CN111163761A - 与三甲胺和/或三甲胺-n-氧化物相关的靶向药物 - Google Patents

与三甲胺和/或三甲胺-n-氧化物相关的靶向药物 Download PDF

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杰西卡·里奇曼
丹尼尔·阿尔莫纳西德
瓦莱里亚·马奎兹
英格丽·阿拉亚
梅利莎·阿尔吉亚
马里奥·萨维德拉
路易斯·戈麦斯
雅尼拉·埃斯皮诺萨
哈维尔·金宝菈
爱德华多·莫拉里斯
罗德里戈·奥尔蒂斯
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Abstract

方法和/或系统的实施方案可包括向患有与TMA、TMAO和/或其衍生物中至少一种相关的一种或多种病症的患者给药治疗有效量的化合物，以用于影响抑制与来自微生物分类群组的至少一个分类群的微生物相关的CutC酶和/或CntA酶中的一种或多种。

Description

与三甲胺和/或三甲胺-N-氧化物相关的靶向药物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月14日提交的序列号62/545,056的美国临时申请的权益，其通过引用整体结合在本文中。本申请另外要求于2017年8月14日提交的序列号62/545,065的美国临时申请的权益，其通过引用整体结合在本文中。
技术领域
本公开通常涉及微生物学。
背景技术
对微生物靶标给药的概念(例如，对微生物组给药等)可以包括一种或多种避免直接靶向人类细胞和/或避免来自基因治疗的副作用、而是靶向属于微生物群的受体和酶的治疗方法。这些方法可以避免通过基因治疗方法破坏(knocking-down)人类酶的作用，其中，这些酶不仅可能参与不期望的代谢物的产生，还可以对生物体产生有益的作用。
胆碱是人类和其他生物体的重要营养素，在如细胞膜功能、甲基转移事件和神经传递的生物途径中起着不同的作用。除胆碱外，三甲胺(trimethylamine，TMA)代谢物是重要的氮源，而且在海洋环境中转化温室气体甲烷中TMA的细菌的碳源。这些小分子通过胆碱三甲胺裂解酶(CutC)连接，该胆碱三甲胺裂解酶是一种甘氨酸自由基酶，其在胆碱中执行C-N键的断裂以产生三甲胺(TMA)和乙醛，如下所示：胆碱＝三甲胺+乙醛。
来自任何合适的身体部位的肠道细菌和/或其他合适微生物可在某些疾病的触发和发展中起关键作用。人类肠道微生物群已被描述为从胆碱中产生TMA；这一过程仅在微生物中发现。胆碱降解是肠内TMA形成的主要来源。具体而言，肠道细菌饮食可能会影响TMA及其衍生物三甲胺-N-氧化物(TMAO)的产生。例如，通常从肉、蛋(例如，蛋黄等)、富含脂肪的食物和/或乳制品中获得的TMA代谢物在肝脏中通过人类黄素单加氧酶3(Flavin-containing monooxygenase 3，FMO3)酶的作用而吸收并转化为TMAO。
具有高TMA水平的患者显示出更高的遭受心脏病发作的可能性。当最近的研究已经摒弃了饱和脂肪和胆固醇、与心脏疾病和动脉粥样硬化风险增加相关的观点时，这些方面就变得尤为重要。
TMAO是一种代谢物，其与心血管和肾脏疾病的高风险有关，此外，由胆碱产生的高水平TMAO可以引发小鼠的动脉粥样硬化。在细菌中已经描述了两种主要的TMA合成途径，一种为使用胆碱为底物(CutC/CutD复合物)，而另一种为使用L-肉碱(双组分瑞斯克型(Rieske-type)加氧酶/还原酶CntA/B)。编码CntA/B的基因已在属于贝塔变形菌(Betaproteobacteria)的几个分类群、以及从一些厚壁菌(Fimicutes)中进行了描述。
关于所述的主要TMA合成途径之一，该途径使用胆碱作为底物(CutC/CutD复合物)。TMA在肝脏中通过FMO3酶的作用下被吸收并转化为TMAO。FMO3参与宿主肠道微生物群的代谢相互作用。一些策略已经提出使用抑制FMO3酶的mRNA转录的反义寡核苷酸来破坏FMO3酶的表达。尽管直接减少胆碱或L-肉碱的摄入可能产生不期望的影响，但由于这些分子在较低的数量下可能是有益的，因此抑制FMO3酶以降低TMAO水平可能也是不希望的，因为TMA的积聚(例如，通过抑制FMO3酶)产生诸如肝炎和/或三甲基胺尿症(例如，鱼腥症、鱼恶臭障碍(fish malodor disorder)等)的病症或副作用。
附图说明
图1包括方法的实施方案的变型的流程图表示；
图2包括方法的实施方案的变型的流程图表示；
图3包括方法的实施方案的变型的图形表示。
实施方案的描述
实施方案的以下描述并非旨在限制实施方案，而是使本领域技术人员能够制造和使用。
1.概述
如图1-3所示，方法100(例如，用于治疗患有与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的病症的患者等)的实施方案可以包括向患有一种或多种病症(例如，与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症等)的患者给药治疗有效量的化合物(例如，药物等)，用于影响(例如，抑制等)与来自微生物分类群中的至少一个分类群(例如，厚壁菌(门)和变形菌(门)中的至少一种等)的微生物相关的一种或多种靶标(例如，CutC酶、Rieske型加氧酶(CntA)酶、其他酶、蛋白质、其他生物靶标、非生物靶标、与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的酶等)S110。
在一个实施例中，方法100(例如，用于治疗患有与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症的患者等)可以包括向所述患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的化合物，以用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中的至少一种的微生物的CutC酶，其中所述化合物(例如，包括诸如成分的任何适当组合的一种或多种成分；等)包括以下至少一种：2-乙基-1-丁醇、(2R)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-4-甲基-2-戊醇、(2S)-3-甲基-2-丁醇、(2R)-4-甲基-2-戊醇、(2R)-3-甲基-2-丁醇、(2S)-2-戊醇、(2S)-2-甲基-1,4-丁二醇、2-甲基-2,4-丁二醇、三羟甲基丙烷、3-(4-甲氧基苯基)丙醛、1-(3-吡啶基)-2-丙胺、2-[(2R)-2-丁烷基]苯酚、4-丙基苯甲酸；(2S)-1-(苄氧基)-2-丙醇、3-(4-羟苯基)丙酸甲酯、α-甲基苯丙氨酸、2,2-二甲基-1-苯基-1-丙醇、(2R)-羟基(苯基)乙酸甲酯、(2S)-2-苯基吡咯烷鎓、4-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-5-胺、4,4'-联苯二胺、4'-甲基-2-联苯甲腈、4-联苯酚、2-[3-(4-甲苯基)-1,2-噁唑-5-基]乙醇、4-联苯甲酰胺、4-乙炔基联苯、5-(4-甲苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺、5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3-胺、4-羟基邻苯二酚、3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼、4-甲基-1,3-苯二酚、N-(2-羟乙基)-1,3-丙二铵、3-甲氧基-3-甲基丁醇、4-吡啶基甲基铵、N-甲基-3-吡啶胺、2-甲氧基吡啶、5-甲基-3-吡啶胺、1-(4-甲基-3-吡啶基)甲胺、均三甲苯、(E)-苯甲醛肟、(3R)-2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、(1R,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基乙酸、3-羟基苯乙酮、3-羟基苯甲酸、1H-吲哚-7-基甲醇；3-乙烯基苯胺、(3s,5s,7s)-1-异氰基金刚烷、(1R,2S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-酮、(-)-β-蒎烯、2H-异吲哚-1,3-二胺、(3s,5s,7s)-1-金刚烷醇、(3-氨基双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇、3-(肼基甲基)苯酚、(1S,2R)-2-氨基甲酰基环己铵、(1S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、(1R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、4-甲基-4-哌啶甲酸甲酯、庚酸甲酯、3-甲基哒嗪、4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-胺、2-(2-羟基乙氧基)苯酚、2-羟基-N-(3-吡啶基甲基)乙铵、3-苯基-1-丙醇、(2R)-6-甲基-2-庚醇、2-苯氧基乙酰肼、N-羟基辛酰胺、环丁烷碳酰肼、苯肼、(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮、水杨酰胺、金刚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、N-羟基-2-甲基苯甲脒、(-)-莰烯、(1S,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇、双环戊二烯、(8-反式)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇、(1R,2S,6R,7S)-三环[5.2.1.02,6]癸-3,8-二烯、包括包含在表1-4中的任何合适化合物和/或结构的(例如，一种或多种结构等)任何合适组合的任何合适化合物；和/或其任何药学可接受形式；和/或其盐。
在一个实施例中，方法100(例如，用于治疗患有与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症的患者等)可以包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的化合物，以用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中的至少一种的微生物的CntA酶，其中所述化合物(例如，包括一种或多种成分，例如成分的任何适当组合等)包括以下至少一种：N-甲基谷氨酸、4-(1-吡咯烷基)丁酸、4-甲基-4-哌啶甲酸、异哌啶酸、N-丙苯、N-乙基-2-吡啶胺、(4R)-4-氨基-1-丙基-2-吡咯烷酮、2,5-二氨基甲苯、乙基苯基醚、苯基氰酸酯、1-(2-环戊烯-1-基)丙酮、2-氨基-3-甲基吡啶鎓、E-吡啶-3-醛肟、N-环己基甲酰胺、2-甲基-2-乙烯酸、4-庚铵、3,4-脱水-3-羧基-2-脱氧-L-苏-戊酸、2,2'-[(2-羟乙基)亚氨基]二乙酸、1H-四唑-5-基乙酸、二乙酰丙酮、(2S)-2-乙酰氧基丙酸、4,4'-双邻苯二甲酸酐、双(1H-苯并三唑-1-基)甲酮、2-蒽醌磺酸、3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄腈、2-苯基喹唑啉-4-醇、4-氨基-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯酚、4-苯基-1(2H)-酞嗪酮、5-(1,3-苯并二噁唑-5-基)-2-甲基-3-糠酸、(5R)-5-(2-萘基)二氢-2(3H)-呋喃酮、3-[5-(3-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸、9-乙炔基菲(9-ETHYNYLPHENANTHRENE)、PHA-767491、3-氨基-2-甲基苯酚、5-(4-甲苯基)-2-糠酸、8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-羧酸、间苯二酚单苯甲酸酯、3-甲氧基-4-联苯甲醛、(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酸、2,3-二氢-1H-茚-5-基(氧代)乙酸、3-(2-吡啶基)苯胺、4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺、联苯胺、(DL)-3-O-甲基多巴、(2E)-3-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯、(5-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇、(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲铵、R-苯乙基丙酸酯、苯甲酸异丙酯、4-乙酰基甲苯胺、(1S)-1-(2,5-二甲苯基)乙铵、(1R)-2-甲基-2,5-环己二烯-1-羧酸、(2,2-二甲氧基乙基)苯、包括包含在表5-8中的任何合适的化合物和/或结构的(例如，一种或多种结构等)任何合适组合的任何合适化合物；和/或其任何药学可接受形式；和/或其盐。
附加地或可替代地，如图2-3所示，方法100(例如，用于识别用于治疗患有与TMA、TMAO和/或其衍生物中至少一种相关的病症的患者的至少一种化合物等)的实施方案可以包括：确定一种或多种靶标(例如，CutC酶、CntA酶、其他酶、蛋白质、其他生物靶标、非生物靶标、与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的酶等)的一个或多个代表性序列(例如，核酸序列、氨基酸序列等)S120，例如其中一个或多个代表性序列代表微生物分类群组(microorganism taxa)的至少一个分类群(taxon)的一种或多种靶标的一组或多组序列(例如，代表来自诸如厚壁菌(门)和变形菌(门)等多个不同分类群的靶标的多个序列的代表性序列)；基于一种或多种靶标的一个或多个代表性序列生成一种或多种靶标的一个或多个模型(例如，蛋白质结构模型；等)S130；确定基于使用一个或多个模型、和一种或多种对照分子(例如，3,3-二甲基-1-丁醇；L-肉碱等)的一个或多个实验(例如，对照对接模拟(control docking simulation)、其他计算模拟、其他实验等)确定一种或多种靶标的一个或多个对照结合参数(和/或其他合适的相互作用参数等)S140；基于使用一个或多个模型、和化合物库(例如，使用影响一种或多种靶标的潜力，例如抑制CutC酶和/或CntA酶的潜力等)的实验组(例如，对照对接模拟；其他计算模拟；其他实验；等)确定一个或多个靶标的化合物结合参数(和/或其他合适的相互作用参数等)组S150；基于一个或多个对照结合参数(和/或其他合适的与一种或多种对照分子相关的相互作用参数等)和化合物结合参数(和/或其他合适的与化合物相关的相互作用参数等)组之间的比较识别用于治疗患有与TMA、TMAO和其衍生物中的至少一种相关的病症的患者的至少一种化合物(例如，来自化合物库等)S160；和/或验证一种或多种化合物S170。
方法100和/或系统200的实施方案可以用于诊断和/或治疗患有与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症的一个或多个患者，例如通过使用和/或给药(和/或其他合适的提供和/或促进)影响与一种或多种病症(例如，与之关联的、成为原因的；等)相关和/或与来自分类群组的至少一个分类群(例如，来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中的至少一种等)的微生物相关的一种或多种靶标(例如，抑制CutC酶、抑制CntA酶等)的一种或多种化合物。附加地或可替代地，方法100和/或系统200的实施方式可以用于识别一种或多种化合物的作用，所述化合物可以被给药以用于治疗患有一种或多种病症(例如，与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的；等)的一个或多个患者。
在一个实施例中，方法100可以基于分子对接模拟来筛选化合物库(例如，包括任何合适数量的化合物等)，用于识别可以结合来自微生物(例如，来自厚壁菌(门)和/或变形菌(门))并与TMA、TMAO和/或其衍生物相关的一种或多种靶标(例如，CutC酶、CntA酶等)的活性位点化合物(例如，药物等)，例如用于识别对与TMA、TMAO和/或其衍生物相关的病症具有治疗效果(例如，通过抑制TMA、TMAO、其衍生物的生成等)的化合物。在一个实施例中，方法100可以例如通过选择性地抑制生成TMA的途径，克服与抑制诸如CutC/CutD和/或CntA/CntB的FMO3酶相关的副作用和/或并发症。
病症(例如，可由一种或多种化合物治疗的；等)优选地包括与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种微生物相关病症的表征和/或疗法相关的病症(例如，可由TMA、TMAO和/或其衍生物中的一种或多种(例如大量的TMA、TMAO和/或其衍生物)触发、由其引起、与其关联、和/或与其相关的病症)。与TMA、TMAO和/或其衍生物中至少一种相关的病症可包括以下任何一种或多种：心血管病症(例如，动脉粥样硬化、严重心力衰竭、冠心病、炎性心脏病、瓣膜性心脏病、肥胖症、中风、血栓形成、血小板反应性等)；肾脏病症(例如，肾衰竭、慢性肾病、多囊肾病、肾小球性肾炎、IgA肾病、肾炎、肾病综合症、狼疮、肾癌、罕见肾病等)；代谢相关病症(例如，三甲基胺尿症(TMAU)等)；营养相关的病症(例如，诸如体重减轻病症的体重相关的病症、诸如高血糖相关的病症的血糖相关病症、诸如与小麦、麸质、乳制品、大豆、花生、贝类、坚果、鸡蛋相关的过敏和/或不耐症的过敏相关病症等)。
附加地或可替代地，病症可以包括以下任何一种或多种：胃肠道相关病症(例如，肠易激综合症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、克罗恩病、腹胀、痔疮疾病、便秘、反流、血便、腹泻等)；与皮肤相关病症(例如，痤疮、皮肌炎、湿疹、酒渣鼻、皮肤干燥、牛皮癣、头皮屑、光敏性、皮肤粗糙、瘙痒、剥落、脱屑、脱皮、细纹或裂纹、深色皮肤个体的皮肤灰白、发红、诸如可能流血并导致感染的裂纹的深层裂纹、头皮皮肤瘙痒和结垢、诸如发炎油性皮肤的油性皮肤，对诸如护发产品的产品皮肤敏感、头皮微生物群失衡等)；运动相关的病症(例如，痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、反应性关节炎、多发性硬化症、帕金森氏病等)；癌症相关病症(例如，淋巴瘤、白血病、胚细胞瘤；生殖细胞瘤、癌症、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、基底细胞癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、与任何合适的生理区域相关的癌症等)；贫血症；神经相关病症(例如，ADHD、ADD、焦虑症、阿斯伯格(Asperger)综合症、自闭症、慢性疲劳综合症、抑郁症等)；自身免疫相关病症(例如，口炎性腹泻(Sprue)，AIDS，干燥综合征(Sjogren’s)、狼疮等)；内分泌相关病症(例如，肥胖症、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、代谢病、I型糖尿病、II型糖尿病等)；莱姆(Lyme)病病症；沟通相关病症；睡眠相关病症；疼痛相关病症；遗传相关病症；慢性疾病；和/或任何其他合适类型的病症。附加地或可替代地，病症可以包括一种或多种人类行为病症，其可以包括以下任何一种或多种：咖啡因消耗、酒精消耗、其他食品消耗、膳食补充剂消耗、益生菌相关行为(例如，消耗，避免等)、其他饮食行为、习惯行为(例如，吸烟、诸如低、中和/或极端运动病症的运动病症等)、更年期、其他生物学过程、社会行为、其他行为和/或任何其他合适的人类行为病症。
病症可以包括以下方面中的一个或多个：疾病、症状、原因(例如，触发因素等)、失调、相关风险(例如，倾向评分等)、相关严重程度、行为(例如咖啡因消耗、习惯、饮食等)，和/或与病症相关的任何其他合适的方面。病症可以与任何合适的表型(例如，对于人类、动物、植物、真菌体可测量的表型等)相关。
在实施例中，病症(例如，一种或多种病症等)可以包括以下中的至少一种：心血管病症(例如，动脉粥样硬化等)、肾脏病症(例如，肾衰竭等)、代谢相关的病症(例如，三甲基胺尿症等)、和/或营养相关的病症(例如，体重相关的病症、高血糖相关病症等)；其中所述病症可以与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关；并且其中向一个或多个患者给药可以包括向患有一种或多种病症(例如，；等)的一个或多个患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和/或变形菌(门)中至少一种的微生物的一种或多种酶(例如，CutC酶、CntA酶、与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的酶、和/或其衍生物等)的一种或多种化合物(例如，表1-8中的、和/或包括表1-8中化合物的任何合适组合的任何合适化合物等)。
附加地或可替代地，本文中描述的数据(例如，结合参数、相互作用参数、识别的化合物、模型和/或实验的输出等)可以与任何合适的时间指标(例如，秒、分钟、小时、天、周、时间段、时间点、时间戳等)相关联，时间指标包括以下的一个或多个：指示数据何时被收集、确定、发送、接收和/或以其他方式处理的时间指标；为数据所描述的内容提供上下文的时间指标；时间指标的变化(例如，数据随时间变化、数据的变化、数据模式、数据趋势、数据外推和/或其他预测等)；和/或与时间相关的任何其他合适的指标。
附加地或可替代地，参数、度量、输入、输出和/或其他合适的数据可以与值类型相关，所述值类型包括以下的任何一个或多个：分数(例如，结合参数、相互作用参数等)、二进制值(例如，微生物分类群中靶标的存在等)、分类(例如，分类群分类等)、置信水平、标识符(例如，化合物标识符等)、频谱上的值和/或任何其他合适类型的值。本文中描述的任何合适类型的数据都可以用作输入(例如，用于本文中描述的不同模型、用于方法100的实施方案的一部分等)、作为输出(例如，模型的输出)生成、和/或以任何合适方式对与方法100和/或系统200实施方案相关的任何合适组件进行操作。
本文中描述的方法100和/或过程的实施方式的一个或多个实例和/或部分可以异步地(例如，顺序地)、同时地(例如，并行地；同时地在不同线程上用于平行计算以提高筛选和/或其他确定化合物的系统处理能力等)、与触发事件的时间相关(例如，方法100的一部分的执行)、和/或以任何其他合适的顺序，在任何合适的时间和频率上，通过和/或使用本文中描述的系统200、组件和/或实体的实施方案的一个或多个实例来执行。
系统200的实施方案可以包括以下任何一种或多种：化合物和/或其药学上可接受的形式，和/或其盐(例如，药学上可接受的盐等)、计算系统(例如，用于识别一种或多种化合物等)、样品处理网络、测序系统、和/或任何其他合适的组件。系统200和/或系统200的一部分可以全部或部分地由以下组件执行、主存(host on)、与之通信和/或其他方式：远程计算系统(例如，服务器、至少一个网络计算系统、无状态、有状态等)、本地计算系统、用户设备(例如，移动电话设备、其他移动设备、个人计算设备、平板电脑、可穿戴设备、头戴式可穿戴计算设备、手腕式可穿戴计算设备等)、护理提供设备、数据库、应用程序编程接口(API)(例如，用于访问本文中描述的数据等)和/或任何合适的组件。通过系统200的任何组件、和/或系统200的任何组件之间的通信可以包括无线通信(例如，WiFi、蓝牙、射频、紫蜂(Zigbee)、Z波等)、有线通信和/或任何其他合适类型的通信。系统200的组件可以以任何方式被物理和/或逻辑地集成(例如，具有跨组件的任何合适的功能分布，诸如关于方法100的实施方案的部分；等)。
方法100和/或系统200的实施方案的部分可以由以下任意一个或多个执行：甲方、第三方、受体(car)提供者(例如，医生、护士等)、实验室技术员、用户、化合物提供者、和/或任何合适的实体。
但是，方法100和/或系统200的实施方案可以以任何合适的方式配置。
2.1给药化合物
方法100的实施方式可包括向患有一种或多种病症(例如，与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症等)的一个或多个患者给药(和/或其他合适的提供、促进等)一种或多种化合物(例如，治疗有效量的一种或多种化合物等)S110，其可以用于促进一个或多个患者的治疗。
优选给药治疗有效量的一种或多种化合物，但是可以给药任何合适量的一种或多种化合物。
化合物(例如，药物、分子等)优选地影响(例如，抑制等)与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症相关的一种或多种靶标(例如，CutC酶、CntA酶等)，例如用于抑制TMA、TMAO和/或其衍生物的生成(例如，用于预防、治疗和/或降低与TMA、TMAO和/或其衍生物相关的病症的影响等)。附加地或可替代地，化合物可以以其他方式影响(例如，激活、上调、下调、结合等)一种或多种靶标，和/或靶标可以与任何合适的病症相关。化合物可包括表1-8中包括的化合物的、任何合适的组合(例如，一种或多种、组合、单个分子和/或化合物等)、衍生物、药学可接受形式和/或任何合适的形式。
化合物可以包括化合物的任何合适的药学上可接受的形式，其可以包括以下任何一种或多种：衍生物、药学上可递送的形式、带有载体、药剂、补充成分的形式、盐、和/或任何合适的可接受的形式。化合物可包括其任何合适的盐(例如，药学上可接受的盐等)，和/或化合物的任何合适形式。
靶标(例如，一种或多种化合物靶向的靶标；引起、有助于一种或多种病症的靶标；关于一种或多种病症具有治疗作用的靶标；与一种或多种病症相关联的靶标；和/或以其他方式与一种或多种病症相关的靶标等)可以包括以下任何一种或多种：CutC酶、CntA酶、CutD酶、CntB酶、其他酶(例如，与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的等)、蛋白质、靶标标记(例如，生物标记等)、感兴趣的靶标(targets of interest)、已知或识别的靶标、未知或先前未识别的靶标、基因靶标、序列(例如，氨基酸序列、核酸序列等)、化合物、肽类、碳水化合物、脂类、核酸、细胞(例如，全细胞等)、代谢物、天然产物、诊断生物标记、预后生物标记、预测性生物标记、其他分子生物标记、生物靶标、非生物靶标、其他分子(例如，与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的等)、和/或任何其他合适的靶标。
靶标优选与来自微生物分类群组的至少一个分类群(例如，来自厚壁菌(门)和/或变形菌(门)中的至少一种)的微生物(例如，来自微生物的、由微生物产生的、发现与微生物相关的、存在于微生物中的、由微生物的遗传序列、氨基酸序列和/或其他合适的序列编码的等)相关。附加地或可替代地，靶标可以与来自任何合适的微生物分类群(例如，域、界、门、纲、目、科、属、等)的微生物、和/或与任何合适身体部位相关的微生物，该任何合适身体部位包括肠道、皮肤、鼻、嘴、生殖器和/或任何合适身体部位的任何一种或多种。给药化合物可包括提供、促进和/或以其他方式给药化合物中的任何一种或多种。
给药一种或多种化合物可包括给药(例如，治疗有效量的等)用于抑制(和/或以其他方式影响)CutC酶的一种或多种化合物，例如来自厚壁菌(门)、变形菌(门)和/或其他合适分类群中的至少一种的微生物的CutC酶。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CutC酶(例如，与来自变形菌和厚壁菌中至少一种的微生物相关等)的化合物可以包括一种或多种3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)类似物(例如，与DMB相比，以相同或更高的亲和力结合到CutC酶，例如针对属于变形菌和/或厚壁菌的CutC酶；等)。在实施例中，DMB可以通过CutC酶(例如，以非致死性方式从培养的微生物获得的，例如不是抗生素)抑制TMA的形成；可以降低TMAO水平(例如，具有高胆碱或肉碱饮食的动物体内等)；和/或可以结合CutC酶的活性位点(例如，比胆碱具有更高的亲和力，从而发挥竞争性抑制等)。在实施例中，DMB类似物(和/或通常为化合物)可以包括表1中包括的任何一种或多种化合物。
表1.
Figure BDA0002407216750000101
Figure BDA0002407216750000111
Figure BDA0002407216750000121
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的包括3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)类似物的化合物，该DMB类似物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种等)：2-乙基-1-丁醇、(2R)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-4-甲基-2-戊醇、(2S)-3-甲基-2-丁醇、(2R)-4-甲基-2-戊醇、(2R)-3-甲基-2-丁醇、(2S)-2-戊醇、(2S)-2-甲基-1,4-丁二醇、2-甲基-2,4-丁二醇、三羟甲基丙烷；及其药学上可接受的形式(例如，其衍生物、其药学可递送形式等)；和/或其盐(例如，药学上可接受的盐等)。然而，包括3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)类似物的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CutC酶的化合物可以包括用于抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CutC酶的一种或多种化合物，例如其中一种或多种化合物(和/或通常为化合物)可包括表2中包括的任何一种或多种化合物(例如，其中该化合物可包括对来自厚壁菌的微生物的CutC酶的特异性；其中该化合物不与来自变形菌的微生物的CutC酶结合或以较低的亲和力结合；其中各化合物可以代表施加相同结合能并且例如具有与该化合物相似的结构的分子子集；其中如结合能值所示，该化合物可包括与胆碱或DMB相比更高的对CutC酶的亲和力；等)。
表2.
Figure BDA0002407216750000131
Figure BDA0002407216750000141
Figure BDA0002407216750000151
Figure BDA0002407216750000161
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CutC酶的化合物，其中该化合物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种等)：3-(4-甲氧基苯基)丙醛、1-(3-吡啶基)-2-丙胺、2-[(2R)-2-丁烷基]苯酚、4-丙基苯甲酸；(2S)-1-(苄氧基)-2-丙醇；3-(4-羟苯基)丙酸甲酯、α-甲苯基丙氨酸、2,2-二甲基-1-苯基-1-丙醇、(2R)-羟基(苯基)乙酸甲酯、(2S)-2-苯基吡咯烷
Figure BDA0002407216750000172
4-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-5-胺、4,4'-联苯二胺、4'-甲基-2-联苯甲腈、4-联苯酚、2-[3-(4-甲苯基)-1,2-噁唑-5-基]乙醇、4-联苯甲酰胺、4-乙炔基联苯、5-(4-甲苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺、5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3-胺、4-羟基邻苯二酚、3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼、4-甲基-1,3-苯二酚；及其药学上可接受的形式(例如，其衍生物；其药学上可递送形式等)；和/或其盐(例如，药学上可接受的盐等)。但是，用于抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CutC酶的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CutC酶的化合物可以包括用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CutC酶的一种或多种化合物，例如其中一种或多种化合物(和/或通常为化合物)可包括表3中包括的任何一种或多种化合物(例如，其中该化合物可包括对来自变形菌的微生物的CutC酶的特异性；其中该化合物不与来自厚壁菌的微生物的CutC酶结合或以较低的亲和力结合；其中各化合物可以代表施加相同结合能并且例如具有与该化合物相似的结构的分子子集；其中如结合能值所示，该化合物可包括与胆碱或DMB相比更高的对CutC酶的亲和力等)。
表3.
Figure BDA0002407216750000171
Figure BDA0002407216750000181
Figure BDA0002407216750000191
Figure BDA0002407216750000201
Figure BDA0002407216750000211
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CutC酶的化合物，其中该化合物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种等)：N-(2-羟乙基)-1,3-丙二铵、3-甲氧基-3-甲基丁醇、4-吡啶基甲基铵、N-甲基-3-吡啶胺、2-甲氧基吡啶、5-甲基-3-吡啶胺、1-(4-甲基-3-吡啶基)甲胺、均三甲苯、(E)-苯甲醛肟、(3R)-2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、(1R,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基乙酸、3-羟基苯乙酮、3-羟基苯甲酸、1H-吲哚-7-基甲醇、3-乙烯基苯胺、(3s,5s,7s)-1-异氰基金刚烷、(1R,2S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-酮、(-)-β-蒎烯；2H-异吲哚-1,3-二胺、(3s,5s,7s)-1-金刚烷醇、(3-氨基双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇、3-(肼基甲基)苯酚、(1S,2R)-2-氨基甲酰基环己铵、(1S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、(1R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮；及其药学上可接受形式(例如，其衍生物、其药学上可递送形式等)；和/或其盐(例如，药学可上接受的盐等)。但是，用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CutC酶的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CutC酶的化合物可以包括用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CutC酶(例如，抑制来自厚壁菌的第一微生物的CutC酶、以及来自变形菌的第二微生物的CutC酶等)的一种或多种化合物，例如其中一种或多种化合物(和/或通常为化合物)可包括表4中包括的任何一种或多种化合物(例如，结合与厚壁菌相关的CutC酶、和结合与变形菌相关的CutC酶的化合物；例如其中该化合物可通过跨不同分类群、例如跨厚壁菌和变形菌的微生物组中的CutC来抑制TMA产物；其中各化合物可以代表施加相同结合能并且例如具有与该化合物相似的结构的分子子集；其中如结合能值所示，该化合物可包括与胆碱或DMB相比更高的对CutC酶的亲和力等)。
表4.
Figure BDA0002407216750000221
Figure BDA0002407216750000231
Figure BDA0002407216750000241
Figure BDA0002407216750000251
Figure BDA0002407216750000261
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CutC酶的化合物，其中该化合物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种；等)：4-甲基-4-哌啶甲酸甲酯、庚酸甲酯、3-甲基哒嗪、4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-胺、2-(2-羟基乙氧基)苯酚、2-羟基-N-(3-吡啶基甲基)乙铵、3-苯基-1-丙醇、(2R)-6-甲基-2-庚醇、2-苯氧基乙酰肼、N-羟基辛酰胺、环丁烷碳酰肼、苯肼、(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮、水杨酰胺、金刚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、N-羟基-2-甲基苯甲脒、(-)-莰烯、(1S,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇、双环戊二烯、(8-反式)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇、(1R,2S,6R,7S)-三环[5.2.1.02,6]癸-3,8-二烯、及其药学上可接受的形式(例如，其衍生物、其药学上可递送的形式；等)；和/或其盐(例如，药学上可接受的盐；等)。在一个实施例中，根据CutC酶与给定分类群的关联(例如，来自变形菌的微生物的CutC酶、来自厚壁菌的微生物的CutC酶等)，包括对CutC酶的不同结合亲和力(和/或其他合适的相互作用参数)的化合物、和/或通常具有不同亲和力的化合物，可以实现不同的应用，例如其中具有高亲和力的化合物可以对CutC酶施加不可逆的抑制。但是，用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CutC酶的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
给药一种或多种化合物可包括给药(例如，治疗有效量的等)一种或多种化合物来抑制(和/或以其他方式影响)CntA酶，例如来自厚壁菌(门)、变形菌(门)和/或其他合适分类群中至少一种的微生物的CntA酶。在实施例中，L-肉碱(例如，CntA酶的底物等)可通过结合至CntA酶上的活性位点来有助于TMA、TMAO和/或其衍生物的生成，并且其中L-肉碱可与代谢相关病症、营养相关的病症(例如，体重相关的病症、高血糖相关的病症等)、和/或其他合适的病症相关(例如，引起、与之关联、影响等)，例如其中抑制(和/或以其他方式影响)CntA酶的化合物可降低L-肉碱和/或CntA酶对一种或多种病症的作用。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CntA酶的化合物(例如，与来自变形菌和厚壁菌中至少一种的微生物相关的；等)可以包括一种或多种L-肉碱类似物(例如，与L-肉碱相比，以相同或更高的亲和力结合到CntA酶，例如针对属于变形菌和/或厚壁菌的CntA酶；等)。在实施例中，L-肉碱类似物和/或其他合适的化合物可结合至CntA酶，以竞争性地抑制L-肉碱与CntA酶的结合(例如，其中底物和抑制剂不能同时结合活性位点；其中竞争性抑制可有助于TMA、TMAO和/或其衍生物的生成量的减少；等)。在实施例中，L-肉碱类似物(和/或通常为化合物)可包括表5中包括的任何一种或多种化合物。
表5.
Figure BDA0002407216750000271
Figure BDA0002407216750000281
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的包括L-肉碱类似物的化合物，所述L-肉碱类似物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种等)：N-甲基谷氨酸、4-(1-吡咯烷基)丁酸、4-甲基-4-哌啶甲酸、异哌啶酸、及其药学上可接受的形式(例如，其衍生物、其药学上可递送形式等)；和/或其盐(例如，药学上可接受的盐等)。但是，包括L-肉碱类似物的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CntA酶的化合物可以包括用于抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CntA酶的一种或多种化合物，例如其中一种或多种化合物(和/或通常为化合物)可以包括表6中包括的任何一种或多种化合物(例如，其中该化合物可以包括对来自厚壁菌的微生物的CntA酶的特异性；其中该化合物不与来自变形菌的微生物的CntA酶结合或以较低的亲和力结合；其中各化合物可以代表施加相同结合能并且例如具有与该化合物相似的结构的分子子集；其中如结合能值所示，该化合物可包括与L-肉碱相比更高的对CntA酶的亲和力；等)。
表6.
Figure BDA0002407216750000291
Figure BDA0002407216750000301
Figure BDA0002407216750000311
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的化合物来抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CntA酶，其中该化合物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种等)：N-丙苯、N-乙基-2-吡啶胺、(4R)-4-氨基-1-丙基-2-吡咯烷酮、2,5-二氨基甲苯、乙基苯基醚、苯基氰酸酯、1-(2-环戊烯-1-基)丙酮、2-氨基-3-甲基吡啶鎓、E-吡啶-3-醛肟、N-环己基甲酰胺、2-甲基-2-乙烯酸、4-庚铵、及其药学上可接受的形式(例如，其衍生物、其药学上可递送形式；等)、和/或其盐(例如，药学上可接受盐等)。但是，用于抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CntA酶的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CntA酶的化合物可以包括用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CntA酶的一种或多种化合物，例如其中一种或多种化合物(和/或通常为化合物)可以包括表7中包括的任何一种或多种化合物(例如，其中该化合物可以包括对来自变形菌的微生物的CntA酶的特异性；其中该化合物不与来自厚壁菌的微生物的CntA酶结合或以较低的亲和力结合；其中各化合物可以代表施加相同结合能并且例如具有与该化合物相似的结构的分子子集；其中如结合能值所示，该化合物可以包括与L肉碱相比更高的对CntA酶的亲和力等)。
表7.
Figure BDA0002407216750000312
Figure BDA0002407216750000321
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CntA酶的化合物，其中该化合物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种；等)：3,4-脱水-3-羧基-2-脱氧-L-苏-戊酸、2,2'-[(2-羟乙基)亚氨基]二乙酸、1H-四唑-5-基乙酸、二乙酰丙酮、(2S)-2-乙酰氧基丙酸、及其药学上可接受形式(例如，其衍生物、其药学上可递送形式等)、和/或其盐(例如，药学上可接受的盐等)。但是，用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CntA酶的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
用于抑制(和/或以其他方式影响)CntA酶的化合物可以包括用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CntA酶(例如，抑制来自厚壁菌的第一微生物的CntA酶、以及来自变形菌的第二微生物的CntA酶，等)的一种或多种化合物，例如其中一种或多种化合物(和/或通常为化合物)可包括表8中包括的任何一种或多种化合物(例如，结合与厚壁菌相关的CntA酶、和结合与变形菌相关的CntA酶的化合物；例如其中该化合物可通过跨不同分类群、例如跨厚壁菌和变形菌的微生物组中的CntA来抑制TMA产物；其中各化合物可以代表施加相同结合能并且例如具有与该化合物相似的结构的分子子集；其中如结合能值所示，该化合物可包括与胆碱或DMB相比更高的对CutA酶的亲和力等)。
表8.
Figure BDA0002407216750000331
Figure BDA0002407216750000341
Figure BDA0002407216750000351
Figure BDA0002407216750000361
Figure BDA0002407216750000371
Figure BDA0002407216750000381
在一个实施例中，向患有一种或多种病症的患者给药可包括向患有一种或多种病症的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CntA酶的化合物，其中该化合物包括以下至少一种(例如，任何一种或多种等)：4,4'-双邻苯二甲酸酐、双(1H-苯并三唑-1-基)甲酮、2-蒽醌磺酸、3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄腈、2-苯基喹唑啉-4-醇、4-氨基-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯酚、4-苯基-1(2H)-酞嗪酮、5-(1,3-苯并二噁唑-5-基)-2-甲基-3-糠酸、(5R)-5-(2-萘基)二氢-2(3H)-呋喃酮、3-[5-(3-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸、9-乙炔基菲、PHA-767491；3-氨基-2-甲基苯酚、5-(4-甲苯基)-2-糠酸、8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-羧酸、间苯二酚单苯甲酸酯、3-甲氧基-4-联苯甲醛、(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酸、2,3-二氢-1H-茚-5-基(氧代)乙酸、3-(2-吡啶基)苯胺、4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺、联苯胺、(DL)-3-O-甲基多巴、(2E)-3-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯、(5-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇、(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲铵、R-苯乙基丙酸酯、苯甲酸异丙酯、4-乙酰基甲苯胺、(1S)-1-(2,5-二甲苯基)乙铵、(1R)-2-甲基-2,5-环己二烯-1-羧酸、(2,2-二甲氧基乙基)苯、及其药学上可接受的形式(例如，其衍生物、其药学上可递送形式等)、和/或其盐(例如，药学上可接受盐等)。在一个实施例中，根据CntA酶与给定分类群的关联(例如，来自变形菌的微生物的CntA酶、来自厚壁菌的微生物的CntA酶等)，包括对CntA酶的不同结合亲和力(和/或其他合适的相互作用参数)的化合物、和/或通常具有不同亲和力的化合物，可以实现不同的应用，例如其中具有高亲和力的化合物可以对CntA酶施加不可逆的抑制。但是，用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CntA酶的化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式(例如，用于影响任何合适的靶标)给药此类化合物。
但是，化合物可以以任何合适的方式配置，并且可以以任何合适的方式给药一种或多种化合物S110。
2.2确定代表性序列
附加地或可替代地，方法100的实施方案可以包括确定一种或多种靶标(例如，CutC酶、CntA酶、其他酶、蛋白质、其他生物靶标、非生物靶标、与TMA、TMAO和/或其衍生物中的至少一种相关的酶等)的一个或多个代表性序列S120，其可用于确定靶标的代表性特征，以用于建模和/或实验中以便于化合物确定。
代表性序列和/或特征可包括以下任何一个或多个：核酸序列和/或组合物、氨基酸序列和/或组合物、功能特征、结构特征(例如，多维结构等)；进化特征、和/或其他合适的特征。
优选地确定一种或多种靶标的代表性序列和/或特征，但是附加地或可替代地可以确定对照分子、化合物、和/或任何其他合适的分子中的一个或多个的代表性序列和/或特征。在实施例中，可以确定一种或多种酶的代表性序列和/或特征，例如其中酶可包括CutC酶和CntA酶中的至少一种，并且其中对于包括厚壁菌(门)和变形菌(门)中的至少一种的至少一个分类群而言，代表性序列可代表酶的序列组。
代表性序列和/或特征优选地代表来自微生物分类群组的一个或多个分类群。例如，代表性序列可代表一个或多个微生物分类群(例如，厚壁菌和/或变形菌和/或其他合适的分类群等)的一种或多种靶标(例如，CutC酶、CntA酶等)的序列组。在一个实施例中，确定一个或多个代表性序列可包括：利用与分类群组(例如，与厚壁菌和变形菌相关的)的各分类群相关(例如，属于、属于…微生物的；等)的靶标序列(例如，CutC酶序列、CntA酶序列等)生成序列相似性网络，例如以便识别各分类群的代表性靶标序列(例如，厚壁菌的第一代表性CutC酶序列和变形菌的第二代表性CutC酶序列；厚壁菌的第一代表性CntA酶序列和变形菌的第二代表性CntA酶序列等)。
但是，确定一个或多个代表性序列S120可以以任何合适的方式来进行。
2.3生成模型
附加地或可替代地，方法100的实施方案可以包括基于一种或多种靶标的一个或多个代表性序列生成一种或多种靶标的一个或多个模型(例如，蛋白质结构模型等)S130，其可以用于对一种或多种靶标建模以有助于在化合物确定中的有用的实验。
模型优选地包括蛋白质结构模型(例如，对诸如CntA酶和/或CutC酶的酶靶标建模等)，但是附加地或可替代地，可以包括任何合适的模型(例如，对任何合适类型的靶标建模等)。模型可以包括以下任何一种或多种：计算模型、任何合适维数的模型、非计算模型、物理模型、虚拟现实模型、增强现实模型和/或任何合适类型的模型。可以使用本文中描述的任何合适的处理操作和/或人工智能方法来生成模型。
生成模型优选地基于代表性序列，例如其中代表性序列的特征可以用作模型生成的输入和/或参数。例如，生成模型可包括使用同源性建模方法(和/或任何合适的建模方法)生成来自厚壁菌的CutC酶(例如，蛋白质数据库(Uniprot)ID:C0D5P1)(例如，基于来自厚壁菌的微生物的CutC酶的代表性序列等)、和来自变形菌的CutC酶(例如，Uniprot ID:B4EYG1)(例如，基于来自变形菌的微生物的CutC酶的代表性序列等)的蛋白质结构模型，其可有助于3D模型的确定(例如，对于缺乏晶体学数据的蛋白质等)。例如，生成模型可包括使用同源性建模方法(和/或任何合适的建模方法)生成来自厚壁菌的CntA酶(例如，UniprotID:J3B3E2)(例如，基于来自厚壁菌的微生物的CntA酶的代表性序列等)、和来自变形菌的CntA酶(例如，Uniprot ID:L1LUC3)(例如，基于来自变形菌的微生物的CntA酶的代表性序列等)的蛋白质结构模型，其可有助于3D模型的确定(例如，对于缺乏晶体学数据的蛋白质等)。
但是，生成一个或多个模型S130可以以任何合适的方式来进行。
2.4确定与对照相关的相互作用参数
附加地或可替代地，方法100的实施方式可以包括基于使用一个或多个模型、和一种或多种对照分子的一个或多个实验，为一种或多种靶标确定一个或多个对照结合参数(和/或其他合适的相互作用参数等)S140，其可以确定描述一个或多个对照、与一种或多种靶标之间相互作用的特征。
结合参数(例如，对照结合参数、化合物结合参数等)的类型优选包括表1-8中包括的结合参数的类型(例如，结合能值、亲和力能值等)，但是附加地或可替代地，可以包括缔合速率、解离速率、相互作用(例如，受体与肽之间)的半衰期、结合常数、结合特异性、热力学相关参数(例如，焓、熵、吉布斯自由能)、与结合位点的数量和类型(例如，化学计量)相关的参数、与不期望的结合相关的参数(例如，自组装、对其他蛋白质的干扰等)、和/或任何其他合适的结合参数。包括任何合适的结合亲和力参数。相互作用参数优选地包括结合亲和力，但是附加地或可替代地，可以包括与对照分子、化合物、靶标和/或其他合适的分子相关的任何合适的参数，和/或与这些分子的任何组合之间的相互作用相关的任何合适的参数。
实验优选地包括对接模拟(例如，使用一种或多种模型、并模拟一种或多种对照分子与一种或多种模型的结合、例如与CutC酶和/或CntA酶的一个或多个蛋白质结构模型的活性位点的结合的对接模拟)，但是附加或可替代地，可以包括以下一种或多种：其他计算模拟(例如，在计算机上等)、体外实验、体内实验、台式实验、计算模型的使用、和/或任何其他合适的其他实验。
在一个实施例中，可进行对接模拟，例如基于生成的不同分类群的CutC酶的模型(例如，来自厚壁菌的CutC酶的第一模型、来自变形菌的CutC酶的第二模型等)、并模拟对照分子(例如，胆碱和/或DMB)与所生成的模型的结合来进行对接模拟，以确定胆碱和DMB相对于结合来自不同分类群的微生物(例如，厚壁菌和/或变形菌等)的CutC酶的对照结合参数(例如，对照分子的结合能值等)。在具体实施例中，对接模拟可导致胆碱相对于来自厚壁菌的CutC酶的结合能值为-3.7kcal/mol；DMB相对于来自厚壁菌的CutC酶的结合能值为-4.8kcal/mol；胆碱相对于来自变形菌的CutC酶的结合能值为-4.1kcal/mol；而DMB相对于来自变形菌的CutC酶的结合能值为-5.2kcal/mol，例如其中这些结合能值可以表明DMB的结合亲和力比胆碱更大(例如，在竞争性抑制的情况下等)。
在一个实施例中，可进行对接模拟，例如基于生成的不同分类群的CntA酶的模型(例如，来自厚壁菌的CntA酶的第一模型、来自变形菌的CntA酶的第二模型等)、并模拟对照分子(例如，L-肉碱、DMB等)与所生成的模型的结合来进行对接模拟，以确定L-肉碱相对于结合来自不同分类群的微生物(例如，厚壁菌和/或变形菌；等)的CntA酶的对照结合参数(例如，对照分子的结合能值等)。在具体实施例中，对接模拟可导致L-肉碱相对于来自厚壁菌的CntA酶的结合能值为-4.5kcal/mol；DMB相对于来自厚壁菌的CntA酶的结合能值为-4.8kcal/mol；L-肉碱相对于来自变形菌的CntA酶的结合能值为-4.3kcal/mol；而DMB相对于来自变形菌的CntA酶的结合能值为-5.2kcal/mol。
附加地或可替代地，可以用关于任何合适的对照分子和/或任何合适的分子的任何合适的模型来进行对接模拟。
在实施例中，确定与对照相关和/或与化合物相关的相互作用参数(例如，关于S150)、和/或方法100的实施方案的任何合适的部分(例如，确定代表性序列S110、生成模型S120等)，可以应用以下一项或多项：提取特征、对数据进行模式识别、融合来自多个源的数据、值的组合(例如，平均值等)、压缩、转换(例如，数模转换、模数转换)、对数据进行统计估计(例如，普通最小二乘回归、非负最小二乘回归、主成分分析、岭回归等)、波调制(wavemodulation)、归一化、更新、排名、加权、验证、过滤(例如，用于基线校正、数据裁剪等)、降噪、平滑、填充(例如，间隙填充)、对齐、模型拟合、分箱(binning)、加窗(windowing)、裁剪(clipping)、变换、数学运算(例如，导数、移动平均值、求和、减法、相乘、除法等)、数据关联、复用、解复用、内插、外推、聚类、图像处理、信号处理、可视化和/或任何其他合适的处理操作。
在实施例中，确定与对照相关和/或与化合物相关的相互作用参数(例如，关于S150)、和/或方法100的实施方案的任何合适的部分(例如，确定代表性序列S110、生成模型S120等)，可以应用包括以下任何一项或多项的人工智能方法(例如，机器学习方法等)：监督学习(例如，使用逻辑回归、使用反向传播神经网络、使用随机森林、决策树等)、无监督学习(例如，使用先验(Apriori)算法、使用K均值聚类)、半监督学习、深度学习算法(例如，神经网络、受限的玻尔兹曼(Boltzmann)机、深度信念网络方法、卷积神经网络方法、递归神经网络方法、堆叠式自动编码器方法等)、强化学习(例如，使用Q学习算法、使用时间差学习)、回归算法(例如，普通最小二乘法、逻辑回归、逐步回归、多元自适应回归样条、局部估计散点图平滑等)、基于实例的方法(例如，k最近邻(K-nearest)、学习向量量化、自组织映射等)、正则化方法(例如，岭回归、最小绝对收缩和选择算子、弹性网等)、决策树学习方法(例如，分类和回归树、迭代二分器3、C4.5、卡方自动互动检测、决策树桩、随机森林、多元自适应回归样条、梯度提升机等)，贝叶斯方法(例如朴素贝叶斯、平均单一估计器、贝叶斯信念网络等)、核方法(例如支持向量机、径向基函数、线性判别分析等)、聚类方法(例如k均值聚类、期望最大化等)、关联的规则学习算法(例如，Apriori算法、Eclat算法等)、人工神经网络模型(例如，感知器方法、反向传播方法、霍普菲尔德(Hopfield)网络方法、自组织映射方法、学习矢量量化方法等)、降维方法(例如，主成分分析、偏最小二乘回归、萨蒙(Sammon)映射、多维标度、投影追踪等)、集成方法(例如，增强、自举聚合、AdaBoost、堆叠泛化、梯度增强机器方法、随机森林方法等)，和/或任何合适的人工智能方法。
对照分子优选地包括胆碱、DMB和/或L-肉碱中的一种或多种，但附加地或可替代地，可以包括结合至任何合适的靶标的任何合适的底物(例如，结合至CutC酶和/或CntA酶的底物等)、与任何合适的靶标和/或病症相关的任何合适的分子和/或任何合适的分子。
但是，确定与一个或多个对照相关的相互作用参数S140可以以任何合适的方式来进行。
2.5确定与化合物相关的相互作用参数
附加地或可替代地，方法100的实施方案可以包括基于使用一个或多个模型和化合物库(例如，具有影响一种或多种靶标的潜力，例如抑制CutC酶和/或CntA酶的潜力等)的实验组来确定与一种或多种靶标的化合物结合参数(和/或其他合适的相互作用参数等)组，其可用于确定描述一种或多种化合物(例如，潜力化合物，等)和一种或多种靶标之间相互作用的特征。
优选针对包括任何合适数量的化合物的化合物库确定化合物结合参数。确定化合物库可以基于任何合适的参数(例如，结构的相似性；原子数；和/或对照分子、与一种或多种靶标天然相关的分子、和/或其他合适的分子的、其他合适特征；分子数据库；化合物数；靶标类型；病症类型；不违反利平斯基(Lipinski)成药性规则的分子等)。在一个实施例中，确定化合物库可以包括仅选择具有与胆碱、DMB和/或L-肉碱的原子数(例如，在28个原子的限度内等)相似(例如，在其阈值内)的原子数的化合物。在特定实施例中，化合物库可包含约24,000个分子，但可包含任何合适数量的分子。
确定化合物结合参数和/或其他相互作用参数优选基于实验组(例如，关于S140描述的实验类型)，例如基于使用一个或多个生成的模型(例如，针对厚壁菌和变形菌的CutC和CntA酶的模型)、并通过化合物相对于模型的模拟结合的对接模拟。
确定化合物结合参数可用于确定表1-8中包括的结合参数。
确定化合物结合参数可以与确定对照结合参数相同、相似、类似或不同的方式进行。
但是，确定与一种或多种化合物相关的相互作用参数S150可以以任何合适的方式来进行。
2.6识别化合物
附加地或可替代地，方法100的实施方案可包括基于一个或多个对照结合参数和化合物结合参数组来识别至少一种化合物(例如，从化合物库等)S160，其可用于识别至少一种用于治疗患有与三甲胺(TMA)、三甲胺N-氧化物(TMAO)及其衍生物中的至少一种相关的病症的患者、和/或用于治疗患有任何合适病症的患者的化合物。
识别化合物优选基于一个或多个对照结合参数与化合物结合参数组之间的比较(例如，从化合物库中过滤相应化合物结合参数大于一个或多个对照结合参数的化合物等)。附加地或可替代地，识别化合物可以以任何合适的方式基于对照结合参数和化合物结合参数，和/或可以基于与一个或多个对照分子相关的任何合适的相互作用参数和/或与化合物相关的任何合适的相互作用参数。
在一个实施例中，识别化合物可以包括从化合物库选择(例如，基于与胆碱和/或DMB的原子数相似性、在28个原子的限度内选择等)具有与胆碱相比相等或更大的对CutC酶的结合亲和力(例如，如结合能值所示等)的化合物。在一个实施例中，化合物(例如，具有与胆碱相比相等或更大的对CutC酶的结合亲和力等)可以基于不违背(例如，不违反等)Lipinski成药性规则来过滤(例如，进一步过滤等)，例如包括分子量<500道尔顿、氢键供体数<5、氢键受体数<10、N和O原子数<15、分配系数logP在-2和5范围内、可旋转键数<10、环数<10。在一个实施例中，如果分子包括不同于C-H-O-N原子的任何原子，则可以过滤(例如，进一步过滤等)掉化合物(例如，与胆碱相比相等或更大的对CutC酶的结合亲和力，和/或不违反Lipinski成药性规则等)。
在一个实施例中，识别化合物可包括从化合物库选择(例如，基于与胆碱、DMB和/或L-肉碱的原子数相似性、在28个原子的限度内选择等)具有与L-肉碱相比相等或更大的对CntA酶的结合亲和力(例如，如结合能值所示等)的化合物。在一个实施例中，化合物(例如，具有与L-肉碱相比相等或更大的对CntA酶的结合亲和力等)可以基于不违背(例如，不违反等)Lipinski成药性规则来过滤(例如，进一步过滤等)，例如包括分子量<500道尔顿、氢键供体数<5、氢键受体数<10、N和O原子数<15、分配系数logP在-2和5范围内、可旋转键数<10、环数<10。在一个实施例中，如果分子包括不同于C-H-O-N原子的任何原子，则可以过滤(例如，进一步过滤等)掉化合物(例如，与L-肉碱相比相等或更大的对CntA酶的结合亲和力，和/或不违反Lipinski成药性规则等)。
在实施例中，在确定化合物时应用该标准(和/或任何合适的标准)可以产生表1-8中包括的任何合适的化合物，例如DMB类似物(例如，Tanimoto系数>＝0.8，并且具有与DMB相比相等或更大的对来自厚壁菌和变形菌的CutC酶的结合亲和力；如表1所示；等)，例如L-肉碱类似物(例如，Tanimoto系数>＝0.7，并且具有与L-肉碱相比相等或更大的对来自厚壁菌和变形菌的CntA酶的结合亲和力；如表5所示；等)。
所识别的化合物优选可用于治疗患有与TMA、TMAO及其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症的患者，和/或可用于治疗患有任何合适的病症的患者。例如，所识别的化合物可以用于给药治疗有效量的一种或多种化合物(例如，关于S110)。附加地或可替代地，所识别的化合物可以用于任何合适的目的。
但是，识别化合物S160可以以任何合适的方式来进行。
2.7验证化合物
附加地或可替代地，方法100的实施方案可以包括验证一种或多种化合物S170，其可以用于实验验证和/或以其他方式测试一种或多种化合物。
可以验证(例如，实验测试等)本文中描述的任何合适的化合物。化合物可以优选地关于对一种或多种靶标(例如，CutC酶，CntA酶，等)的作用进行验证。例如，化合物可以关于其抑制胆碱(例如，在CutC酶的情况下)或L-肉碱(例如，在CntA酶的情况下)通过肠道微生物群转化为三甲胺(TMA)的能力来验证。这样，化合物可以关于其治疗与三甲胺(TMA)、三甲胺N-氧化物(TMAO)和/或其衍生物中的至少一种相关的一种或多种病症的能力来验证。但是，本文中描述的任何合适的分子可以例如通过应用本文中描述的任何一种或多种技术进行验证用于任何合适的目的。
在实施例中，使用产生CutC/CutD或CntA/CntB酶的细菌菌株的培养物进行实验。例如，可以使用鲍曼不动杆菌(变形菌、有氧、CntA/CntB生产者)、奇异变形杆菌(变形菌、厌氧、CutC/CutD生产者)、新孢子虫DSM 23540(Sporosarcina newyorkensis DSM 23540)(厚壁菌，CntA/CntB生产者，有氧)和/或链球菌性乳腺炎DSM23147(Streptococcusdysgalactiae DSM23147)(厚壁菌，CutC/CutD生产者，厌氧)的培养物。
在一个实施例中，实验设置包括评估胆碱和/或L-肉碱的逐渐消耗和/或TMA的逐步生成。在一个具体的实施例中，为了量化(TMA)的生成，使用补充有肉碱或胆碱(视情况而定)的培养基作为唯一碳源，在细胞培养瓶中一式三份建立培养物；在不同的时间点(例如，t＝0、4、8、12、24和48h、任何合适的时间点)从各瓶中取样；各样品获得600nm处的光密度；并对各样品定量TMA、肉碱和/或胆碱(例如，对应于不同的时间点等)。L-肉碱和胆碱可使用标准定量试剂盒(例如，MAK056和MAK063，西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich))在各样品中进行定量。TMA定量可以使用配备有分离柱和电导检测器的阳离子交换离子色谱仪进行。
附加地或可替代地，CutC或CntA TMA裂解酶活性可以通过体外培育来定量，例如：细胞裂解物(通常～3mg蛋白)、分离的酶(通常～30μg蛋白)、培养的活微生物(OD600nm～1.0)、和/或用d9标记的合成底物的盲肠裂解物(100μM、胆碱或L-肉碱、10-16h期间)。在这些情况下，可以通过LC/MS/MS分析定量d9-TMA生成来监测TMA裂解酶活性。附加地或可替代地，可以使用阳离子交换离子色谱仪从培养物细胞的上清液中检测TMA生成。但是，可以应用任何合适的定量技术，例如用于验证一种或多种化合物。
在一个具体的实施例中，利用获得的L-肉碱和/或胆碱的消耗和/或TMA的生成的基线，可以在各培养物上获得对照化合物DMB的剂量响应曲线(例如，在培育10-16h后)，以验证TMA生成的减少；并且可以例如通过将化合物(例如，10-16h)培育到相应的完整细胞培养物(例如，其中可附加地或可替代地使用细胞裂解物和/或分离的酶)中、使用不同浓度(例如，作为示例，20、40、60、80、100μM)的L-肉碱和/或胆碱作为底物、然后测量各点处TMA生成，来获得各化合物(例如，表1-8中描述的、本文中描述的等)一条或多条剂量响应曲线。在具体的实施例中，用于抑制完整细胞培养物中TMA的生成的化合物的典型浓度为～1mM的级别。在具体的实施例中，在各测试点处化合物使TMA的生成降低了～50％或更多。
在具体的实施例中，应用上述技术的实验可以在表达来自上面提到的变形菌和/或厚壁菌细菌种类的CutC/CutD或CntA/CntB酶的大肠杆菌(Escherichia coli)裂解物中进行。
在具体的实施例中，可以在要求保护的化合物存在的情况下，通过分离的酶裂解物(例如，～30μg的级别)评估TMA裂解酶(CutC/CntA)抑制能力或IC 50，其中酶可以在模型生物(例如，大肠杆菌Top10)中表达，然后纯化。在一个具体的实施例中，可以通过在分离的酶裂解物上以1至1000μM范围内的递增浓度测试化合物来生成一条或多条剂量响应曲线。在具体实施例中，化合物的IC50值在～10μM的范围内。
3.其他
本文中所述的任何变体(例如，实施方案、变型、实施例、具体的实施例、附图等)和/或本文中所述的变型的任何部分都可以附加地或可替代地组合、聚合、排除、使用、串行执行、并行执行、和/或以其他方式应用。
方法100和/或系统200的实施方案的部分可以至少部分地被实施和/或实现为被配置成接收存储计算机可读指令的计算机可读介质的机器。指令可以由可与系统200集成的计算机可执行组件来执行。可以将计算机可读介质存储在任何合适的计算机可读介质上，例如RAM、ROM、闪存、电子可编程只读存储器(EEPROM)、光学设备(CD或DVD)、硬盘驱动器、软盘驱动器或任何合适的设备。该计算机可执行组件可以是通用处理器或专用处理器，但是任何合适的专用硬件或硬件/固件组合设备都可以替代地或附加地执行指令。
如本领域技术人员将从先前的详细描述以及从附图和权利要求中认识到的，可以在不脱离权利要求中所限定的范围的情况下，对方法100、系统200和/或变型的实施方案进行修改和改变。

Claims (23)

1.一种用于治疗患有与三甲胺(TMA)、三甲胺N-氧化物(TMAO)及其衍生物中至少一种相关的病症的患者的方法，所述方法包括：向患有所述病症的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的胆碱三甲胺裂解酶(CutC)酶的化合物，其中所述化合物包括以下至少一种：2-乙基-1-丁醇、(2R)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-4-甲基-2-戊醇、(2S)-3-甲基-2-丁醇、(2R)-4-甲基-2-戊醇、(2R)-3-甲基-2-丁醇、(2S)-2-戊醇、(2S)-2-甲基-1,4-丁二醇、2-甲基-2,4-丁二醇、三羟甲基丙烷、3-(4-甲氧基苯基)丙醛、1-(3-吡啶基)-2-丙胺、2-[(2R)-2-丁烷基]苯酚、4-丙基苯甲酸、(2S)-1-(苄氧基)-2-丙醇、3-(4-羟苯基)丙酸甲酯、α-甲基苯丙氨酸、2,2-二甲基-1-苯基-1-丙醇、(2R)-羟基(苯基)乙酸甲酯、(2S)-2-苯基吡咯烷鎓、4-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-5-胺、4,4'-联苯二胺、4'-甲基-2-联苯甲腈、4-联苯酚、2-[3-(4-甲苯基)-1,2-噁唑-5-基]乙醇、4-联苯甲酰胺、4-乙炔基联苯、5-(4-甲苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺、5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3-胺、4-羟基邻苯二酚、3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼、4-甲基-1,3-苯二酚、N-(2-羟乙基)-1,3-丙二铵、3-甲氧基-3-甲基丁醇、4-吡啶基甲基铵、N-甲基-3-吡啶胺、2-甲氧基吡啶、5-甲基-3-吡啶胺、1-(4-甲基-3-吡啶基)甲胺、均三甲苯、(E)-苯甲醛肟、(3R)-2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、(1R,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基乙酸、3-羟基苯乙酮、3-羟基苯甲酸、1H-吲哚-7-基甲醇、3-乙烯基苯胺、(3s,5s,7s)-1-异氰基金刚烷、(1R,2S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-酮；(-)-β-蒎烯、2H-异吲哚-1,3-二胺、(3s,5s,7s)-1-金刚烷醇、(3-氨基双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇、3-(肼基甲基)苯酚、(1S,2R)-2-氨基甲酰基环己铵、(1S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、(1R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、4-甲基-4-哌啶甲酸甲酯、庚酸甲酯、3-甲基哒嗪、4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-胺、2-(2-羟基乙氧基)苯酚、2-羟基-N-(3-吡啶基甲基)乙铵、3-苯基-1-丙醇、(2R)-6-甲基-2-庚醇、2-苯氧基乙酰肼、N-羟基辛酰胺、环丁烷碳酰肼、苯肼、(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮、水杨酰胺、金刚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、N-羟基-2-甲基苯甲脒、(-)-莰烯、(1S,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇、双环戊二烯、(8-反式)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇、(1R,2S,6R,7S)-三环[5.2.1.02,6]癸-3,8-二烯、其药学上可接受的形式、和其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的心血管病症和肾脏病症中的至少一种，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述心血管病症和所述肾脏病症中至少一种的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CutC酶的所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括所述心血管病症，所述心血管病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的动脉粥样硬化病症，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述动脉粥样硬化病症的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CutC酶的所述化合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括所述心血管病症，所述心血管病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的增强的血小板聚集病症和血栓形成病症中的至少一种，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述增强的血小板聚集病症和所述血栓形成病症中至少一种的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CutC酶的所述化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中向患有所述病症的患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的包括3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)类似物的所述化合物，所述DMB类似物包括以下至少一种：2-乙基-1-丁醇、(2R)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-4-甲基-2-戊醇、(2S)-3-甲基-2-丁醇、(2R)-4-甲基-2-戊醇、(2R)-3-甲基-2-丁醇、(2S)-2-戊醇、(2S)-2-甲基-1,4-丁二醇、2-甲基-2,4-丁二醇、三羟甲基丙烷、其药学上可接受的形式、和其盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述微生物包括来自厚壁菌(门)的微生物，其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CutC酶的所述化合物，并且其中所述化合物包括以下至少一种：3-(4-甲氧基苯基)丙醛、1-(3-吡啶基)-2-丙胺、2-[(2R)-2-丁烷基]苯酚、4-丙基苯甲酸、(2S)-1-(苄氧基)-2-丙醇、3-(4-羟苯基)丙酸甲酯、α-甲苯基丙氨酸、2,2-二甲基-1-苯基-1-丙醇、(2R)-羟基(苯基)乙酸甲酯、(2S)-2-苯基吡咯烷鎓、4-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-5-胺、4,4'-联苯二胺、4'-甲基-2-联苯甲腈、4-联苯酚、2-[3-(4-甲苯基)-1,2-噁唑-5-基]乙醇、4-联苯甲酰胺、4-乙炔基联苯、5-(4-甲苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺、5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3-胺、4-羟基邻苯二酚、3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼、4-甲基-1,3-苯二酚、其药学上可接受的形式、和其盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述微生物包括来自变形菌(门)的微生物，其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CutC酶的所述化合物，并且其中所述化合物包括以下至少一种：N-(2-羟乙基)-1,3-丙二铵、3-甲氧基-3-甲基丁醇、4-吡啶基甲基铵、N-甲基-3-吡啶胺、2-甲氧基吡啶、5-甲基-3-吡啶胺、1-(4-甲基-3-吡啶基)甲胺、均三甲苯、(E)-苯甲醛肟、(3R)-2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、(1R,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基乙酸、3-羟基苯乙酮、3-羟基苯甲酸、1H-吲哚-7-基甲醇、3-乙烯基苯胺、(3s,5s,7s)-1-异氰基金刚烷、(1R,2S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-酮、(-)-β-蒎烯、2H-异吲哚-1,3-二胺、(3s,5s,7s)-1-金刚烷醇、(3-氨基双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇、3-(肼基甲基)苯酚、(1S,2R)-2-氨基甲酰基环己铵、(1S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、(1R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、其药学上可接受的形式、和其盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述微生物包括来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物，其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CutC酶的所述化合物，并且其中所述化合物包括以下至少一种：4-甲基-4-哌啶甲酸甲酯、庚酸甲酯、3-甲基哒嗪、4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-胺、2-(2-羟基乙氧基)苯酚、2-羟基-N-(3-吡啶基甲基)乙铵、3-苯基-1-丙醇、(2R)-6-甲基-2-庚醇、2-苯氧基乙酰肼、N-羟基辛酰胺、环丁烷碳酰肼、苯肼、(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮、水杨酰胺、金刚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、N-羟基-2-甲基苯甲脒、(-)-莰烯、(1S,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇、双环戊二烯、(8-反式)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇、(1R,2S,6R,7S)-三环[5.2.1.02,6]癸-3,8-二烯、其药学上可接受的形式、和其盐。
9.一种用于治疗患有与三甲胺(TMA)、三甲胺N-氧化物(TMAO)及其衍生物中至少一种相关的病症的患者的方法，所述方法包括：向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的瑞斯克型加氧酶(CntA)酶的化合物，其中所述化合物包含以下至少一种：N-甲基谷氨酸、4-(1-吡咯烷基)丁酸、4-甲基-4-哌啶甲酸、异哌啶酸、N-丙苯、N-乙基-2-吡啶胺、(4R)-4-氨基-1-丙基-2-吡咯烷酮、2,5-二氨基甲苯、乙基苯基醚、苯基氰酸酯、1-(2-环戊烯-1-基)丙酮、2-氨基-3-甲基吡啶鎓、E-吡啶-3-醛肟、N-环己基甲酰胺、2-甲基-2-乙烯酸、4-庚铵、3,4-脱水-3-羧基-2-脱氧-L-苏-戊酸、2,2'-[(2-羟乙基)亚氨基]二乙酸、1H-四唑-5-基乙酸、二乙酰丙酮、(2S)-2-乙酰氧基丙酸、4,4'-双邻苯二甲酸酐、双(1H-苯并三唑-1-基)甲酮、2-蒽醌磺酸、3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄腈、2-苯基喹唑啉-4-醇、4-氨基-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯酚、4-苯基-1(2H)-酞嗪酮、5-(1,3-苯并二噁唑-5-基)-2-甲基-3-糠酸、(5R)-5-(2-萘基)二氢-2(3H)-呋喃酮、3-[5-(3-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸、9-乙炔基菲、PHA-767491、3-氨基-2-甲基苯酚、5-(4-甲苯基)-2-糠酸、8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-羧酸、间苯二酚单苯甲酸酯、3-甲氧基-4-联苯甲醛、(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酸、2,3-二氢-1H-茚-5-基(氧代)乙酸、3-(2-吡啶基)苯胺、4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺、联苯胺、(DL)-3-O-甲基多巴、(2E)-3-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯、(5-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇、(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲铵、R-苯乙基丙酸酯、苯甲酸异丙酯、4-乙酰基甲苯胺、(1S)-1-(2,5-二甲苯基)乙铵、(1R)-2-甲基-2,5-环己二烯-1-羧酸、(2,2-二甲氧基乙基)苯、其药学上可接受的形式、和其盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的心血管病症和肾脏病症中的至少一种，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述心血管病症和所述肾脏病症中至少一种的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CntA酶的所述化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症包括所述心血管病症，所述心血管病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的动脉粥样硬化病症，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述动脉粥样硬化病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CntA酶的所述化合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症包括所述心血管病症，所述心血管病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的增强的血小板聚集病症和血栓形成病症中的至少一种，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述增强的血小板聚集病症和所述血栓形成病症中至少一种的患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CntA酶的所述化合物。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的代谢相关的病症和营养相关的病症中的至少一种，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述代谢相关的病症和所述营养相关的病症中至少一种的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CntA酶的所述化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢相关的病症和所述营养相关的病症中的至少一种包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的体重相关的病症和高血糖相关的病症中的至少一种，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述体重相关的病症和所述高血糖相关的病症中至少一种的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CntA酶的所述化合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述病症包括所述代谢相关的病症，所述代谢相关的病症包括与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的三甲基胺尿症(TMAU)病症，并且其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述TMAU病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)中至少一种的微生物的CntA酶的所述化合物。
16.根据权利要求9所述的方法，其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的包括L-肉碱类似物的所述化合物，所述L-肉碱类似物包括以下至少一种：N-甲基谷氨酸、4-(1-吡咯烷基)丁酸、4-甲基-4-哌啶甲酸、异哌啶酸、其药学上可接受的形式、和其盐。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述微生物包括来自厚壁菌(门)的微生物，其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)的微生物的CntA酶的所述化合物，并且其中所述化合物包括以下至少一种：N-丙苯、N-乙基-2-吡啶胺、(4R)-4-氨基-1-丙基-2-吡咯烷酮、2,5-二氨基甲苯、乙基苯基醚、苯基氰酸酯、1-(2-环戊烯-1-基)丙酮、2-氨基-3-甲基吡啶鎓、E-吡啶-3-醛肟、N-环己基甲酰胺、2-甲基-2-乙烯酸、4-庚铵、其药学上可接受的形式、和其盐。
18.根据权利要求9所述的方法，其中所述微生物包括来自变形菌(门)的微生物，其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自变形菌(门)的微生物的CntA酶的所述化合物，并且其中所述化合物包括以下至少一种：3,4-脱水-3-羧基-2-脱氧-L-苏-戊酸、2,2'-[(2-羟乙基)亚氨基]二乙酸、1H-四唑-5-基乙酸、二乙酰丙酮、(2S)-2-乙酰氧基丙酸、其药学上可接受的形式、和其盐。
19.根据权利要求9所述的方法，其中所述微生物包括来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物，其中向患有所述病症的所述患者给药包括向患有所述病症的所述患者给药治疗有效量的、用于抑制来自厚壁菌(门)和变形菌(门)的微生物的CntA酶的所述化合物，并且其中所述化合物包括以下至少一种：4,4'-双邻苯二甲酸酐、双(1H-苯并三唑-1-基)甲酮、2-蒽醌磺酸、3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄腈、2-苯基喹唑啉-4-醇、4-氨基-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯酚、4-苯基-1(2H)-酞嗪酮、5-(1,3-苯并二噁唑-5-基)-2-甲基-3-糠酸、(5R)-5-(2-萘基)二氢-2(3H)-呋喃酮、3-[5-(3-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸、9-乙炔基菲、PHA-767491、3-氨基-2-甲基苯酚、5-(4-甲苯基)-2-糠酸、8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-羧酸、间苯二酚单苯甲酸酯、3-甲氧基-4-联苯甲醛、(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酸、2,3-二氢-1H-茚-5-基(氧代)乙酸、3-(2-吡啶基)苯胺、4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺、联苯胺、(DL)-3-O-甲基多巴、(2E)-3-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯、(5-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇、(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲铵、R-苯乙基丙酸酯、苯甲酸异丙酯、4-乙酰基甲苯胺、(1S)-1-(2,5-二甲苯基)乙铵、(1R)-2-甲基-2,5-环己二烯-1-羧酸、(2,2-二甲氧基乙基)苯、其药学上可接受的形式、和其盐。
20.一种用于识别至少一种化合物的方法，所述至少一种化合物用于治疗患有与三甲胺(TMA)、三甲胺N-氧化物(TMAO)及其衍生物中至少一种相关的病症的患者，所述方法包括：
确定与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的酶的代表性序列，其中所述代表性序列代表来自微生物分类群组的至少一个分类群的所述酶的序列组；
基于所述酶的所述代表性序列生成所述酶的蛋白质结构模型；
基于使用所述蛋白质结构模型和对照分子的对照对接模拟，确定所述酶的对照结合参数；
基于使用所述蛋白质结构模型和化合物库的化合物对接模拟组，确定所述酶的化合物结合参数组；和
基于所述对照结合参数与所述化合物结合参数组之间的比较，从所述化合物库中识别用于治疗患有与TMA、TMAO及其衍生物中至少一种相关的所述病症的所述患者的所述至少一种化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述酶包括胆碱三甲胺裂解酶(CutC)酶和瑞斯克型加氧酶(CntA)酶中的至少一种，并且其中所述至少一种分类群包括厚壁菌(门)和变形菌(门)中的至少一种。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种化合物包括以下至少一种：2-乙基-1-丁醇、(2R)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-3,3-二甲基-1,2-丁二醇、(2S)-4-甲基-2-戊醇、(2S)-3-甲基-2-丁醇、(2R)-4-甲基-2-戊醇、(2R)-3-甲基-2-丁醇、(2S)-2-戊醇、(2S)-2-甲基-1,4-丁二醇、2-甲基-2,4-丁二醇、三羟甲基丙烷、3-(4-甲氧基苯基)丙醛、1-(3-吡啶基)-2-丙胺、2-[(2R)-2-丁烷基]苯酚、4-丙基苯甲酸、(2S)-1-(苄氧基)-2-丙醇、3-(4-羟苯基)丙酸甲酯、α-甲基苯丙氨酸、2,2-二甲基-1-苯基-1-丙醇、(2R)-羟基(苯基)乙酸甲酯、(2S)-2-苯基吡咯烷鎓、4-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-5-胺、4,4'-联苯二胺、4'-甲基-2-联苯甲腈、4-联苯酚、2-[3-(4-甲苯基)-1,2-噁唑-5-基]乙醇、4-联苯甲酰胺、4-乙炔基联苯、5-(4-甲苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺、5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3-胺、4-羟基邻苯二酚、3-苯基-1H-吡唑-5-碳酰肼、4-甲基-1,3-苯二酚、N-(2-羟乙基)-1,3-丙二铵、3-甲氧基-3-甲基丁醇、4-吡啶基甲基铵、N-甲基-3-吡啶胺、2-甲氧基吡啶、5-甲基-3-吡啶胺、1-(4-甲基-3-吡啶基)甲胺、均三甲苯、(E)-苯甲醛肟、(3R)-2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、(1R,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基乙酸、3-羟基苯乙酮、3-羟基苯甲酸、1H-吲哚-7-基甲醇、3-乙烯基苯胺、(3s,5s,7s)-1-异氰基金刚烷、(1R,2S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-酮、(-)-β-蒎烯、2H-异吲哚-1,3-二胺、(3s,5s,7s)-1-金刚烷醇、(3-氨基双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇、3-(肼基甲基)苯酚、(1S,2R)-2-氨基甲酰基环己铵、(1S,4R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、(1R,4S)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮、4-甲基-4-哌啶甲酸甲酯、庚酸甲酯、3-甲基哒嗪、4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-胺、2-(2-羟基乙氧基)苯酚、2-羟基-N-(3-吡啶基甲基)乙铵、3-苯基-1-丙醇、(2R)-6-甲基-2-庚醇、2-苯氧基乙酰肼、N-羟基辛酰胺、环丁烷碳酰肼、苯肼、(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮、水杨酰胺、金刚烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、N-羟基-2-甲基苯甲脒、(-)-莰烯、(1S,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇、双环戊二烯、(8-反式)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇、(1R,2S,6R,7S)-三环[5.2.1.02,6]癸-3,8-二烯、N-甲基谷氨酸、4-(1-吡咯烷基)丁酸、4-甲基-4-哌啶甲酸、异哌啶酸、N-丙苯、N-乙基-2-吡啶胺、(4R)-4-氨基-1-丙基-2-吡咯烷酮、2,5-二氨基甲苯、乙基苯基醚、苯基氰酸酯、1-(2-环戊烯-1-基)丙酮、2-氨基-3-甲基吡啶鎓、E-吡啶-3-醛肟、N-环己基甲酰胺、2-甲基-2-乙烯酸、4-庚铵、3,4-脱水-3-羧基-2-脱氧-L-苏-戊酸、2,2'-[(2-羟乙基)亚氨基]二乙酸、1H-四唑-5-基乙酸、二乙酰丙酮、(2S)-2-乙酰氧基丙酸、4,4'-双邻苯二甲酸酐、双(1H-苯并三唑-1-基)甲酮、2-蒽醌磺酸、3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄腈、2-苯基喹唑啉-4-醇、4-氨基-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯酚、4-苯基-1(2H)-酞嗪酮、5-(1,3-苯并二噁唑-5-基)-2-甲基-3-糠酸、(5R)-5-(2-萘基)二氢-2(3H)-呋喃酮、3-[5-(3-甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸、9-乙炔基菲、PHA-767491、3-氨基-2-甲基苯酚、5-(4-甲苯基)-2-糠酸、8-甲基-4H-噻吩并[3,2-c]色烯-2-羧酸、间苯二酚单苯甲酸酯、3-甲氧基-4-联苯甲醛、(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酸、2,3-二氢-1H-茚-5-基(氧代)乙酸、3-(2-吡啶基)苯胺、4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺、联苯胺、(DL)-3-O-甲基多巴、(2E)-3-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸甲酯、(5-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇、(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲铵、R-苯乙基丙酸酯、苯甲酸异丙酯、4-乙酰基甲苯胺、(1S)-1-(2,5-二甲苯基)乙铵、(1R)-2-甲基-2,5-环己二烯-1-羧酸、(2,2-二甲氧基乙基)苯、其药学上可接受的形式、和其盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症包括心血管病症、肾脏病症、代谢相关的病症和营养相关的病症中的至少一种。
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