMA并且检测TMA(或其代谢物)。任选地，将由与候选化合物接触的细菌产生的TMA(或其代谢物)的水平与(a)未与候选化合物或已知TMA抑制剂接触的细菌或裂解物产生的TMA水平或(b)与候选化合物接触之前的细菌产生的TMA水平相比较。由细菌产生的TMA水平降低表明候选化合物抑制肉毒碱向TMA转化。
还设想了一种或多种体外抑制肉毒碱向TMA转化的方法，其中在某些实施方案中，该方法包括使细菌或细菌裂解物与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物接触。在各种实施方案中，细菌包括单一细菌物种或菌株，或者包括两种或更多种(例如，三种、四种、五种或更多种)不同细菌物种或菌株的混合物。类似地，细菌裂解物由单一细菌物种或菌株或多种不同的细菌物种或菌株产生。
应当理解，“抑制肉毒碱向TMA转化”不需要经由肉毒碱代谢完全消除TMA的产生。设想了由肉毒碱或肉毒碱相关代谢物作为前体形成TMA的任何降低，例如至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％的降低；或者约1％至约100％、约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约60％；或者更窄并且落入此类更宽数值范围内的任何其它数值范围，如同此类更窄的数值范围全部在本文中明确地写出。
用于体外或体内测量TMA的任何合适的方法可以用于本发明的上下文中。TMA、TMA的代谢物(例如TMAO、DMA或MA)、TMA的稳定同位素(例如氘标记的TMA，诸如d3-TMA、d6-TMA或d9-TMA)、TMAO的稳定同位素(例如氘标记的TMAO，诸如d3-TMAO、d6-TMAO或d9-TMAO)、DMA的稳定同位素(例如氘标记的DMA，诸如d3-DMA或d6-DMA)、MA的稳定同位素(例如氘标记的MA，诸如d3-MA)和/或肉毒碱(包括肉毒碱的稳定同位素，例如d9-肉毒碱)可进行定量或定性评估。检测和定量TMA的示例性方法描述在例如美国公布2010/00285517中，其公开内容全文以引用方式并入本文。例如，TMA(或三甲胺-N-氧化物(TMAO)、DMA或MA)和/或肉毒碱的水平任选地经由质谱法、紫外光谱法或核磁共振光谱法测量。质谱仪包括电离源(例如，电喷雾电离)、根据它们的质荷(m/z)比分离电离源中形成的离子的分析仪、以及用于带电离子的检测器。在串联质谱法中，包括两个或更多个分析仪。此类方法在本领域中是标准的并且包括例如具有在线电喷雾电离(ESI)和串联质谱的HPLC。
在各种实施方案中，在来自个体的生物样品中测量TMA和/或TMAO。生物样品包括但不限于全血、血浆、血清、尿液、粪便、唾液、汗液和/或组织。样品可以使用任何临床上可接受的实践来收集，并且如果需要，则在适当的缓冲溶液中稀释，肝素化，浓缩或分馏。可以使用生理学pH下的许多水性缓冲溶液中的任一种，诸如磷酸盐、Tris(三羟甲基氨基甲烷)等。也可以使用酸化的缓冲液。例如，向样品添加缓冲液后的最终pH任选地介于pH 1和pH 6之间，例如介于pH 1.5和pH 3.0之间。
任选地，将生物样品中的TMA(或其代谢物或稳定同位素)和/或肉毒碱的水平与对照值进行比较。所用的对照值将取决于本发明的实施方案。在一个方面，对照值是在施用或暴露于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物之前在个体中(或通过细菌)产生的TMA和/或TMAO的水平。另选地，对照值基于从参考群体(例如，普通人群、诊断患有CVD或其它TMA相关联的病征的个体、先前未诊断为TMA相关联的病征的个体、非吸烟者等)获得的可相比的样品中测量的水平。TMA和/或TMAO和/或肉毒碱的水平可与单个对照值或一系列对照值进行比较。通过将来自个体的生物样品中的TMA量与对照值进行比较，任选地将个体鉴定为在施用之前具有增强或升高的TMA水平。
本发明还提供一种或多种改善个体的心血管健康的方法。在某些实施方案中，一种方法包括以有效改善心血管健康的量向个体施用一种或多种包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物的组合物，如上文小标题“化合物”下所述。通过测试动脉弹性、血压、踝/臂指数、心电图、心室超声、血小板功能(即，血小板聚集)和血/尿测试来评估心血管健康，以测量例如胆固醇、白蛋白排泄、C-反应蛋白或血浆B型肽(BNP)浓度。在本发明的各个方面，施用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物将测定结果中的一种或多种改善或维持在正常范围内。每个测试的结果的正常范围在本领域中是已知的。在一些实施方案中，心血管健康的改善以循环总胆固醇水平降低、循环低密度脂蛋白(LDL)降低、循环甘油三酯降低和/或血压降低为特征。
本发明还包括一种或多种改善对其有需要的个体中与肉毒碱向三甲胺(TMA)转化相关联的病症的方法。在某些实施方案中，一种方法包括以有效改善病症的量向个体施用一种或多种包含式(I)、式II、式(III)或式(IV)的化合物的组合物，如上文小标题“化合物”下所述。“改善病征”是指在与至少部分地由TMA引起的疾病相关联的症状的严重程度和/或发作方面的任何降低。本领域普通技术人员将理解，TMA有关的疾病或与其相关联的症状的任何程度的保护或改善对诸如人类的个体是有益的。通过降低个体中症状的严重程度和/或延迟症状出现改善个体的生活质量。因此，在一个方面，该方法在确定个体处于发展TMA相关疾病的风险中之后尽可能快地或在检测到TMA相关疾病之后尽可能快地执行。
在本发明的各个方面，与肉毒碱向三甲胺转化相关联的病症是心血管疾病、肾功能降低或受损、慢性肾病、末期肾病、三甲基胺尿症或糖尿病。术语“心血管疾病”(CVD)在本领域中用于提到影响身体的心脏、心脏瓣膜和脉管系统(例如，动脉和静脉)的病征，并且涵盖包括但不限于以下的疾病和病症：动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌梗塞、急性冠脉综合征、心绞痛、充血性心力衰竭、主动脉瘤、主动脉夹层、髂动脉或股动脉瘤、肺动脉栓塞、原发性高血压、心房颤动、中风、短暂性脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、心肌炎、房性心动过速、心室颤动、心内膜炎、动脉病、血管炎、动脉粥样硬化斑块、易损斑块、急性冠脉综合征、急性缺血发作、心脏性猝死、外周血管疾病、冠状动脉疾病(CAD)、外周动脉疾病(PAD)和脑血管疾病。
在一方面，该病征是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化涉及动脉粥样硬化斑块的形成，其导致脉管系统狭窄(narrowing)(“狭窄(stenosis)”)，这最终可能导致血管的部分或完全闭塞或破裂(动脉瘤)、心力衰竭、主动脉夹层和缺血事件诸如心肌梗塞和中风。在各种非限制性实施方案中，本发明的方法抑制、降低或逆转(全部或部分地)动脉粥样硬化的发作或进展(例如，降低或防止动脉硬化或增厚、斑块形成、内皮损伤和/或动脉炎症)。
在各种实施方案中，施用式(I)、式(II)或式(III)或式(IV)的化合物导致TMA和/或TMAO水平降低、总胆固醇水平降低、LDL水平降低、HDL水平增加、甘油三酯水平降低和/或与CVD相关联的其它生物标志物(例如，排泄的白蛋白、C-反应蛋白或血浆B型肽(BNP))的标准化水平。在一些实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物当施用给个体时降低心血管疾病、肾功能降低或受损、慢性肾病、末期肾病、三甲基胺尿症或糖尿病的风险。
施用方案和组合物
施用给个体的化合物的量足以抑制(全部或部分)由肉毒碱形成TMA。在本公开的各个方面，该量改善心血管健康和/或相对于与TMA相关联的不希望的病征实现有益的生物学应答(例如，该量足以改善，减缓进展或预防病征(例如，CVD))。有益效果可以通过例如临床病征的改善、症状的减轻或通过本文所述的任何测定或临床诊断测试来检测。个体的确切有效量可以取决于个体的体重、身材和健康；病征的性质和程度；以及选择施用的化合物或试剂组合。在各个方面，施用给个体的化合物的量为约0.001mg/kg至约1000mg/kg。以mg/kg计的特定剂量范围包括约0.1mg/kg至约500mg/kg、约0.5mg/kg至约200mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg、约2mg/kg至约50mg/kg、以及约5mg/kg至约30mg/kg。有效量可以作为化合物的单次施用或作为分次剂量(即，同时或在接近的时间以多个亚单位施用的单剂量)施用给个体。一定量的化合物任选地每天递送一次、两次或三次；每周一次、两次或三次；或者每月一次、两次、三次或四次。化合物可以作为在体外或体内向活性药物转化的前药递送。
化合物或包含该化合物的组合物通过允许抑制肉毒碱向TMA转化的任何途径施用。在本发明的各个方面，化合物或包含该化合物的组合物肠胃外(例如，静脉内、腹膜内、肺内、皮下或肌内)、鞘内、局部、透皮、直肠、口服、舌下、鼻内或通过吸入递送到个体。在各种优选的实施方案中，化合物经由例如摄取施用给胃肠道。当与胃肠道中的体液接触时，也可以采用持续释放制剂来实现化合物的受控释放。持续释放制剂在本领域中是已知的，并且通常包含生物可降解聚合物的聚合物基质、水溶性聚合物或两者的混合物，任选地含有合适的表面活性剂。
本发明提供一种或多种包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的组合物，该组合物与一种或多种生理学上可接受的赋形剂、载体、稳定剂或稀释剂一起配制用于本文所述的方法中。赋形剂包括但不限于载体分子，其包括大的缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、抗氧化剂(例如，抗坏血酸)、螯合剂(例如，EDTA)、碳水化合物(例如，糊精、羟烷基纤维素和/或羟烷基甲基纤维素)、脂质体、硬脂酸、液体(例如，油、水、盐水、甘油和/或乙醇)、润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。
用于例如肠胃外或口服施用的制剂通常为固体(例如，冻干粉剂或蛋糕)、液体溶液、乳剂或混悬剂，而用于肺部施用的可吸入制剂通常为液体或粉剂。示例性剂型包括但不限于片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬剂、非水溶液、粉剂、可分散粉剂或颗粒剂(包括微粒化粒子或纳米粒子)、乳剂、硬或软胶囊、硬或软液体填充的胶囊、明胶胶囊、糖浆和酏剂。固体剂量制剂例如片剂或液体填充的胶囊可以是未包衣的，或者可以通过包括微胶囊的已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收。固体剂量制剂可以被包衣以靶向递送至消化道的特定区域。例如，制剂可以被肠溶包衣以将制剂靶向递送至小肠、大肠或结肠。附加的示例性剂型可以包含悬浮液或液体基体中的包衣的微胶囊或包衣的微珠。在一些实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物作为膳食(例如食物或饮料)补充剂提供。膳食补充剂是口服给药的，并且通常包含维生素、矿物质、草药或其它植物药材、氨基酸、酶、器官组织、来自腺体的组织或代谢物。在一个示例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物作为食物以棒的形式提供。
在一些实施方案中，本文所述的化合物在适合低溶解度化合物的基于脂质的制剂中配制成口服施用。基于脂质的制剂通常可以增强此类化合物的口服生物利用度。因此，在一些方面，组合物包含一定量的本文所述的化合物以及选自中链脂肪酸及其丙二醇酯的至少一种赋形剂(例如，可食用脂肪酸的丙二醇酯，诸如辛酸和癸酸脂肪酸)和生理学上可接受的表面活性剂诸如聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
在一些实施方案中，本文所述的化合物以延迟释放制剂提供和/或释放于个体的消化道的特定区域中。例如，可提供制剂，使得化合物在消化道远侧部分诸如回肠或结肠中从口服剂量的制剂中释放。在某些实施方案中，延迟释放制剂可在特定的pH下或在用于个体消化道内靶向递送的pH范围下释放化合物。该化合物可例如介于pH 6.0和pH 9.0之间、介于pH 6.5和pH 8.0之间、介于pH 6.5和pH 7.5之间、介于pH 7.0和pH 7.5之间、或介于pH7.0和pH 8.0之间释放。
在某些实施方案中，本发明的方法任选地包括将第二试剂施用给个体。术语“第二试剂”仅用于将试剂与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物区分开，并不意味着限制用于一种方法的附加试剂的数量或表示施用顺序。一种或多种第二试剂任选地掺入具有式(I)、式(II)、式III或式(IV)的化合物的组合物中，同时施用但以分开的剂型施用，或在时间上分开施用。
示例性的第二试剂包括但不限于抗微生物剂(诸如杀死肠道中细菌的抗生素)、改善肠动力的试剂(诸如纤维或车前子)、进一步降低肠道中TMA水平的试剂(包括多价螯合剂(诸如活性炭或叶绿酸铜))、和/或进一步减少TMA代谢物产生的试剂、以及改善心血管健康的一个或多个方面的试剂诸如使血压正常化、减少血管炎症、减少血小板活化、使脂质异常正常化的试剂。在各种实施方案中，第二试剂选自ω3油、水杨酸(阿司匹林)、二甲基丁醇、大蒜油、橄榄油、磷虾油、Co酶Q-10、益生菌、益生元、膳食纤维、车前子壳、铋盐、植物甾醇、葡萄籽油、绿茶提取物、维生素D、抗氧化剂(诸如维生素C和维生素E)、姜黄、姜黄素、白藜芦醇、活性炭或叶绿酸铜。任选地，组合物包含二甲基丁醇和/或除了肉毒碱以外的由前体(例如胆碱)形成TMA的抑制剂。
另选地或除此之外，本公开的方法还可包括施用一种或多种心血管疾病疗法。疗法的示例包括但不限于他汀类(例如，LipitorTM(阿托伐他汀)、PravacholTM(普伐他汀)、ZocorTM(辛伐他汀)、MevacorTM(洛伐他汀)和LescolTM(氟伐他汀))或干扰HMGCoA还原酶的活性的其它试剂；烟酸(尼克酸，其降低LDL胆固醇水平)；贝特类(其降低血液甘油三酯水平并且包括例如苯扎贝特(例如)、环丙贝特(例如，)、氯贝丁酯、吉非贝齐(例如，)和非诺贝特(例如，))；胆汁酸树脂(例如，考来烯胺、考来替泊(Colestipol)(考来替泊(Colestid))和盐酸考来维仑(Cholsevelam)(考来维仑(Welchol))；胆固醇吸收抑制剂(例如，依替米贝)；植物甾醇(例如，谷甾醇(Take Control(Lipton))；谷甾烷醇(Benechol)或豆甾烷醇)；藻酸盐和果胶；卵磷脂和营养制品(例如，绿茶提取物和其它提取物，该提取物包括多酚，特别是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、Cholest-ArrestTM(500mg大蒜和200mg卵磷脂)、CholestawayTM(700mg碳酸钙、170mg氧化镁、50μg吡啶甲酸铬)、Cholest-OffTM(900mg的植物甾醇/甾烷醇)、印度没药Bolic(Guggul Bolic)(750mg香胶甾酮(印度穆库尔没药胶树脂)和(600mg老龄大蒜提取物和380mg卵磷脂))。
在前述实施方案的相关变型中，单独地或与一种或多种第二试剂组合的本文所述的一种或多种包含式(I)、式(II)、式III或式(IV)的化合物的组合物任选地布置在试剂盒或包装或单位剂量中，诸如允许共同施用多种试剂的试剂盒或包装或单位剂量。在另一方面，包含式(I)、式(II)、式III或式(IV)的化合物的组合物和一种或多种第二试剂是混合物。在各种实施方案中，试剂盒或包装或单位剂量的一种或多种组分与关于将该一种或多种组分施用给个体的说明书一起包装。
本发明的其它方面和优点将在考虑以下示例性实施例后理解，该示例性实施例并非旨在以任何方式进行限制。
实施例
该示例提供了用于鉴定和表征抑制由肉毒碱形成TMA的化合物的示例性测定法。
如下所述产生大肠杆菌BL21*DE3::pET30a-Ec yeaWX#1(Ec YeaWX)菌株。由大肠杆菌菌株K-12子菌株PCR扩增连续的大肠杆菌编码序列yeaW(相当于数据库ID(uniprotID)P0ABR7.1(YeaW)(SEQ ID NO:2))和yeaX(相当于数据库ID P76254.1(YeaX)(SEQ IDNO:3))。BW25113基因组DNA。PCR引物(YeaW_Nde I_fwd2-SEQ ID NO:4；YeaX_rev2–SEQ IDNO:5)被设计成产生包括yeaW的ATG起始密码子的5'NdeI限制性位点，并且仅在yeaX TAG终止密码子的3'处产生PstI限制性位点。
扩增子被限制并克隆到诱导型T7启动子下游的质粒pET30a的NdeI和PstI位点。所得到的克隆扩增子DNA序列(SEQ ID NO:1)的同源性搜索对应于大肠杆菌菌株K-12子菌株MG1655(NCBI登录号#NC_000913)的核苷酸范围1884665至1886810。将构建体转化并在大肠杆菌BL21(DE3)以及通过添加异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)过量表达的该重组体yeaWX中生长。
SEQ ID NO 序列
1 大肠杆菌yeaWX扩增子序列
2 数据库ID P0ABR7.1，YeaW
3 数据库ID P76254.1，YeaX
4 YeaW_Nde I_fwd2
5 YeaX_rev2
阐述本文SEQ ID NO:1至5的核苷酸序列的序列表正在作为名称为“14120&M_Nucleotide_Sequence_Listing_ST25”的ASCII文本文件与本申请同时提交。ASCII文本文件于2016年11月28日创建，并且大小为10KB。根据MPEP§605.08和37CFR§1.52(e)，ASCII文本文件中的主题内容以引用方式并入本文。
细菌在50mL LB培养基中有氧生长(Difco#244620；10g/L胰蛋白胨，5g/L酵母提取物，10g/L NaCl，50μg/mL卡那霉素)在500mL锥形瓶中。由BL21*DE3::pET30a-Ec yeaWX#1菌株的甘油原液接种培养物。菌株在37℃下以250rpm振荡培养一整天。将两个300mL M9基本培养基(6g/L Na2HPO4、3g/L KH2PO4、0.5g/L NaCl、1g/L NH4Cl、0.1mM CaCl2、1mM MgSO4、0.2％右旋糖、1mg/L硫胺素、50μg/mL卡那霉素)在1L锥形瓶中接种5mL的LB培养基整天培养并在37℃以250rpm振荡培养过夜。过夜培养物用于在2.8L槽形锥形瓶中接种12个M9基本培养基的1L培养物至0.05(通常大约28mL)的OD 600nm，其在37℃下以250rpm振荡生长直至达到大约0.4的OD600。用1mM IPTG诱导YeaWX的表达，并将诱导的培养物在37℃下以250rpm振荡进一步生长过夜。生物质通过在4℃下以6000×g离心12分钟而沉淀。使细胞丸粒在240mL的冰冷的1X磷酸盐缓冲盐水(不含Ca2+和Mg2+)中悬浮。添加90微克溶菌酶(Sigma#L6876Lot#SLBG8654V；Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO)，并在4℃下以320rpm振荡温育30分钟。裂解是经由具有预冷却到4℃的直径为1"的腔室的法式滤压壶(French press)在1000psi(高比率；内部PSI相当于约16000)实现。将裂解物在4℃下以6,000×g离心12分钟以使额外的碎片粒化。将甘油以15％的最终浓度添加到离心的裂解物上清液中。通过BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce#23225)测定离心裂解物上清液的蛋白质浓度，通常在2.5mg/ml至4.5mg/ml范围内。将离心的大肠杆菌YeaWX裂解物上清液等分成20mL体积并在-80℃下冷冻储存。
用1×杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水(DPBS)加15％甘油将大肠杆菌YeaWX裂解物稀释至2.0mg/mL蛋白质。将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)添加至250μM。将150微升大肠杆菌YeaWX裂解物分配到深孔板(聚丙烯，2mL体积，Corning Axygen目录号#P-DW-20-C)中。以1:100稀释度(例如每孔1.5μL)添加来自表1(下表)的候选IC50化合物和载体对照(DMSO或水的相应载体对照)或对照化合物(IC50对照，8-喹啉半硫酸盐(Sigma目录号#55100))。将平板在平板振荡器上搅拌1分钟。向所有孔添加d9-肉毒碱氯化物(1.5μL的5mM)以达到50μM的最终d9-肉毒碱氯化物浓度。
再次将平板在平板振荡器上搅拌1分钟，并在37℃下温育两小时。温育后，向每个孔添加1.5μL的甲酸(最终浓度＝1％甲酸)。将平板在平板振荡器上搅拌1分钟并置于冰上。将细胞裂解物掺杂稳定同位素标记的内标(向每个样品添加22.5μL的6μg/mL的13C3-三甲胺(13C3-TMA))，然后在如下所述的蛋白质沉淀之后从裂解物中分离d9-三甲胺(d9-TMA)、三甲胺(TMA)和13C3-TMA。将用0.1％甲酸酸化的乙腈(600μL)添加到每个样品中，然后将其离心(2100g，20分钟)以使蛋白质和其它沉淀物粒化。如下所述移出并分析上清液。分离的上清液样品中的TMA、d9-TMA和13C3-TMA在具有来自Waters Corp.，Milford，Mass.的Atlantis Silica HILIC Sentry保护柱(3μm，2.1mm×10mm)的来自Waters Corp.，Milford，Mass.的Waters Atlantis HILIC硅胶柱(2.1×50mm，3μm粒子)上经受含有0.1％甲酸作为流动相A和0.1％甲酸的乙腈作为流动相B的10mM甲酸铵水溶液的高梯度液相色谱法HPLC分析。通过在多反应监测(MRM)MS/MS条件下操作的串联质谱法实现检测和定量(对于TMA的m/z 60.1→44.1，对于d9-TMA的m/z 69.1→49.1，对于13C3-TMA的m/z 63.0→46.1)。使用在80％/20％/0.1％乙腈/水/甲酸中制备的TMA和d9-TMA校准标准物(STD)通过绘制每种标准物的应答(峰面积TMA/峰面积13C3-TMA)对浓度构建回归曲线。通过二次(1/x2)回归曲线插值确定细胞裂解物中TMA和d9-TMA的浓度。
式(I)的代表性化合物的IC50测量值示于表1中。
表1
该实施例提供鉴定和定量样品中的TMA以及筛选候选抑制化合物的示例性方法。发现表1中的所有化合物抑制肉毒碱向TMA的转化。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
序列表
<110> 宝洁公司（The Procter & Gamble Company）
<120> 抑制肉毒碱向三甲胺（TMA）转化的方法
<130> 14120M&
<160> 5
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 2146
<212> DNA
<213> 大肠杆菌
<400> 1
atgagcaatc tgagccctga ctttgtacta cccgaaaatt tttgcgctaa cccgcaagag 60
gcgtggacca ttcctgcccg tttttatacc gatcagaacg cgtttgaaca cgaaaaagag 120
aacgtcttcg ccaaaagctg gatttgcgtc gctcacagca gcgaactggc gaatgccaat 180
gattatgtga cgcgtgagat cattggcgaa agcatcgtgc tggtacgcgg tcgtgataag 240
gttttgcgcg cgttctataa cgtgtgtccg caccgtggtc atcagttgtt gagcggtgaa 300
ggaaaagcaa aaaatgtgat tacctgcccg tatcacgcat gggcattcaa actcgatggc 360
aacctggccc atgcacgtaa ctgcgaaaac gtcgccaatt tcgatagcga caaagcgcaa 420
ctggttccgg tgcgtctgga agaatatgcc ggattcgtct tcatcaacat ggaccccaac 480
gccaccagcg tagaagatca attacccggc ctgggcgcga aagtgctgga agcctgcccg 540
gaagtccacg atctgaaact ggcggcccgc tttaccaccc gcacgcctgc caactggaag 600
aacattgtcg ataactatct cgagtgctat cactgtggtc cggcgcatcc aggtttctcc 660
gactccgtac aggttgatcg ttactggcac accatgcacg gtaactggac gctgcaatac 720
ggtttcgcca aaccgtccga acagtcgttt aaatttgaag agggtacgga tgcggcattc 780
cacggtttct ggctgtggcc gtgcacgatg ctgaacgtca ccccgatcaa agggatgatg 840
acggtcattt atgaattccc ggtggattct gaaactaccc tgcaaaacta cgatatttac 900
ttcaccaatg aagagttaac cgacgagcaa aaatcgctga ttgagtggta tcgcgatgtg 960
ttccgtccgg aagatttacg tctggttgaa agcgtacaga aagggctgaa atcgcgtggc 1020
tatcgtggtc aggggcgcat catggccgac agtagcggta gtggcatttc cgaacatggt 1080
atcgcccatt tccataatct gctggcgcag gtgtttaagg actaatgaca tcggcggcgg 1140
tattttccgc cgctgggctg atttttgatg gagtacagca atgtcagact atcaaatgtt 1200
tgaagtacag gtgagccagg ttgaacccct taccgaacag gtgaaacgct tcacgctggt 1260
ggcaaccgat ggcaaaccat tacctgcgtt taccggagga agtcacgtca ttgtgcagat 1320
gagcgatggt gataaccagt acagcaatgc gtattcacta ctgagttcgc cgcatgacac 1380
ctcttgttat cagattgccg ttcggctgga ggaaaactcg cgcggcggtt cccgcttttt 1440
gcatcagcag gtaaaagtgg gcgatcggtt aacgatttca acgcctaata acctgtttgc 1500
gctaattccc tcagccagaa agcatctgtt tatcgcgggc ggtattggta tcaccccttt 1560
cctgtcgcac atggcagagc tgcaacacag cgacgtcgac tggcagctac attactgctc 1620
gcgaaatcca gaaagttgcg catttcgtga tgagctagtc cagcatccgc aggctgagaa 1680
agtccatttg catcattcat caaccggaac acgactggaa ttagcgcgat tattggcgga 1740
tatcgaacct ggcacacacg tttatacctg tggccccgag gcgctaattg aagcggtaag 1800
aagtgaagct gcgcgtctgg acatcgccgc cgatacgctg cactttgagc aatttgctat 1860
cgaagacaaa accggcgatg catttaccct ggtgcttgcc cgttccggaa aagagtttgt 1920
ggtgccggaa gagatgacta ttttgcaggt tattgaaaat aataaagccg cgaaagtgga 1980
atgtttatgt cgtgaagggg tatgcggaac ctgcgaaaca gcaatactgg aaggtgaagc 2040
tgaccatcgg gatcaatatt ttagcgatga agagcgtgcc agccagcaaa gtatgttgat 2100
ctgttgttcg cgtgcgaagg gtaaacgcct ggtgttggat ttgtag 2146
<210> 2
<211> 374
<212> PRT
<213> 大肠杆菌
<400> 2
Met Ser Asn Leu Ser Pro Asp Phe Val Leu Pro Glu Asn Phe Cys Ala
1 5 10 15
Asn Pro Gln Glu Ala Trp Thr Ile Pro Ala Arg Phe Tyr Thr Asp Gln
20 25 30
Asn Ala Phe Glu His Glu Lys Glu Asn Val Phe Ala Lys Ser Trp Ile
35 40 45
Cys Val Ala His Ser Ser Glu Leu Ala Asn Ala Asn Asp Tyr Val Thr
50 55 60
Arg Glu Ile Ile Gly Glu Ser Ile Val Leu Val Arg Gly Arg Asp Lys
65 70 75 80
Val Leu Arg Ala Phe Tyr Asn Val Cys Pro His Arg Gly His Gln Leu
85 90 95
Leu Ser Gly Glu Gly Lys Ala Lys Asn Val Ile Thr Cys Pro Tyr His
100 105 110
Ala Trp Ala Phe Lys Leu Asp Gly Asn Leu Ala His Ala Arg Asn Cys
115 120 125
Glu Asn Val Ala Asn Phe Asp Ser Asp Lys Ala Gln Leu Val Pro Val
130 135 140
Arg Leu Glu Glu Tyr Ala Gly Phe Val Phe Ile Asn Met Asp Pro Asn
145 150 155 160
Ala Thr Ser Val Glu Asp Gln Leu Pro Gly Leu Gly Ala Lys Val Leu
165 170 175
Glu Ala Cys Pro Glu Val His Asp Leu Lys Leu Ala Ala Arg Phe Thr
180 185 190
Thr Arg Thr Pro Ala Asn Trp Lys Asn Ile Val Asp Asn Tyr Leu Glu
195 200 205
Cys Tyr His Cys Gly Pro Ala His Pro Gly Phe Ser Asp Ser Val Gln
210 215 220
Val Asp Arg Tyr Trp His Thr Met His Gly Asn Trp Thr Leu Gln Tyr
225 230 235 240
Gly Phe Ala Lys Pro Ser Glu Gln Ser Phe Lys Phe Glu Glu Gly Thr
245 250 255
Asp Ala Ala Phe His Gly Phe Trp Leu Trp Pro Cys Thr Met Leu Asn
260 265 270
Val Thr Pro Ile Lys Gly Met Met Thr Val Ile Tyr Glu Phe Pro Val
275 280 285
Asp Ser Glu Thr Thr Leu Gln Asn Tyr Asp Ile Tyr Phe Thr Asn Glu
290 295 300
Glu Leu Thr Asp Glu Gln Lys Ser Leu Ile Glu Trp Tyr Arg Asp Val
305 310 315 320
Phe Arg Pro Glu Asp Leu Arg Leu Val Glu Ser Val Gln Lys Gly Leu
325 330 335
Lys Ser Arg Gly Tyr Arg Gly Gln Gly Arg Ile Met Ala Asp Ser Ser
340 345 350
Gly Ser Gly Ile Ser Glu His Gly Ile Ala His Phe His Asn Leu Leu
355 360 365
Ala Gln Val Phe Lys Asp
370
<210> 3
<211> 321
<212> PRT
<213> 大肠杆菌
<400> 3
Met Ser Asp Tyr Gln Met Phe Glu Val Gln Val Ser Gln Val Glu Pro
1 5 10 15
Leu Thr Glu Gln Val Lys Arg Phe Thr Leu Val Ala Thr Asp Gly Lys
20 25 30
Pro Leu Pro Ala Phe Thr Gly Gly Ser His Val Ile Val Gln Met Ser
35 40 45
Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Ser Asn Ala Tyr Ser Leu Leu Ser Ser Pro
50 55 60
His Asp Thr Ser Cys Tyr Gln Ile Ala Val Arg Leu Glu Glu Asn Ser
65 70 75 80
Arg Gly Gly Ser Arg Phe Leu His Gln Gln Val Lys Val Gly Asp Arg
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Thr Pro Asn Asn Leu Phe Ala Leu Ile Pro Ser Ala
100 105 110
Arg Lys His Leu Phe Ile Ala Gly Gly Ile Gly Ile Thr Pro Phe Leu
115 120 125
Ser His Met Ala Glu Leu Gln His Ser Asp Val Asp Trp Gln Leu His
130 135 140
Tyr Cys Ser Arg Asn Pro Glu Ser Cys Ala Phe Arg Asp Glu Leu Val
145 150 155 160
Gln His Pro Gln Ala Glu Lys Val His Leu His His Ser Ser Thr Gly
165 170 175
Thr Arg Leu Glu Leu Ala Arg Leu Leu Ala Asp Ile Glu Pro Gly Thr
180 185 190
His Val Tyr Thr Cys Gly Pro Glu Ala Leu Ile Glu Ala Val Arg Ser
195 200 205
Glu Ala Ala Arg Leu Asp Ile Ala Ala Asp Thr Leu His Phe Glu Gln
210 215 220
Phe Ala Ile Glu Asp Lys Thr Gly Asp Ala Phe Thr Leu Val Leu Ala
225 230 235 240
Arg Ser Gly Lys Glu Phe Val Val Pro Glu Glu Met Thr Ile Leu Gln
245 250 255
Val Ile Glu Asn Asn Lys Ala Ala Lys Val Glu Cys Leu Cys Arg Glu
260 265 270
Gly Val Cys Gly Thr Cys Glu Thr Ala Ile Leu Glu Gly Glu Ala Asp
275 280 285
His Arg Asp Gln Tyr Phe Ser Asp Glu Glu Arg Ala Ser Gln Gln Ser
290 295 300
Met Leu Ile Cys Cys Ser Arg Ala Lys Gly Lys Arg Leu Val Leu Asp
305 310 315 320
Leu
<210> 4
<211> 33
<212> DNA
<213> 大肠杆菌
<400> 4
catgccatat gagcaatctg agccctgact ttg 33
<210> 5
<211> 38
<212> DNA
<213> 大肠杆菌
<400> 5
catactgcag ctacaaatcc aacaccaggc gtttaccc 38

Claims (7)

1.一种通过细菌抑制肉毒碱向三甲胺(TMA)转化的方法，所述方法包括：使所述细菌与式(I)所示的化合物接触：
其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；
n'选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；
其中当R2为苯基时，R2被0、1或2个独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素或芳基的基团取代；
其中当R2为杂烷基或杂环烷基时，所述一个或多个杂原子不是S；
其中当n'为2时，R2不是未取代的苯基；并且
包括其任何可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为异硫氰酸酯，优选地其中所述化合物为异硫氰酸仲丁酯或异硫氰酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其中n'为0，优选地其中所述化合物选自异硫氰酸苯甲酰酯、异硫氰酸4-溴苯酯、异硫氰酸4-(甲硫基)苯酯、异硫氰酸1-萘酯、异硫氰酸3-甲氧基苯酯和异硫氰酸4-甲氧基苯酯。
4.根据权利要求2所述的方法，其中n'为至少1，优选地其中所述化合物为异硫氰酸苄酯、异硫氰酸3-二乙氨基丙酯、N-Boc-4-异硫氰酰基丁胺、异硫氰酸3-(4-吗啉代)丙酯、异硫氰酸2-(4-吗啉代)乙酯和异硫氰酸2-哌啶子基乙酯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括使所述细菌与选自以下的第二试剂接触：ω3油、水杨酸、二甲基丁醇、大蒜油、橄榄油、磷虾油、Co酶Q-10、益生菌、益生元、膳食纤维、车前子壳、铋盐、植物甾醇、葡萄籽油、绿茶提取物、维生素D、抗氧化剂、姜黄、姜黄素、白藜芦醇、活性炭和叶绿酸铜。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化被抑制约1％至约100％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述细菌为以下中的至少一种：奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、彭氏变形杆菌(Proteus penneri)、扬氏梭菌(Clostridium ljungdahlii)、闪烁梭菌(C.scindens)、aldenense梭菌(C.aldenense)、氨基丁酸梭菌(C.aminobutyricum)、tanakaei柯林斯菌(Collinsella tanakaei)、阴道厌氧球菌(Anaerococcus vaginalis)、迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)、迟顿爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、Desultitobacterium hafniense、变栖克雷伯氏菌(Klebsiella variicola)、肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)、大肠杆菌(Escherichia coli)或弗格森埃希菌(E.fergusonii)。
CN201680070816.9A 2015-12-01 2016-12-01 抑制肉毒碱向三甲胺（tma）转化的方法 Pending CN108601754A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562261645P 2015-12-01 2015-12-01
US201562261662P 2015-12-01 2015-12-01
US62/261,662 2015-12-01
US62/261,645 2015-12-01
US201662356422P 2016-06-29 2016-06-29
US62/356,422 2016-06-29
PCT/US2016/064341 WO2017095995A1 (en) 2015-12-01 2016-12-01 Methods for inhibiting conversion of carnitine to trimethylamine (tma)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108601754A true CN108601754A (zh) 2018-09-28

Family

ID=57680518

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680070816.9A Pending CN108601754A (zh) 2015-12-01 2016-12-01 抑制肉毒碱向三甲胺（tma）转化的方法
CN201680068820.1A Active CN108472267B (zh) 2015-12-01 2016-12-01 用于抑制三甲胺产生的化合物和方法
CN201680070716.6A Pending CN108601753A (zh) 2015-12-01 2016-12-01 抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680068820.1A Active CN108472267B (zh) 2015-12-01 2016-12-01 用于抑制三甲胺产生的化合物和方法
CN201680070716.6A Pending CN108601753A (zh) 2015-12-01 2016-12-01 抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法

Country Status (9)

Country Link
US (3) US10213407B2 (zh)
EP (3) EP3383378B1 (zh)
CN (3) CN108601754A (zh)
AU (4) AU2016365316B2 (zh)
BR (3) BR112018011216A2 (zh)
CA (3) CA3005760C (zh)
PL (1) PL3383376T3 (zh)
RU (3) RU2018120189A (zh)
WO (3) WO2017095993A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3383378B1 (en) 2015-12-01 2024-04-17 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting conversion of choline to trimethylamine (tma)
EP3446689A4 (en) * 2016-04-22 2020-04-01 JC (Wuxi) COMPANY, Inc. USE OF ISOTHIOCYANATE COMPOUNDS
CN109640967B (zh) 2016-06-29 2022-04-29 宝洁公司 抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法
WO2018227146A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Allergyintellect, Inc Vitamin d compounds and methods of using the same
WO2018236899A1 (en) * 2017-06-19 2018-12-27 The Cleveland Clinic Foundation TREATMENT OF A DISEASE AND PROMOTION OF WEIGHT LOSS BY INHIBITING THE TMA / FMO3 / TMAO PATHWAY
KR20200052298A (ko) * 2017-08-14 2020-05-14 소마젠 인크 트리메틸아민 및/또는 트리메틸아민 n-옥사이드 관련 표적화된 약물
EP3522927B1 (en) * 2017-10-02 2020-11-25 The Procter and Gamble Company Methods for inhibiting conversion of choline to trimethylamine (tma)
WO2019070677A1 (en) * 2017-10-02 2019-04-11 The Procter & Gamble Company METHODS OF INHIBITING CONVERSION FROM CHOLINE TO TRIMETHYLAMINE (TMA)
BR112020006108A2 (pt) 2017-10-02 2020-09-24 The Procter & Gamble Company métodos para inibir a conversão de colina em trimetilamina (tma)
CN108976485B (zh) * 2018-01-22 2020-11-03 内蒙古大学 一种凝胶多糖与稀土复合的柔性发光薄膜及其制备方法
WO2019152847A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 The Cleveland Clinic Foundatoin Disease detection and treatment based on trimethyl-lysine levels
CA3117564A1 (en) * 2018-11-06 2020-05-14 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting conversion of choline to trimethylamine (tma)
BR112021008657A2 (pt) * 2018-11-06 2021-11-03 Cleveland Clinic Found Métodos para inibir a conversão de colina em trimetilamina (tma)
CN113302176A (zh) * 2018-12-06 2021-08-24 先达生物科技公司 用于治疗帕金森病的脱羧酶抑制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010084661A1 (ja) * 2009-01-23 2010-07-29 金印株式会社 イソチオシアネート類含有組成物、食品、食品素材、医薬品、化粧品および日用品雑貨類
WO2010140902A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Mark Hampton Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
CN102458481A (zh) * 2009-05-28 2012-05-16 克里夫兰诊所基金会 用于诊断和预测疾病的含三甲胺的化合物
US20140271923A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
CN104582507A (zh) * 2012-06-11 2015-04-29 克利夫兰诊所基金会 心血管疾病和血栓形成的治疗与预防

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242863A (en) * 1968-05-10 1971-08-18 Pharmacia As 2,3-DIHYDRO-5H-THIAZOLO[2,3-b]QUINAZOLINES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
US4335141A (en) 1979-12-26 1982-06-15 Merck & Co., Inc. 2-Substituted-aminopropene-and propanenitrile antimicrobial and anti-inflammatory agents
US4874788A (en) 1985-10-01 1989-10-17 Ethyl Corporation Quaternary ammonium compounds
US5547677A (en) * 1994-05-20 1996-08-20 Novavax, Inc. Antimicrobial oil-in-water emulsions
EP1112288A1 (en) 1998-08-21 2001-07-04 Ciba SC Holding AG Thermal- and photoinitiated radical polymerization in the presence of an addition fragmentation agent
WO2002016366A1 (fr) 2000-08-23 2002-02-28 Itoi Textile Co., Ltd Chlorophylline de cuivre ou de fer sodee, pate, solution aqueuse de pigment, file de papier et procede de production de celui-ci
JP4099012B2 (ja) 2002-07-12 2008-06-11 富士フイルム株式会社 画像形成材料
JP4798973B2 (ja) 2004-08-04 2011-10-19 丸善製薬株式会社 抗菌用組成物
US20070199890A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial activated carbon and use thereof
WO2008082692A2 (en) 2006-07-06 2008-07-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Isothiocyanate compounds, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2007285775B2 (en) * 2006-08-17 2011-03-03 Sanofi Pasteur Ltd. Immunogenic PcpA polypeptides and uses thereof
EP3070477B1 (en) * 2007-12-05 2019-02-20 The Cleveland Clinic Foundation Trimethylamine compounds as risk predictors of cardiovascular disease
US10241093B2 (en) 2009-05-28 2019-03-26 The Cleveland Clinic Foundation Trimethylamine-containing compounds for diagnosis and prediction of disease
GB0922505D0 (en) * 2009-12-23 2010-02-10 Plant Bioscience Ltd Use
US20120225020A1 (en) 2011-02-24 2012-09-06 Chekmenev Eduard Y Unsaturated choline analogs and chemical synthesis thereof
US10550108B2 (en) 2014-10-03 2020-02-04 Institute For Cancer Research Poly(ADP-ribose) polymerase 1 inhibitors structurally unrelated to NAD
EP3383378B1 (en) 2015-12-01 2024-04-17 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting conversion of choline to trimethylamine (tma)
CN109640967B (zh) 2016-06-29 2022-04-29 宝洁公司 抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010084661A1 (ja) * 2009-01-23 2010-07-29 金印株式会社 イソチオシアネート類含有組成物、食品、食品素材、医薬品、化粧品および日用品雑貨類
CN102458481A (zh) * 2009-05-28 2012-05-16 克里夫兰诊所基金会 用于诊断和预测疾病的含三甲胺的化合物
WO2010140902A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Mark Hampton Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
CN104582507A (zh) * 2012-06-11 2015-04-29 克利夫兰诊所基金会 心血管疾病和血栓形成的治疗与预防
US20140271923A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. AIRES ET AL.: "The antimicrobial effects of glucosinolates and their respective enzymatic hydrolysis products on bacteria isolated from the human intestinal tract", 《JOURNAL OF APPLIED MICROBIOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10213407B2 (en) 2019-02-26
CN108601753A (zh) 2018-09-28
AU2019280094A1 (en) 2020-01-16
AU2019280094B2 (en) 2021-09-16
BR112018011216A2 (pt) 2018-11-21
WO2017095995A1 (en) 2017-06-08
CA3005760C (en) 2019-10-08
EP3383378B1 (en) 2024-04-17
CA3007081A1 (en) 2017-06-08
US20170151208A1 (en) 2017-06-01
AU2016365316A1 (en) 2018-06-21
AU2016365316B2 (en) 2019-11-07
CA3007061A1 (en) 2017-06-08
AU2016365314A1 (en) 2018-06-21
AU2016362298A1 (en) 2018-05-31
EP3383377A1 (en) 2018-10-10
RU2018120189A (ru) 2020-01-10
RU2018120183A3 (zh) 2020-01-10
WO2017095975A1 (en) 2017-06-08
RU2018116864A3 (zh) 2020-01-09
PL3383376T3 (pl) 2021-10-04
WO2017095993A1 (en) 2017-06-08
CN108472267A (zh) 2018-08-31
RU2018120183A (ru) 2020-01-10
CA3007081C (en) 2022-03-29
CN108472267B (zh) 2021-12-24
EP3383378A1 (en) 2018-10-10
BR112018010873A2 (pt) 2019-04-30
EP3383376A1 (en) 2018-10-10
EP3383377B1 (en) 2024-04-17
CA3007061C (en) 2021-03-16
EP3383376B1 (en) 2021-05-12
RU2018116864A (ru) 2020-01-09
US20170151250A1 (en) 2017-06-01
AU2016362298B2 (en) 2019-07-25
US10786479B2 (en) 2020-09-29
US10780072B2 (en) 2020-09-22
CA3005760A1 (en) 2017-06-08
US20170152222A1 (en) 2017-06-01
RU2018120189A3 (zh) 2020-01-10
BR112018011210A2 (pt) 2018-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108601754A (zh) 抑制肉毒碱向三甲胺（tma）转化的方法
CN109640967B (zh) 抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法
US10849866B2 (en) Methods for inhibiting conversion of choline to trimethylamine (TMA)
CN111163765B (zh) 用于抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法
CN112969453B (zh) 抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法
CN111163763B (zh) 用于抑制胆碱向三甲胺(tma)的转化的方法
AU2019377820B2 (en) Methods for inhibiting conversion of choline to trimethylamine (TMA)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180928