KR20200052298A - 트리메틸아민 및/또는 트리메틸아민 n-옥사이드 관련 표적화된 약물 - Google Patents

트리메틸아민 및/또는 트리메틸아민 n-옥사이드 관련 표적화된 약물 Download PDF

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KR20200052298A
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재커리 압테
제시카 리치맨
다니엘 알모나시드
발레리아 마르케스
잉리드 아라야
멜리사 알레그리아
마리오 사아베드라
루이스 고메즈
자니라 에스피노자
하비에르 김펠
에두아르도 모랄레스
로드리고 오티즈
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소마젠 인크
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Abstract

방법 및/또는 시스템의 구현예는 TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 미생물 분류군 세트로부터의 적어도 하나의 분류군으로부터의 미생물과 관련된 CutC 효소 및/또는 CntA 효소 중 하나 이상의 억제에 영향을 미치는 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

Description

트리메틸아민 및/또는 트리메틸아민 N-옥사이드 관련 표적화된 약물
본 출원은 2017년 8월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 62/545,056의 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 출원은 또한 2017년 8월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 62/545,065의 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 개괄적으로 미생물학에 관한 것이다.
미생물 표적을 약물투입(drugging)하는 컨셉트(예를 들어, 마이크로바이옴(microbiome)에 약물투입하는 등)은 인간 세포를 직접 표적으로 하지 않고 그리고/또는 유전자 치료로부터 유래되는 부작용을 피하는; 및 미생물총(microbiota)에 속하는 수용체 및 효소를 대신 표적으로 하는 하나 이상의 치료적 접근법을 포함한다. 이러한 접근법은 유전자 치료 방법에 의한 인간 효소 작용의 녹다운(knocking-down)을 피할 수 있는데, 이때 이러한 효소는 바람직하지 않은 대사 산물의 생성에만 관여할 뿐만 아니라 유기체에 유리한 영향을 미칠 수도 있는 것이다.
콜린은 인간 및 다른 유기체에 있어서 중요한 영양소이며, 세포막 기능, 메틸 전이 이벤트 및 신경 전달과 같은 생물학적 경로에서 상이한 역할에 기여한다. 콜린 외에도, 트리메틸아민(TMA) 대사 산물은 중요한 질소 공급원이며, 해양 환경의 온실 가스 메탄에서 TMA를 전환시키는 박테리아의 탄소 공급원이기도 하다. 이들 소분자는 콜린 트리메틸아민-분해효소(choline trimethylamine-lyase, CutC) 효소를 통해 연결되는데, 이는 콜린에서 C-N 결합의 절단을 수행하여 다음과 같이 트리메틸아민(TMA) 및 아세트알데히드를 생성하는 글리신 라디칼 효소이다: 콜린 = 트리메틸아민 + 아세트알데히드.
임의의 적합한 신체 부위로부터의 장내 세균 및/또는 다른 적합한 미생물은 일부 질환의 유발 및 진행에 중요한 역할을 할 수 있다. 인간 장내 미생물총은 콜린으로부터 TMA를 생성하는 것으로 기술되어 있으며; 이는 미생물에서만 발견되는 공정이다. 콜린 분해는 장 내에서 TMA 형성의 주요 공급원이다. 구체적으로, 장내 세균 식이(diet)는 TMA 및 이의 유도체 생성물인 트리메틸아민-N-옥사이드(TMAO)의 생성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 육류, 계란(예 : 난황 등), 지방이 풍부한 음식 및/또는 유제품에서 종종 획득되는 TMA 대사 산물은 인간 플라빈-함유 모노옥시게나아제 3(FMO3) 효소의 작용에 의해 간에서 TMAO로 흡수되고 변환된다.
높은 TMA 수준을 갖는 환자는 심장마비를 겪을 확률이 높다. 최근 연구가 포화 지방과 콜레스테롤이 심장질환 및 죽상동맥경화증의 위험 증가와 상관관계가 있음을 폐기하는 경우 이러한 측면이 특히 유의미해진다.
TMAO는 심혈관 및 신장 질환의 높은 위험과 관련된 대사 산물이며, 콜린으로부터 생성된 높은 수준의 TMAO는 마우스에서 죽상동맥경화증을 유발할 수 있다. 두 가지 주요 TMA 합성 경로가 박테리아에서 기술되며, 하나는 콜린을 기질(CutC/CutD 복합체)로 사용하고 다른 하나는 L-카르니틴(2-성분 리에스케-타입(two-component Rieske-type) 옥시게나아제/ 환원효소 CntA/B)을 사용한다. CntA/B를 코딩하는 유전자는 베타프로테오박테리아에 속하는 몇몇 분류군뿐만 아니라 몇몇 피르미쿠테스(Firmicutes)로부터도 기술되었다.
기술된 주요 TMA 합성 경로 중 하나와 관련하여, 상기 경로는 콜린을 기질 (CutC/CutD 복합체)로 사용한다. TMA는 흡수되고 간에서 FMO3 효소의 작용에 의해 TMAO로 전환된다. FMO3는 숙주-장(host-gut) 미생물총 대사 상호 작용에 참여한다. 일부 전략은 mRNA의 전사를 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 FMO3 효소의 발현을 녹다운시키는 것을 제안하였다. 콜린 또는 L-카르니틴 섭취를 직접 감소시키는 것은 바람직하지 않은 효과를 생성할 수 있는 반면, 이들 분자는 적은 양으로도 유익할 수 있어서, TMA의 축적이(예를 들어, FMO3 효소의 억제를 통해) 간염 및/또는 트리메틸아민뇨증과 같은 컨디션 또는 부작용(예를 들어, 생선 냄새 증후군, 생선 악취 증후군(fish malodor disorder) 등)을 생성하기 때문에, TMAO 수준을 감소시키기 위해 FMO3 효소를 억제하는 것도 바람직하지 않을 수 있다.
콜린 또는 L-카르니틴 섭취를 직접 감소시키는 것은 바람직하지 않은 효과를 생성할 수 있는 반면, 이들 분자는 적은 양으로도 유익할 수 있어서, TMA의 축적이(예를 들어, FMO3 효소의 억제를 통해) 간염 및/또는 트리메틸아민뇨증과 같은 컨디션 또는 부작용(예를 들어, 생선 냄새 증후군, 생선 악취 증후군(fish malodor disorder) 등)을 생성하기 때문에, TMAO 수준을 감소시키기 위해 FMO3 효소를 억제하는 것도 바람직하지 않을 수 있다.
방법 및/또는 시스템의 구현예는 하나 이상의 TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 하나 이상과 관련된 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 미생물 분류군의 세트로부터의 적어도 하나의 분류군으로부터의 미생물과 관련된 CutC 효소 및/또는 CntA 효소 중 하나 이상의 억제에 영향을 미치는 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일 예에서, 방법(100)은 예를 들어 CutC/CutD 및/또는 CntA/CntB와 같은 TMA 생성 경로를 선택적으로 억제함으로써 FMO3 효소 억제와 관련된 부작용 및/또는 합병증을 극복할 수 있다.
도 1은 방법의 구현예의 변형의 플로우챠트 표현을 포함하고;
도 2는 방법의 구현예의 변형의 플로우챠트 표현을 포함하고;
도 3은 방법의 구현예의 변형의 도해적 표현을 포함한다.
이하의 구현예들의 설명은 구현예들을 제한하려는 것이 아니며, 당업자가 만들고 사용할 수 있게 하기 위한 것이다.
1. 개요
도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이, 방법(100)의 구현예(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위해; 등)는 하나 이상의 컨디션(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션, 등)을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 화합물(예를 들어 약물 등)을 미생물 분류군 세트(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나)로부터의 적어도 하나의 분류군으로부터의 미생물과 관련된 하나 이상의 표적(예를 들어, CutC 효소; 리스케-타입(Rieske-type) 옥시게나아제(CntA) 효소; 다른 효소; 단백질; 다른 생물학적 표적; 비-생물학적 표적; TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 효소; 등)에 영향(예를 들어 억제 등)을 미치기 위해 투여하는 것 S110을 포함할 수 있다.
일 예에서, 방법(100)(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위한 등)은, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 상기 화합물(예를 들어, 성분의 임의의 적합한 조합과 같은 하나 이상의 성분을 포함 등)은 하기 중 적어도 하나를 포함한다: 2-에틸-1-부탄올; (2R)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-4-메틸-2-펜탄올; (2S)-3-메틸-2-부탄올; (2R)-4-메틸-2-펜탄올; (2R)-3-메틸-2-부탄올; (2S)-2-펜탄올; (2S)-2-메틸-1,4-부탄디올; 2-메틸-2,4-부탄디올; 트리메틸올프로판; 3-(4-메톡시페닐)프로판알; 1-(3-피리디닐)-2-프로판아민; 2-[(2R)-2-부타닐]페놀; 4-프로필벤조산; (2S)-1-(벤질옥시)-2-프로판올; 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트; α-메틸페닐알라닌; 2,2-디메틸-1-페닐-1-프로판올; 메틸 (2R)-히드록시(페닐)아세테이트; (2S)-2-페닐피롤리디늄; 4-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸-5-아민; 4,4'-바이페닐디아민; 4'-메틸-2-바이페닐카르보니트릴; 4-바이페닐올; 2-[3-(4-메틸페닐)-1,2-옥사졸-5-일]에탄올; 4-바이페닐카르복사미드; 4-에티닐바이페닐; 5-(4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민; 5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-아민; 4-히드록시카테콜; 3-페닐-1H-피라졸-5-카르보히드라지드; 4-메틸-1,3-벤젠디올; N-(2-히드록시에틸)-1,3-프로판디아미늄; 3-메톡시-3-메틸부탄올; 4-피리디닐메탄아미늄; N-메틸-3-피리딘아민; 2-메톡시피리딘; 5-메틸-3-피리딘아민; 1-(4-메틸-3-피리디닐)메탄아민; 메시틸렌; (E)-벤즈알독심' (3R)-2,2,4-트리메틸-1,3-펜탄디올; (1R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트산; 3-아세틸페놀; 3-히드록시벤조산; 1H-인돌-7-일메탄올; 3-비닐아닐린; (3s,5s,7s)-1-이소시아네이토아다만틴(이소시아네이토아다만탄); (1R,2S,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵탄-3-온; (-)-β-피넨; 2H-이소인돌-1,3-디아민; (3s,5s,7s)-1-아다만타놀; (3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메탄올; 3-(히드라지노메틸)페놀; (1S,2R)-2-카바모일시클로헥산아미늄; (1S,4R)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; (1R,4S)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; 메틸 4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트; 메틸 헵타노에이트; 3-메틸피리다진; 4,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-아민; 2-(2-히드록시에톡시)페놀; 2-히드록시-N-(3-피리디닐메틸)에탄아미늄; 3-페닐-1-프로판올; (2R)-6-메틸-2-헵타놀; 2-페녹시아세토히드라지드; N-히드록시옥탄아미드; 시클로부탄카르보히드라지드; 페닐히드라진; (1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온; 살리실아미드; 아다만탄; 3-아자바이시클로[3.3.1]노네인; N-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미드아미드; (-)-캄펜; (1S,2S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메탄올; 디시클로펜타디엔; (8-안티)(anti)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-올; (1R,2S,6R,7S)-트리시클로[5.2.1.02,6]데카-3,8-디엔; 표 1-4에 포함된 임의의 적합한 화합물 및/또는 구조(예를 들어, 하나 이상의 구조 등)의 임의의 적절한 조합을 포함하는 임의의 적합한 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 형태 및/또는 이의 염.
일 예에서, 방법(100)(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위한 등)은, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 상기 화합물(예를 들어, 성분의 임의의 적합한 조합과 같은 하나 이상의 성분을 포함 등)은 하기 중 적어도 하나를 포함한다: N-메틸글루탐산; 4-(1-피롤리딘일)부탄산; 4-메틸-4-피페리딘카르복실산; 이소니페코티산; N-프로필벤젠; N-에틸-2-피리딘아민; (4R)-4-아미노-1-프로필-2-피롤리디논; 2,5-디아미노톨루엔; 에틸 페닐 에테르; 페닐시아네이트; 1-(2-시클로펜텐-1-일)아세톤; 2-아미노-3-메틸피리디늄; E-피리딘-3-알독심; N-시클로헥실포름아미드; 2-메틸-2-헥센산(hexenoic acid); 4-헵탄아미늄; 3,4-안히드로-3-카르복시-2-데옥시-L-트레오-펜타릭산; 2,2'-[(2-히드록시에틸)이미노]디아세트산; 1H-테트라졸-5-일아세트산; 디아세틸아세톤; (2S)-2-아세톡시 프로판산(propanoic acid); 4,4'-바이프탈 무수물; 비스(1H-벤조트리아졸-1-일)메타논; 2-안트라퀴논 술폰산; 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴.; 2-페닐퀴나졸린-4-올; 4-아미노-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페놀; 4-페닐-1(2H)-프탈라지논; 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-3-푸로산; (5R)-5-(2-나프틸)디하이드로-2(3H)-푸라논; 3-[5-(3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판산; 9-에티닐페난트렌; PHA-767491; 3-아미노-2-메틸페놀; 5-(4-메틸페닐)-2-푸로산; 8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실산; 레조르시놀 모노벤조에이트; 3-메톡시-4-바이페닐카르발데히드; (7-아미노-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(옥소)아세트산; 3-(2-피리딜)아닐린; 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린; 벤지딘; (DL)-3-O-메틸도파; 메틸 (2E)-3-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)아크릴레이트; (5-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올; (2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메탄아미늄; R-페닐에틸 프로피오네이트; i-프로필 벤조에이트; 4-아세토톨루이드; (1S)-1-(2,5-디메틸페닐)에탄아미늄; (1R)-2-메틸-2,5-시클로헥사디엔-1-카르복실산; (2,2-디메톡시에틸)벤젠; 표 5-8에 포함된 임의의 적합한 화합물 및/또는 구조(예를 들어, 하나 이상의 구조 등)의 임의의 적절한 조합을 포함하는 임의의 적합한 화합물; 및 이의 약학적으로 허용되는 형태 및/또는 이의 염.
추가적으로 또는 택일적으로, 도 2-3에 도시된 바와 같이, 방법(100)의 구현예(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위한 적어도 하나의 화합물을 식별하기 위한; 등)은 하나 이상의 표적(예를 들어, CutC 효소; CntA 효소; 다른 효소; 단백질; 다른 생물학적 표적; 비-생물학적 표적; TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 효소; 등)의 하나 이상의 대표(representative) 서열(예를 들어, 핵산 서열; 아미노산 서열 등)을 결정하는 단계 S120, 예를 들어 여기서 하나 이상의 대표 서열이 미생물 분류군 세트의 적어도 하나의 분류군에 대한 하나 이상의 표적의 하나이상의 서열 세트를 대표(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터와 같은 상이한 분류군의 복수로부터의 표적의 복수의 서열을 대표하는 대표 서열); 하나 이상의 표적의 하나 이상의 대표 서열에 기초하여 하나 이상의 표적의 하나 이상의 모델 (예를 들어, 단백질 구조 모델 등)을 생성하는 단계 S130; 하나 이상의 모델 및 하나 이상의 컨트롤 분자(예를 들어, 3,3-디메틸-1-부탄올; L-카르니틴 등)를 이용한 하나 이상의 실험(예를 들어, 컨트롤 도킹 시뮬레이션; 다른 컴퓨터(computational) 시뮬레이션; 다른 실험 등)에 기초하여 하나 이상의 표적에 대한 하나 이상의 컨트롤 바인딩 파라미터(및/또는 다른 적절한 상호작용 파라미터 등)를 결정하는 단계 S140; 하나 이상의 모델 및 화합물의 라이브러리(예를 들어, CutC 효소 및/또는 CntA 효소를 억제할 수 있는 가능성 등과 같은 하나 이상의 표적에 영향을 미칠 가능성이 있는)를 이용한 실험 세트(예를 들어, 컨트롤 도킹 시뮬레이션; 다른 컴퓨터 시뮬레이션; 다른 실험 등)에 기초하여 하나 이상의 표적에 대한 화합물 바인딩파라미터 (및/또는 다른 적절한 상호작용 파라미터, 등)의 세트를 결정하는 단계 S150; 하나 이상의 컨트롤 바인딩 파라미터(및/또는 하나 이상의 컨트롤 분자와 관련된 다른 적절한 상호작용 파라미터 등)와 화합물 바인딩 파라미터의 세트(및/또는 화합물과 관련된 다른 적절한 상호작용 파라미터 등) 사이의 비교에 기초하여, TMA, TMAO 및 이들의 유도체 중 하나 이상과 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위한 적어도 하나의 화합물을(예를 들어, 화합물의 라이브러리 등으로부터) 확인하는 단계 S160; 및/또는 하나 이상의 화합물을 검증하는 단계 S170를 포함할 수 있다.
방법(100) 및/ 또는 시스템(200)의 구현예는 예컨데 하나 이상의 컨디션과 관련된(예컨데, 상관관계가 있는(correlate with), 원인이 되는, 등) 및/또는 분류군의 세트로부터의 적어도 하나의 분류군(피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터 등)으로부터의 미생물과 관련된 하나 이상의 표적에 영향을 미치는(예를 들어, CutC 효소 억제; CntA 효소 억제 등) 하나 이상의 화합물의 사용 및/또는 투여(및/또는 다른 적절한 공급 및/또는 촉진)에 의하여 TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션을 갖는 하나 이상의 환자를 진단 및/또는 치료하는 기능을 할 수 있다. 추가로 또는 택일적으로, 방법(100) 및/또는 시스템(200)의 구현예는 하나 이상의 컨디션(예를 들어, TMA, TMAO, 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 등)을 갖는 하나 이상의 환자를 치료하기 위해 투여될 수 있는 하나 이상의 화합물을 식별하는 기능을 할 수 있다.
일 예에서, 방법(100)은 분자 도킹 시뮬레이션에 기초하여, 예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체와 관련된 컨디션에 대한 치료 효과(예를 들어, TMA; TMAO; 이들의 유도체 등의 생성을 억제함으로써)를 갖는 화합물을 확인하기 위해, 미생물(예를 들어 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및/또는 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 등으로부터)로부터의, 그리고 TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체와 관련된 하나 이상의 표적의 활성 부위에 결합할 수 있고 TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체와 관련된 화합물을 식별하기 위해 화합물의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 일 예에서, 방법(100)은 예를 들어 CutC/CutD 및/또는 CntA/CntB와 같은 TMA 생성 경로를 선택적으로 억제함으로써 FMO3 효소 억제와 관련된 부작용 및/또는 합병증을 극복할 수 있다.
컨디션(예를 들어, 하나 이상의 화합물에 의해 치료될 수 있는 등)은 바람직하게는 TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 미생물-관련 컨디션 대한 특성화(characterizations) 및/또는 요법(therapies)과 관련된 컨디션을 포함한다(예를 들어, 다량의 TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체와 같은 하나 이상의 TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 하나 이상에 의해 유발될 수있는, 이를 원인으로 하는, 이와 관계된 및/또는 다른 방식으로 관련된 컨디션). TMA, TMAO 및/또는 이둘의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션은 하기 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 심혈관 컨디션(예를 들어, 죽상동맥경화증; 중증 심부전; 관상동맥 심장 질환; 염증성 심장 질환; 판막 심장 질환; 비만; 뇌졸중; 혈전증, 혈소판 반응성 등 중 하나 이상); 신장 질환(예를 들어, 신부전; 만성 신장 질환; 다낭성 신장 질환; 사구체 신염; IgA 신증; 신염; 신장 증후군; 루푸스; 신장 암; 희귀 신장 질환; 등); 대사 관련 컨디션(예를 들어, 트리메틸아민뇨증(TMAU) 등); 영양-관련 컨디션(예를 들어, 체중-손실 컨디션과 같은 체중-관련 컨디션; 고혈당-관련 컨디션과 같은 혈당-관련 컨디션; 밀, 글루텐, 유제품, 콩, 땅콩, 조개, 견과류, 계란 등과 관련된 알레르기 및/또는 과민증(intolerance)과 같은 알레르기-관련 컨디션.
추가로 또는 택일적으로, 컨디션은 하기 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 위장-관련 컨디션(예를 들어, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 섹리악병, 크론병, 블로우팅(bloating), 치질 질환, 변비, 역류, 혈변, 설사 등); 피부-관련 컨디션(예를 들어, 여드름, 피부염, 습진, 주사비(rosacea), 건성 피부, 건선, 비듬, 광성과민증, 거친 피부, 가려움증, 플레이킹(flaking), 스케일링(scaling), 벗겨짐(peeling), 가는 주름 또는 균열(fine lines or cracks), 어두운 피부를 가진 개체의 회색 피부(gray skin), 발적, 피가 흘려서 감염으로 이어질 수있는 균열과 같은 깊은 균열, 두피의 피부 가려움증 및 스케일링, 자극된 지성 피부와 같은 지성 피부, 모발 관리 제품과 같은 제품에 대한 피부 민감성, 두피 마이크로바이옴의 불균형 등); 운동-관련 컨디션(예를 들어, 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 반응성 관절염, 다발성 경화증, 파킨슨 병 등); 암-관련 컨디션(예를 들어, 림프종; 백혈병; 모세포종; 생식 세포 종양; 암종; 육종; 유방암; 전립선 암; 기저 세포 암; 피부암; 결장암; 폐암; 임의의 적합한 생리학적 영역과 관련된 암 컨디션; 등); 빈혈 컨디션; 신경-관련 컨디션(예를 들어, ADHD, ADD, 불안, 아스퍼거 증후군, 자폐증, 만성 피로 증후군, 우울증 등); 자가면역-관련 컨디션(예를 들어, 스프루(Sprue), AIDS, 쇼그렌(Sjogren's), 루푸스 등); 내분비-관련 컨디션(예를 들어, 비만, 그레이브스 병, 하시모토 갑상선염, 대사성 질환, I형 당뇨병, II형 당뇨병 등); 라임병 컨디션; 의사소통-관련 컨디션; 수면-관련 컨디션; 통증-관련 컨디션; 유전-관련 컨디션; 만성병 및/또는 다른 적절한 유형의 컨디션. 추가로 또는 대안적으로, 컨디션은 하기 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있는 인간 행동 컨디션의 하나 이상을 포함할 수 있다: 카페인 소비, 알코올 소비, 다른 식품 아니템 소비, 식이 보충제 소비, 프로바이오틱-관련 행동(예를 들어, 소비, 회피 등) 중 하나 이상을 포함할 수 있는 하나 이상의 인간 행동 조건을 포함 할 수있다.), 기타 식이 행동, 습관적 행동(예를 들어, 흡연, 낮음, 보통 및/또는 지나친 운동 컨디션과 같은 운동 컨디션 등), 폐경기, 다른 생물학적 과정, 사회적 행동, 기타 행동 및/또는 기타 적절한 인간의 행동 컨디션.
컨디션은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 질병, 증상, 원인(예를 들어, 유발 등), 장애, 관련 위험(associated risk)(예를 들어, 성향 점수 등), 관련 중증도, 행동(예를 들어, 카페인 소비, 습관, 식이 요법 등), 및/또는 컨디션과 관련된 다른 적절한 측면. 컨디션은 임의의 적합한 표현형(예를 들어, 인간, 동물, 식물, 진균 체 등에 대해 측정 가능한 표현형)과 관련 될 수 있다.
예들에서, 컨디션(예를 들어, 하나 이상의 컨디션 등)은 하기 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 심혈관 컨디션(예를 들어, 죽상동맥경화증 등), 신장 컨디션(예를 들어, 신부전 등), 대사-관련 컨디션(예를 들어, 트리메틸아민뇨증 등) 및/또는 영양-관련 컨디션(예를 들어, 체중-관련 컨디션; 고혈당-관련 컨디션 등); 여기서 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련될 수 있고; 그리고 이때 하나 이상의 환자에게 투여하는 단계는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 표 1 내지 8 내 임의의 적합한 화합물 및/또는 이로부터의 화합물의 임의의 적합한 조합을 포함; 등)을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및/또는 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 하나 이상의 효소(예를 들어, CutC 효소; CntA 효소; TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 하나 이상과 관련된 효소 등을 억제하기 위해)를 억제하기 위해 하나 이상의 컨디션(예를 들어, ; 등)를 갖는 하나 이상의 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본원에 기술된 데이터(예를 들어, 바인딩 파라미터; 상호작용 파라미터; 식별된 화합물; 모델 및/또는 실험으로부터의 아웃풋(outputs) 등)는 하기 중 하나 이상을 포함하는 임의의 적합한 시간 표시기(temporal indicator)(예를 들어, 초, 분, 시간, 일, 주, 기간, 시점, 타임 스탬프 등)와 관련될 수 있다: 데이터가 수집, 결정, 전송, 수신 및/또는 그 외 처리된시기를 나타내는 시간 표시기; 데이터에 의해 기술된 콘텐츠에 컨텍스트(context)를 제공하는 시간 표시기; 시간 표시기의 변화(예를 들어, 시간에 따른 데이터; 데이터의 변화; 데이터 패턴; 데이터 경향; 데이터 추정(extrapolation) 및 또는 다른 예측 등); 및/또는 시간과 관련된 다른 적절한 지표.
추가적으로 또는 대안적으로, 파라미터, 메트릭스(metrics), 인풋(inputs), 아웃풋(outputs) 및/또는 다른 적절한 데이터는 하기 중 임의의 하나 이상을 포함하는 값 유형과 관련될 수 있다: 스코어(예를 들어, 바인딩 파라미터; 상호작용 파라미터 등), 이진값(binary values)(예를 들어, 미생물 분류군 내 표적의 존재 등), 분류(예를 들어, 분류군 분류 등), 신뢰 수준, 식별자(예를 들어, 화합물 식별자 등), 스펙트럼에 따른 값 및/또는 임의의 다른 적절한 유형의 값. 본원에 기술된 임의의 적합한 유형의 데이터는(예를 들어, 본원에 기술된 상이한 모델에 대한; 방법(100) 구현예의 일부에 대한; 등) 인풋으로서 사용될 수 있고, 아웃풋(예를 들어, 모델의)으로 생성되고 그리고/또는 방법(100) 및/또는 시스템 (200)의 구현예들과 관련된 임의의 적합한 구성을 위한 임의의 적합한 방식으로 조작될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법(100) 및/또는 프로세스의 하나 이상의 사례(instances) 및/또는 구현예의 일부는 시스템(200)의 구현예, 구성, 및/또는 본 명세서에 기술된 실체의 하나 이상의 사례에 의해 및/또는 이를 이용하여 트리거 이벤트(예를 들어, 방법(100)의 일부의 성능)와의 시간적 관계에서 비동기식으로(예를 들어, 순차적으로), 동시에(예를 들어, 병행하여; 스크리닝 및/또는 다른 방식으로의 화합물 결정을 위한 시스템 처리 능력을 향상시키기 위한 병렬 컴퓨팅을 위해 서로 다른 스레드(threads)에서의 동시 스크리닝 및/또는 다른 방식으로의 화합물 결정을 위해서 등) 및/또는 임의의 적절한 시간 및 빈도에서 임의의 다른 적절한 순서로 수행될 수 있다.
시스템(200)의 구현예는 하기 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태, 및/또는 아들의 염(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염 등); 컴퓨팅 시스템(예를 들어, 하나 이상의 화합물을 식별하기 위한 것 등); 시료 핸들링 네트워크; 시퀀싱 시스템; 및/또는 임의의 다른 적합한 구성 요소. 시스템(200) 및/또는 시스템(200)의 일부는 하기에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 실행, 호스팅, 통신될 수 있고 및/또는 다른 방식으로 포함할 수 있다: 원격 컴퓨팅 시스템 (예를 들어, 서버, 적어도 하나의 네트워크 컴퓨팅 시스템, 상태 비저장(stateless), 상태 저장(stateful) 등), 로컬 컴퓨팅 시스템, 사용자 장치(예를 들어, 휴대 전화 장치, 다른 모바일 장치, 개인용 컴퓨팅 장치, 태블릿, 웨어러블, 헤드-장착형 웨어러블 컴퓨팅 장치, 손목-장착형 웨어러블 컴퓨팅 장치 등), 케어 제공자 장치, 데이터베이스, 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스 (API)(예를 들어, 여기에 기술된 데이터에 액세스하기 위한 등) 및/또는 임의의 적절한 구성 요소. 시스템(200)의 임의의 구성 요소들에 의한 및/또는 이들 사이의 통신은 무선 통신(예를 들어, WiFi, 블루투스, 무선 주파수, 지그비(Zigbee), Z- 파(Z-wave) 등), 유선 통신 및/또는 임의의 다른 적절한 유형의 통신을 포함할 수 있다. 시스템(200)의 구성 요소는 물리적 및/또는 논리적으로(logically) 임의의 방식으로(예를 들어, 방법(100)의 구현예의 일부 등과 관련하여, 구성 요소에 걸친 기능의 임의의 적절한 분배와 함께) 통합될 수 있다.
방법(100) 및/또는 시스템(200)의 구현예의 일부는 하기 중 하나 이상에 의해 수행될 수 있다: 제1자(first parties); 제3자(third parties); 차 공급자(car providers )(예를 들어, 의사, 간호사 등); 연구실 기술자; 사용자; 화합물 제공자; 및/또는 임의의 적절한 실체(entities).
그러나, 방법(100) 및/또는 시스템(200)의 구현예는 임의의 적절한 방식으로 구성될 수 있다.
2.1 화합물 관리
방법(100)의 구현예는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물 등)을 하나 이상의 컨디션(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션 등)을 갖는 하나 이상의 환자에 투여하는 것 S110 (및/또는 다른 적합한 제공; 촉진 등)을 포함 할 수 있으며, 이는 하나 이상의 환자의 치료를 용이하게하는 기능을 할 수 있다.
치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물이 바람직하게 투여되지만, 임의의 적합한 양의 하나 이상의 화합물이 투여될 수 있다.
화합물(예를 들어, 약물; 분자 등)은 바람직하게는 TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체의 생성을 억제하기 위한(예를 들어, TMA, TMAO, 및/또는 이들의 유도체와 관련된 컨디션의 효과를 예방, 치료 및/또는 감소시키기 위한) 것과 같은 TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 표적(예를 들어, CutC 효소; CntA 효소 등)에 바람직하게 영향을 미친다(예를 들어, 억제 등). 추가로 또는 대안적으로, 상기 화합물은 하나 이상의 표적에 다르게 영향을 미칠 수 있고(예를 들어, 활성화, 상향 조절, 하향 조절, 결합 등), 및/또는 상기 표적은 임의의 적합한 컨디션과 관련될 수 있다. 화합물은 표 1-8에 포함된 화합물의 임의의 적합한 조합(예를 들어, 하나 이상; 조합; 개별 분자 및/또는 화합물 등), 이들의 유도체, 이들의 약학적으로 허용되는 형태 및/또는 이들의 임의의 적합한 형태를 포함할 수 있다.
화합물은 임의의 적합한 약학적으로 허용되는 형태의 화합물을 포함할 수 있으며, 이는 하기 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 유도체; 약학적으로 전달 가능한 형태; 담체, 작용제, 보충 성분을 갖는 형태; 염류; 및/또는 임의의 적합한 허용 가능한 형태. 화합물은 이들의 임의의 적합한 염(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염 등) 및/또는 임의의 적합한 화합물의 형태를 포함할 수 있다.
표적(예를 들어, 하나 이상의 화합물에 의해 표적화된 표적; 하나 이상의 컨디션과 관련하여, 관계되어 및/또는 그외 연관되어 치료 효과를 유발, 기여하는 등의 표적)은 하기 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: CutC 효소; CntA 효소; CutD 효소; CntB 효소; 다른 효소(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 것 등); 단백질; 표적 마커(예를 들어, 바이오 마커 등); 관심 표적; 알려지거나 식별된 표적; 알려지지 않았거나 이전에 알려지지 않은 표적; 유전자 표적; 서열(예를 들어, 아미노산 서열; 핵산 서열 등); 화합물; 펩티드; 탄수화물; 지질; 핵산; 세포(예를 들어, 전체 세포 등); 대사 산물; 천연물; 진단 바이오마커; 예후(prognostic) 바이오마커; 예측(predictive) 바이오마커; 다른 분자 바이오 마커; 생물학적 표적; 비-생물학적 표적; 다른 분자(예를 들어, TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 것 등); 및/또는 임의의 다른 적합한 표적.
표적은 바람직하게는 미생물 분류군(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의) 세트로부터의 적어도 하나의 분류군으로부터의 미생물과 관련이 있다(예를 들어, 미생물로부터 유래하고; 미생물에 의해 생성되고; 미생물과 관련하여 발견되고; 미생물에 존재하고; 미생물의 유전자 서열, 아미노산 서열 및/또는 다른 적절한 서열에 의해 암호화 됨). 추가적으로 또는 대안적으로, 표적은 임의의 적합한 미생물 분류군(예를 들어, 도메인, 계, 문, 강, 목, 과, 속, 종 등)으로부터의 미생물 및/또는 내장, 피부, 코, 입, 생식기 및/또는 임의의 적절한 신체 부위 중 하나 이상을 포함하는 임의의 적합한 신체 부위와 관련된 미생물과 연관될 수 있다. 화합물을 투여하는 것은 화합물을 제공, 촉진 및/또는 달리 투여하는 것 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
하나 이상의 화합물을 투여하는 것은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문), 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 및/또는 다른 적절한 분류군 중 적어도 하나로부터의 마생물의 CutC 효소와 같은 CutC 효소를 억제(및/또는 달리 영향을 미치기 위한) 하나 이상의 화합물을 투여(예를 들어, 치료학적 유효량; 등)하는 것을 포함할 수 있다.
CutC 효소(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria) 중 적어도 하나로부터의 미생물과 관련된)를 억제(및/또는 달리 영향을 미치기 위한) 화합물은 하나 이상의 3,3-디메틸-1-부탄올(DMB) 유사체 (예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및/또는 프로테오박테리아(Proteobacteria)에 속하는 CutC 효소의 경우와 같이 DMB보다 CutC 효소에 대해 동일하거나 더 높은 친화도로 바인딩하는 등)를 포함할 수 있다. 예에서, DMB는 CutC 효소(예를 들어, 항생제가 아닌 것과 같이, 치명적이지 않은 방법(non-lethal way)으로 배양된 미생물 유래)에 의한 TMA 형성을 억제할 수 있고; TMAO 수준을 감소시킬 수 있고(예를 들어, 높은 콜린 또는 카르니틴 식이를 갖는 동물 등에서); 및/또는 CutC 효소의 활성 부위에 결합할 수 있다(예를 들어, 콜린보다 높은 친화도로, 이에 따라 경쟁 억제를 하는 등). 예들에서, DMB 유사체(및/또는 화합물)는 표 1에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
프로테오박테리아 ( Proteobacteria ) 및/또는 피르미쿠테스( Firmicutes )으로부터의 미생물의 CutC 효소에 바인딩할 수 있는 DMB 유사체의 예
구조 SMILES 코드 IUPAC 명명법 바인딩 에너지(CutC 효소에 대한, 프로테오박테리아 ) 바인딩 에너지(CutC 효소에 대한, 피르미쿠테스 )
Figure pct00001
 CCC(CC)CO
 2-에틸-1-부탄올
 -4.9 kcal/mol
Figure pct00002
 CC(C)(C)[C@H](CO)O (2R)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올 -5.5 kcal/mol -5.2 kcal/mol
Figure pct00003

 CC(C)(C)[C@@H](CO)O (2S)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올 -5.4 kcal/mol -5.2 kcal/mol
Figure pct00004
 C[C@@H](CC(C)C)O (2S)-4-메틸-2-펜탄올 -5.2 kcal/mol
Figure pct00005
 C[C@@H](C(C)C)O (2S)-3-메틸-2-부탄올 -4.8 kcal/mol
Figure pct00006
 C[C@H](CC(C)C)O (2R)-4-메틸-2-펜탄올 -5.0 kcal/mol
Figure pct00007
 C[C@H](C(C)C)O (2R)-3-메틸-2-부탄올 -4.8 kcal/mol
Figure pct00008
 CCC[C@H](C)O (2S)-2-펜탄올 -4.8 kcal/mol
Figure pct00009
 C[C@@H](CCO)CO0 (2S)-2-메틸-1,4-부탄디올 -4.9 kcal/mol -5.0 kcal/mol
Figure pct00010
 CC(C)(CCO)O 2-메틸-2,4-부탄디올 -4.9 kcal/mol -5.1 kcal/mol
Figure pct00011
 CCC(CO)(CO)CO 트리메틸올프로판 -5.2 kcal/mol -5.3 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 하나 이상 등)를 포함하는 3,3-디메틸-1-부탄올(DMB) 유사체를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다: 2-에틸-1-부탄올, (2R)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-4-메틸-2-펜탄올; (2S)-3-메틸-2 부탄올; (2R)-4-메틸-2-펜탄올; (2R)-3-메틸-2-부탄올; (2S)-2-펜탄올; (2S)-2-메틸-1,4-부탄디올; 2-메틸-2,4-부탄디올; 트리메틸올프로판; 및 이들의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이들의 염 (예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 그러나, 3,3-디메틸-1- 부탄올(DMB) 유사체를 포함하는 화합물은 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있으며, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
CutC 효소를 억제(및/또는 다른 방식으로 영향을 주는)하기 위한 화합물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)으로부터 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 하나 이상의 화합물, 예컨대 표 2(예를 들어, 상기 화합물은 피르미쿠테스(Firmicutes)로부터의 미생물로부터의 CutC 효소에 대한 특이성을 포함할 수 있고; 상기 화합물이 프로테오박테리아(Proteobacteria)로부터의 미생물로부터의 CutC 효소에 바인딩하지 않거나 낮은 친화도로 바인딩하고; 상기 각각의 화합물은 동일한 바인딩 에너지를 발휘하는, 예를 들어 화합물과 유사한 구조를 갖는 것과 같은, 분자의 서브세트를 나타낼 수 있으며; 여기서 화합물은 CutC 효소에 대하여, 결합 에너지 값에 의해 지시된 바와 같이, 콜린 또는 DMB보다 더 높은 친화도를 포함할 수 있다).에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 화합물(및/또는 개괄적(generally) 화합물)을 포함할 수 있는 경우를 포함할 수 있다.
피르미쿠테스( Firmicutes )로부터의 미생물의 CutC 효소에 바인딩할 수 있는 화합물(예, 분자)의 예(예, 피르미쿠테스 - C0D5P1 CutC 효소)
구조 SMILES 코드 IUPAC 명명법 바인딩 에너지( CutC 효소에 대한, 피르미쿠테스 )
Figure pct00012
 COc1ccc(cc1)CCC=O 3-(4-메톡시페닐)프로판알 -4.9 kcal/mol
Figure pct00013
 C[C@H](Cc1cccnc1)[NH3+] 1-(3-피리디닐)-2-프로판아민 -5.0 kcal/mol
Figure pct00014
 CC[C@@H](C)c1ccccc1O 2-[(2R)-2-부타닐]페놀2R)-2-Butanyl]phenol -5.2 kcal/mol
Figure pct00015
 CCCc1ccc(cc1)C(=O)O 4-프로필벤조산 -5.3 kcal/mol
Figure pct00016
 C[C@@H](COCc1ccccc1)O (2S)-1-(벤질옥시)-2-프로판올 -5.4 kcal/mol
Figure pct00017
 COC(=O)CCc1ccc(cc1)O 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 -5.5 kcal/mol
Figure pct00018
 C[C@@](Cc1ccccc1)(C(=O)O)[NH3+] α-메틸페닐알라닌 -5.6 kcal/mol
Figure pct00019
 CC(C)(C)C(c1ccccc1)O
 2,2-디메틸-1-페닐-1-프로판올 -5.7 kcal/mol
Figure pct00020
 COC(=O)[C@@H](c1ccccc1)O 메틸 (2R)-히드록시(페닐)아세테이트 -5.8 kcal/mol
Figure pct00021
 c1ccc(cc1)[C@@H]1CCC[NH2+]1 (2S)-2-페닐피롤리디늄 -5.9 kcal/mol
Figure pct00022
 Cc1c(noc1N)c1ccccc1 4-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸-5-아민 -6.0 kcal/mol
Figure pct00023
 c1cc(ccc1c1ccc(cc1)N)N 4,4'-바이페닐디아민 -6.1 kcal/mol
Figure pct00024
 Cc1ccc(cc1)c1ccccc1C#N 4'-메틸-2-바이페닐카르보니트릴 -6.2 kcal/mol
Figure pct00025
 c1ccc(cc1)c1ccc(cc1)O 4-바이페닐올 -6.3 kcal/mol
Figure pct00026
 Cc1ccc(cc1)c1cc(on1)CCO 2-[3-(4-메틸페닐)-1,2-옥사졸-5-일]에탄올 -6.4 kcal/mol
Figure pct00027
 c1ccc(cc1)c1ccc(cc1)C(=O)N 4-바이페닐카르복사미드 -6.5 kcal/mol
Figure pct00028
 C#Cc1ccc(cc1)c1ccccc1 4-에티닐바이페닐 -6.6 kcal/mol
Figure pct00029
 Cc1ccc(cc1)c1nc([nH]n1)N 5-(4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 -6.7 kcal/mol
Figure pct00030
 Cc1ccc(cc1)c1cc([nH]n1)N 5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-아민 -6.8 kcal/mol
Figure pct00031
 c1cc(c(cc1O)O)O 4-히드록시카테콜 -6.9 kcal/mol
Figure pct00032
 c1ccc(cc1)c1cc(n[nH]1)C(=O)NN 3-페닐-1H-피라졸-5-카르보히드라지드 -7.0 kcal/mol
Figure pct00033
 Cc1ccc(cc1O)O 4-메틸-1,3-벤젠디올 -7.1 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)로부터 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기에서 화합물은 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 임의의 하나 이상 등)를 포함할 수 있다: 3-(4-메톡시페닐)프로판알; 1-(3-피리디닐)-2-프로판아민; 2-[(2R)-2-부타닐]페놀; 4-프로필벤조산; (2S)-1-(벤질옥시)-2-프로판올; 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트; α-메틸페닐알라닌; 2,2-디메틸-1-페닐-1-프로판올; 메틸 (2R)-히드록시(페닐)아세테이트; (2S)-2-페닐피롤리디늄; 4-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸-5-아민; 4,4'-바이페닐디아민; 4'-메틸-2-바이페닐카르보니트릴; 4-바이페닐올; 2-[3-(4-메틸페닐)-1,2-옥사졸-5-일]에탄올; 4-바이페닐카르복사미드; 4-에티닐바이페닐; 5-(4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민; 5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-아민; 4-히드록시카테콜; 3-페닐-1H-피라졸-5-카르보히드라지드; 4-메틸-1,3-벤젠디올; 및 이의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이들의 염 (예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 그러나, 피르미쿠테스(Firmicutes)로부터의 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 화합물은 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있고, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
CutC 효소를 억제하기(및/또는 다른 방식으로 영향을 주기) 위한 화합물은 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 하나 이상의 화합물, 예컨대 표 3(예를 들어, 상기 화합물은 프로테오박테리아(Proteobacteria)로부터의 미생물로부터의 CutC 효소에 대한 특이성을 포함할 수 있고; 상기 화합물이 프로테오박테리아(Proteobacteria)로부터의 미생물로부터의 CutC 효소에 바인딩하지 않거나 낮은 친화도로 바인딩하고; 상기 각각의 화합물은 동일한 바인딩 에너지를 발휘하는, 예를 들어 상기 화합물과 유사한 구조를 갖는 것과 같은, 분자의 서브세트를 나타낼 수 있으며; 여기서 화합물은 CutC 효소에 대하여, 결합 에너지 값에 의해 지시된 바와 같이, 콜린 또는 DMB보다 더 높은 친화도를 포함할 수 있는 등)에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 화합물(및/또는 개괄적(generally) 화합물)을 포함할 수 있는 경우를 포함할 수 있다.
프로테오박테리아로부터의 미생물의 CutC 효소에 바인딩할 수 있는 화합물(예, 분자)의 예(예, 프로테오박테리아 -B4EYG1 CutC 효소)
구조 SMILES 코드 IUPAC 명명법 바인딩 에너지(CutC 효소에 대한, 프로테오박테리아 )
Figure pct00034
 C(C[NH3+])C[NH2+]CCO N-(2-히드록시에틸)-1,3-프로판디아미늄 -4.8 kcal/mol
Figure pct00035
 CC(C)(CCO)OC 3-메톡시-3-메틸부탄올 -4.9 kcal/mol
Figure pct00036
 c1cnccc1C[NH3+] 4-피리디닐메탄아미늄 -5.0 kcal/mol
Figure pct00037
 CNc1cccnc1 N-메틸-3-피리딘아민 -5.1 kcal/mol
Figure pct00038
 COc1ccccn1 2-메톡시피리딘 -5.2 kcal/mol
Figure pct00039
 Cc1cc(cnc1)N 5-메틸-3-피리딘아민 -5.3 kcal/mol
Figure pct00040
 Cc1ccncc1C[NH3+] 1-(4-메틸-3-피리디닐)메탄아민 -5.4 kcal/mol
Figure pct00041
 Cc1cc(cc(c1)C)C 메시틸렌 -5.5 kcal/mol
Figure pct00042
 c1ccc(cc1)/C=NO (E)-Benzaldoxime -5.6 kcal/mol
Figure pct00043
 CC(C)[C@H](C(C)(C)CO)O (3R)-2,2,4-트리메틸-1,3-펜탄디올 -5.7 kcal/mol
Figure pct00044
 C1C[C@@H]2C[C@H]1C[N@@H+]2CC(=O)O (1R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트산 -5.8 kcal/mol
Figure pct00045
 CC(=O)c1cccc(c1)O 3-아세틸페놀 -5.9 kcal/mol
Figure pct00046
 c1cc(cc(c1)O)C(=O)O 3-히드록시벤조산 -6.0 kcal/mol
Figure pct00047
 c1cc2cc[nH]c2c(c1)CO 1H-인돌-7-일메탄올 -6.1 kcal/mol
Figure pct00048
 C=Cc1cccc(c1)N 3-비닐아닐린 -6.2 kcal/mol
Figure pct00049
 C1[C@H]2C[C@H]3C[C@@H]1C[C@@](C2)(C3)N=C=O (3s,5s,7s)-1-이소시아네이토아다만틴(이소시아네이토아다만탄) -6.3 kcal/mol
Figure pct00050
 C[C@@]1([C@@H]2C[C@@H](C2(C)C)CC1=O)O (1R,2S,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵탄-3-온 -6.4 kcal/mol
Figure pct00051
 CC1([C@H]2CCC(=C)[C@@H]1C2)C (-)-β-피넨 -6.5 kcal/mol
Figure pct00052
 c1ccc2c(c1)c([nH]c2N)N 2H-이소인돌-1,3-디아민 -6.6 kcal/mol
Figure pct00053
 C1[C@H]2C[C@H]3C[C@@H]1C[C@@](C2)(C3)O (3s,5s,7s)-1-아다만타놀 -6.7 kcal/mol
Figure pct00054
 C1C[C@H]2C[C@@H]1[C@H]([C@H]2[NH3+])CO (3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메탄올 -6.8 kcal/mol
Figure pct00055
 c1cc(cc(c1)O)CN[NH3+] 3-(히드라지노메틸)페놀 -6.9 kcal/mol
Figure pct00056
 C1CC[C@@H]([C@@H](C1)C(=O)N)[NH3+] (1S,2R)-2-카바모일시클로헥산아미늄 -7.0 kcal/mol
Figure pct00057
 C[C@]12CC[C@H](C1)C(C2=O)(C)C (1S,4R)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 -7.1 kcal/mol
Figure pct00058
 C[C@@]12CC[C@@H](C1)C(C2=O)(C)C (1R,4S)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 -7.4 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기에서 화합물은 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 임의의 하나 이상 등)를 포함할 수 있다: N-(2-히드록시에틸)-1,3-프로판디아미늄; 3-메톡시-3-메틸부탄올; 4-피리디닐메탄아미늄; N-메틸-3-피리딘아민; 2-메톡시피리딘; 5-메틸-3-피리딘아민; 1-(4-메틸-3-피리디닐)메탄아민; 메시틸렌; (E)-벤즈알독심' (3R)-2,2,4-트리메틸-1,3-펜탄디올; (1R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트산; 3-ACET일페놀; 3-히드록시벤조산; 1H-인돌-7-일메탄올; 3-비닐아닐린; (3s,5s,7s)-1-이소시아네이토아다만틴(이소시아네이토아다만탄); (1R,2S,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵탄-3-온; (-)-β-피넨; 2H-이소인돌-1,3-디아민; (3s,5s,7s)-1-아다만타놀; (3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메탄올; 3-(히드라지노메틸)페놀; (1S,2R)-2-카바모일시클로헥산아미늄; (1S,4R)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; (1R,4S)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; 및 이들의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이들의 염(예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 그러나, 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 화합물은 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있고, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
CutC 효소를 억제하기(및/또는 다른 방식으로 영향을 주기) 위한 화합물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)(예를 들어, 피르미쿠테스로부터의 제1 미생물의 CutC 효소뿐만 아니라 프로테오박테리아로부터의 제2 미생물의 CutC 효소 억제 등)으로부터 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 하나 이상의 화합물, 예컨대 표 4(예를 들어, 피르미쿠테스와 관련된 CutC 효소에 바인딩, 및 프로테오박테리아와 관련된 CutC 효소에 바인딩하는 화합물; 예를 들어, 상기 화합물이, 예를 들어 피르미쿠테스 및 프로테오박테리아에 걸친, 상이한 분류군에 걸친 미생물 세트에서 CutC에 의한 TMA의 생성물을 억제할 수 있는 경우; 상기 각각의 화합물은 동일한 바인딩 에너지를 발휘하는, 예를 들어 상기 화합물과 유사한 구조를 갖는 것과 같은, 분자의 서브세트를 나타낼 수 있으며; 여기서 화합물은 CutC 효소에 대하여, 결합 에너지 값에 의해 지시된 바와 같이, 콜린 또는 DMB보다 더 높은 친화도를 포함할 수 있는 등)에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 화합물(및/또는 개괄적(generally) 화합물)을 포함할 수 있는 경우를 포함할 수 있다.
프로테오박테리아 및 피르미쿠테스로부터의 미생물의 CutC 효소에 바인딩할 수 있는 화합물(예, 분자)의 예
구조 SMILES 코그 IUPAC 명명법 바인딩 에너지(CutC 효소에 대한, 프로테오박테리아) 바인딩 에너지(CutC 효소에 대한, 피르미쿠테스)
Figure pct00059
 CC1(CC[NH2+]CC1)C(=O)OC 메틸 4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 -4.8 kcal/mol -4.8 kcal/mol
Figure pct00060
 CCCCCCC(=O)OC 메틸 헵타노에이트 -4.9 kcal/mol -4.9 kcal/mol
Figure pct00061
 Cc1cccnn1 3-메틸피리다진 -5.0 kcal/mol -5.0 kcal/mol
Figure pct00062
 Cc1c(onc1N)C 4,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-아민 -5.1 kcal/mol -5.1 kcal/mol
Figure pct00063
 c1ccc(c(c1)O)OCCO 2-(2-히드록시에톡시)페놀 -5.2 kcal/mol -5.2 kcal/mol
Figure pct00064
 c1cc(cnc1)C[NH2+]CCO 2-히드록시-N-(3-피리디닐메틸)에탄아미늄 -5.3 kcal/mol -5.3 kcal/mol
Figure pct00065
 c1ccc(cc1)CCCO 3-페닐-1-프로판올 -5.4 kcal/mol -5.4 kcal/mol
Figure pct00066
 C[C@H](CCCC(C)C)O (2R)-6-메틸-2-헵타놀 -5.5 kcal/mol -5.5 kcal/mol
Figure pct00067
 c1ccc(cc1)OCC(=O)NN 2-페녹시아세토히드라지드 -5.6 kcal/mol -5.6 kcal/mol
Figure pct00068
 CCCCCCCC(=O)NO N-히드록시옥탄아미드 -5.7 kcal/mol -5.7 kcal/mol
Figure pct00069
 C1CC(C1)C(=O)NN 시클로부탄카르보히드라지드 -5.8 kcal/mol -5.8 kcal/mol
Figure pct00070
 c1ccc(cc1)NN 페닐히드라진 -5.9 kcal/mol -5.9 kcal/mol
Figure pct00071
 C1[C@@H]2C=C[C@H]1NC2=O (1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 -6.0 kcal/mol -6.0 kcal/mol
Figure pct00072
 c1ccc(c(c1)C(=O)N)O 살리실아미드 -6.1 kcal/mol -6.1 kcal/mol
Figure pct00073
 C1[C@@H]2C[C@@H]3C[C@H]1C[C@H](C2)C3 아다만탄 -6.2 kcal/mol -6.2 kcal/mol
Figure pct00074
 C1C[C@@H]2C[C@H](C1)C[NH2+]C2 3-아자바이시클로[3.3.1]노네인 -6.4 kcal/mol -6.4 kcal/mol
Figure pct00075
 Cc1ccccc1/C(=N/O)/N N-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미드아미드 -6.5 kcal/mol -4.9 kcal/mol
Figure pct00076
 CC1([C@H]2CC[C@H](C2)C1=C)C (-)-캄펜 -6.6 kcal/mol -5.4 kcal/mol
Figure pct00077
 C1[C@H]2C[C@@H]([C@@H]1C=C2)CO (1S,2S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메탄올 -6.7 kcal/mol -6.1 kcal/mol
Figure pct00078
 C1C=C[C@H]2[C@H]1[C@H]1C[C@@H]2C=C1 디시클로펜타디엔 -6.8 kcal/mol -5.0 kcal/mol
Figure pct00079
 C1C[C@H]2C[NH2+]C[C@@H]1[C@@H]2O (8-안티)(anti)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-올 -5.8 kcal/mol -6.9 kcal/mol
Figure pct00080
 C1C=C[C@@H]2[C@H]1[C@H]1C[C@@H]2C=C1 (1R,2S,6R,7S)-트리시클로[5.2.1.02,6]데카-3,8-디엔 -7.0 kcal/mol -6.0 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기에서 화합물은 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 임의의 하나 이상 등)를 포함할 수 있다: 메틸 4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트; 메틸 헵타노에이트; 3-메틸피리다진; 4,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-아민; 2-(2-히드록시에톡시)페놀; 2-히드록시-N-(3-피리디닐메틸)에탄아미늄; 3-페닐-1-프로판올; (2R)-6-메틸-2-헵타놀; 2-페녹시아세토히드라지드; N-히드록시옥탄아미드; 시클로부탄카르보히드라지드; 페닐히드라진; (1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온; 살리실아미드; 아다만탄; 3-아자바이시클로[3.3.1]노네인; N-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미드아미드; (-)-캄펜; (1S,2S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메탄올; 디시클로펜타디엔; (8-안티)(anti)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-올; (1R,2S,6R,7S)-트리시클로[5.2.1.02,6]데카-3,8-디엔; 이의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이의 염(예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 일 예에서, 주어진 분류군에 대한 CutC 효소의 회합(the association of)에 의존하여 CutC 효소에 대한 상이한 바인딩 친화도(및/또는 다른 적절한 상호작용 파라미터)를 포함하는 화합물(예를 들어, 프로테오박테리아로부터의 미생물의 CutC 효소; 피르미쿠테스로부터의 미생물의 CutC 효소; 등) 및/또는 상이한 친화도를 갖는 화합물은 일반적으로, 높은 친화도를 갖는 화합물이 CutC 효소에 비가역적 억제를 가할 수 있는 경우와 같이, 상이한 적용을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 피르미쿠테스(문) 및 프로테오박테리아(문)로부터의 미생물의 CutC 효소를 억제하기 위한 화합물은 임의의 적절한 방식으로 구성될 수 있으며, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
하나 이상의 화합물을 투여하는 단계는 CntA 효소, 예를 들어 피르미쿠테스(문), 프로테오박테리아(문), 및/또는 다른 적절한 분류군 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소와 같은 CntA 효소를 억제하기(및/또는 달리 영향을 미치기) 위한 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계(예를 들어, 치료학적 유효량; 등)를 포함할 수 있다. 일 예에서, L-카르니틴(예를 들어, CntA 효소의 기질 등)은 CntA 효소의 활성부위에 결합하여 TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체의 생성을 촉진할 수 있고, 여기서 상기 L-카르니틴은 대사-관련 컨디션, 영양-관련 컨디션(예를 들어, 체중-관련 컨디션, 고혈당-관련 컨디션 등) 및/또는 예를 들어 CntA 효소를 억제(및/또는 달리 영향을 미치는)하는 화합물이 하나 이상의 컨디션과 관련하여 L-카르니틴 및/또는 CntA 효소의 영향을 감소시킬 수 있는 경우와 같아 다른 적합한 컨디션과 관련(예를 들어, 원인, 상관관계, 영향 등)될 수 있다.
CntA 효소(예를 들어, 피르미쿠테스 및 프로테오박테리아 중 적어도 하나로부터의 미생물과 관련됨)를 억제(및/또는 달리 영향을 미치기 위한)하기 위한 화합물은 하나 이상의 L-카르니틴 유사체(예를 들어, L- 카르니틴보다 동등 이상의 친화도로 CntA 효소, 예를 들어 피르미쿠테스 및/또는 프로테오박테리 등에 속하는 CntA 효소에 대한 경우 등에 결합)를 포함 할 수 있다. 일 예에서, L-카르니틴 유사체 및/또는 다른 적합한 화합물은 CntA 효소에 결합하여 L-카르니틴의 CntA 효소에 대한 결합을 경쟁적으로 억제할 수 있다(예를 들어, 기질 및 억제제가 활성 부위에 동시에 결합할 수 없는 경우; 여기서 상기 경쟁 억제는 TMA, TMAO 및/또는 이의 유도체의 생성 감소를 촉진할 수 있다). 일 예에서, L-카르니틴 유사체(및/또는 개괄적(generally) 화합물)는 표 5에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
프로테오박테리아 및/또는 피르미쿠테스로부터의 미생물의 CntA 효소에 바인딩할 수 있는 L-카르니틴 유사체의 예
구조 SMILES 코드 IUPAC 명명법 바인딩 에너 지 (CntA 효소에 대한, 프로테오박테리아) 바인딩 에너지(CntA효소에 대한, 피르미쿠테스)
Figure pct00081
 C[NH2+][C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O N-메틸글루탐산 -4.9 kcal/mol
Figure pct00082
 C1CC[NH+](C1)CCCC(=O)O 4-(1-피롤리딘일)부탄산 -5.1 kcal/mol
Figure pct00083
 CC1(CC[NH2+]CC1)C(=O)O 4-메틸-4-피페리딘카르복실산 -4.7 kcal/mol -5.0 kcal/mol
Figure pct00084
 C1C[NH2+]CCC1C(=O)O 이소니페코티산 -4.9 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 하나 이상 등)를 포함하는 L-카르니틴 유사체를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다: N-메틸글루탐산; 4-(1-피롤리딘일)부탄산; 4-메틸-4-피페리딘카르복실산; 이소니페코티산; 및 이들의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이들의 염 (예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 그러나, L-카르니틴 유사체를 포함하는 화합물은 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있으며, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
CntA 효소를 억제(및/또는 다른 방식으로 영향을 주는)하기 위한 화합물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)으로부터 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 하나 이상의 화합물, 예컨대 표 6(예를 들어, 상기 화합물은 피르미쿠테스(Firmicutes)로부터의 미생물로부터의 CntA효소에 대한 특이성을 포함할 수 있고; 상기 화합물이 프로테오박테리아(Proteobacteria)로부터의 미생물로부터의 CntA효소에 바인딩하지 않거나 낮은 친화도로 바인딩하고; 상기 각각의 화합물은 동일한 바인딩 에너지를 발휘하는, 예를 들어 화합물과 유사한 구조를 갖는 것과 같은, 분자의 서브세트를 나타낼 수 있으며; 여기서 화합물은 CntA 효소에 대하여, 결합 에너지 값에 의해 지시된 바와 같이, L-카르니틴보다 더 높은 친화도를 포함할 수 있다).에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 화합물(및/또는 개괄적(generally) 화합물)을 포함할 수 있는 경우를 포함할 수 있다.
피르미쿠테스로부터의 미생물의 CntA 효소에 바인딩할 수 있는 화합물(예, 분자)의 예(예, 피르미쿠테스 -J3B3E2 CntA 효소)
구조 SMILES 코드 IUPAC 명명법 바인딩 에너지( CntA 효소에 대한, 피르미쿠테스 )
Figure pct00085
 CCCc1ccccc1 N-프로필벤젠 -5.8 kcal/mol
Figure pct00086
 CCNc1cccc[nH+]1 N-에틸-2-피리딘아민 -5.7 kcal/mol
Figure pct00087
 CCCN1C[C@H](CC1=O)[NH3+] (4R)-4-아미노-1-프로필-2-피롤리디논 -5.6 kcal/mol
Figure pct00088
 Cc1cc(ccc1N)N 2,5-디아미노톨루엔 -5.5 kcal/mol
Figure pct00089
 CCOc1ccccc1 에틸 페닐 에테르 -5.4 kcal/mol
Figure pct00090
 c1ccc(cc1)OC#N 페닐시아네이트 -5.3 kcal/mol
Figure pct00091
 CC(=O)C[C@@H]1CCC=C1 1-(2-시클로펜텐-1-일)아세톤 -5.2 kcal/mol
Figure pct00092
 Cc1ccc[nH+]c1N 2-아미노-3-메틸피리디늄 -5.1 kcal/mol
Figure pct00093
 c1cc(cnc1)/C=N/O E-피리딘-3-알독심 -5.0 kcal/mol
Figure pct00094
 C1CCC(CC1)NC=O N-시클로헥실포름아미드 -4.9 kcal/mol
Figure pct00095
 CCC/C=C(\C)/C(=O)O 2-메틸-2-헥센산 -4.8 kcal/mol
Figure pct00096
 CCCC(CCC)[NH3+] 4-헵탄아미늄 -4.7 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)로부터 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기에서 화합물은 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 임의의 하나 이상 등)를 포함할 수 있다: N-프로필벤젠; N-에틸-2-피리딘아민; (4R)-4-아미노-1-프로필-2-피롤리디논; 2,5-디아미노톨루엔; 에틸 페닐 에테르; 페닐시아네이트; 1-(2-시클로펜텐-1-일)아세톤; 2-아미노-3-메틸피리디늄; E-피리딘-3-알독심; N-시클로헥실포름아미드; 2-메틸-2-헥센산(hexenoic acid); 4-헵탄아미늄; 및 이의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이들의 염 (예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 그러나, 피르미쿠테스(Firmicutes)로부터의 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 화합물은 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있고, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
CntA 효소를 억제하기(및/또는 다른 방식으로 영향을 주기) 위한 화합물은 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 하나 이상의 화합물, 예컨대 표 7(예를 들어, 상기 화합물은 프로테오박테리아(Proteobacteria)로부터의 미생물로부터의 CntA 효소에 대한 특이성을 포함할 수 있고; 상기 화합물이 프로테오박테리아(Proteobacteria)로부터의 미생물로부터의 CntA 효소에 바인딩하지 않거나 낮은 친화도로 바인딩하고; 상기 각각의 화합물은 동일한 바인딩 에너지를 발휘하는, 예를 들어 상기 화합물과 유사한 구조를 갖는 것과 같은, 분자의 서브세트를 나타낼 수 있으며; 여기서 화합물은 CntA 효소에 대하여, 결합 에너지 값에 의해 지시된 바와 같이, L-카르니틴보다 더 높은 친화도를 포함할 수 있는 등)에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 화합물(및/또는 개괄적(generally) 화합물)을 포함할 수 있는 경우를 포함할 수 있다.
프로테오박테리아로부터의 미생물의 CntA 효소에 바인딩할 수 있는 화합물(예, 분자)의 예(예, 프로테오박테리아 -L1LUC3 CntA 효소)
구조 SMILES 코드 IUPAC 명명법 바인딩 에너지( CntA 효소에 대한, 프로테오박테리아 )
Figure pct00097
 C(C(=O)O)[C@]1([C@@H](O1)C(=O)O)C(=O)O 3,4-안히드로-3-카르복시-2-데옥시-L-트레오-펜타릭산 -4.8 kcal/mol
Figure pct00098
 C(CO)[NH+](CC(=O)O)CC(=O)O 2,2'-[(2-히드록시에틸)이미노]디아세트산 -4.6 kcal/mol
Figure pct00099
 C(c1nn[nH]n1)C(=O)O 1H-테트라졸-5-일아세트산 -4.5 kcal/mol
Figure pct00100
 CC(=O)C(C(=O)C)C(=O)C 디아세틸아세톤 -4.4 kcal/mol
Figure pct00101
 C[C@@H](C(=O)O)OC(=O)C (2S)-2-아세톡시 프로판산 -4.3 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기에서 화합물은 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 임의의 하나 이상 등)를 포함할 수 있다: 3,4-안히드로-3-카르복시-2-데옥시-L-트레오-펜타릭산; 2,2'-[(2-히드록시에틸)이미노]디아세트산; 1H-테트라졸-5-일아세트산; 디아세틸아세톤; (2S)-2-아세톡시 프로판산; 및 이들의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이들의 염(예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 그러나, 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 화합물은 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있고, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
CntA 효소를 억제하기(및/또는 다른 방식으로 영향을 주기) 위한 화합물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)(예를 들어, 피르미쿠테스로부터의 제1 미생물의 CntA 효소뿐만 아니라 프로테오박테리아로부터의 제2 미생물의 CutC 효소 억제 등)으로부터 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 하나 이상의 화합물, 예컨대 표 8(예를 들어, 피르미쿠테스와 관련된 CntA 효소에 바인딩, 및 프로테오박테리아와 관련된 CntA 효소에 바인딩하는 화합물; 예를 들어, 상기 화합물이, 예를 들어 피르미쿠테스 및 프로테오박테리아에 걸친, 상이한 분류군에 걸친 미생물 세트에서 CntA에 의한 TMA의 생성물을 억제할 수 있는 경우; 상기 각각의 화합물은 동일한 바인딩 에너지를 발휘하는, 예를 들어 상기 화합물과 유사한 구조를 갖는 것과 같은, 분자의 서브세트를 나타낼 수 있으며; 여기서 화합물은 CntA 효소에 대하여, 결합 에너지 값에 의해 지시된 바와 같이, L-카르니틴보다 더 높은 친화도를 포함할 수 있는 등)에 포함된 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 화합물(및/또는 개괄적(generally) 화합물)을 포함할 수 있는 경우를 포함할 수 있다.
프로테오박테리아 및 피르미쿠테스로부터의 미생물의 CntA 효소에 바인딩할 수 있는 화합물(예, 분자)의 예
구조 SMILES 코드 IUPAC 명명법 바인딩 에너지(CntA 효소에 대한, 프로테오박테리아 ) 바인딩 에너지(CntA효소에 대한, 피르미쿠테스 )
Figure pct00102
 c1cc2c(cc1c1ccc3c(c1)C(=O)OC3=O)C(=O)OC2=O 4,4'-바이프탈 무수물 -8.9 kcal/mol -8.9 kcal/mol
Figure pct00103
 O=C(n1nnc2ccccc12)n1nnc2ccccc12 비스(1H-벤조트리아졸-1-일)메타논 -7.9 kcal/mol -7.9 kcal/mol
Figure pct00104
 c1ccc2c(c1)C(=O)c1ccc(cc1C2=O)S(=O)(=O)O 2-안트라퀴논 술폰산 -7.8 kcal/mol -7.8 kcal/mol
Figure pct00105
 c1ccc2c(c1)C(=O)N(C2=O)c1cccc(c1)C#N 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴 -7.7 kcal/mol -7.7 kcal/mol
Figure pct00106
 c1ccc(cc1)c1nc2ccccc2c(=O)[nH]1 2-페닐퀴나졸린-4-올 -7.6 kcal/mol -7.6 kcal/mol
Figure pct00107
 c1ccc2c(c1)nc(s2)c1cc(ccc1O)N 4-아미노-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페놀 -7.5 kcal/mol -7.5 kcal/mol
Figure pct00108
 c1ccc(cc1)c1c2ccccc2c(=O)[nH]n1 4-페닐-1(2H)-프탈라지논 -7.4 kcal/mol -7.4 kcal/mol
Figure pct00109
 Cc1c(cc(o1)c1ccc2c(c1)OCO2)C(=O)O 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-3-푸로산 -7.3 kcal/mol -7.3 kcal/mol
Figure pct00110
 c1ccc2cc(ccc2c1)[C@H]1CCC(=O)O1 (5R)-5-(2-나프틸)디하이드로-2(3H)-푸라논 -7.2 kcal/mol -7.2 kcal/mol
Figure pct00111
 Cc1cccc(c1)c1nnc(o1)CCC(=O)O 3-[5-(3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판산 -7.1 kcal/mol -7.1 kcal/mol
Figure pct00112
 C#Cc1cc2ccccc2c2c1cccc2 9-에티닐페난트렌 -6.9 kcal/mol -6.9 kcal/mol
Figure pct00113
 c1cnccc1c1cc2c([nH]1)CCNC2=O PHA-767491 -6.8 kcal/mol -6.8 kcal/mol
Figure pct00114
 Cc1c(cccc1O)N 3-아미노-2-메틸페놀 -6.7 kcal/mol -6.7 kcal/mol
Figure pct00115
 Cc1ccc(cc1)c1ccc(o1)C(=O)O 5-(4-메틸페닐)-2-푸로산 -6.6 kcal/mol -6.6 kcal/mol
Figure pct00116
 Cc1ccc2c(c1)c1c(cc(s1)C(=O)O)CO2 8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실산 -6.5 kcal/mol -6.5 kcal/mol
Figure pct00117
 c1ccc(cc1)C(=O)Oc1cccc(c1)O 레조르시놀 모노벤조에이트 -6.4 kcal/mol -6.4 kcal/mol
Figure pct00118
 COc1cc(ccc1C=O)c1ccccc1 3-메톡시-4-바이페닐카르발데히드 -6.3 kcal/mol -6.3 kcal/mol
Figure pct00119
 Cc1c2ccc(cc2oc(=O)c1CC(=O)O)N (7-아미노-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산 -6.2 kcal/mol -6.2 kcal/mol
Figure pct00120
 c1cc2c(cc1C(=O)C(=O)O)CCC2 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(옥소)아세트산 -6.1 kcal/mol -6.1 kcal/mol
Figure pct00121
 c1ccnc(c1)c1cccc(c1)N 3-(2-피리딜)아닐린 -6.0 kcal/mol -6.0 kcal/mol
Figure pct00122
 Cc1nc([nH]n1)c1ccc(cc1)N 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린 -5.9 kcal/mol -5.9 kcal/mol
Figure pct00123
 c1cc(ccc1c1ccc(cc1)N)N 벤지딘 -5.8 kcal/mol -5.8 kcal/mol
Figure pct00124
 COc1cc(ccc1O)C[C@@H](C(=O)O)[NH3+] (DL)-3-O-메틸도파 -5.7 kcal/mol -5.7 kcal/mol
Figure pct00125
 Cc1cc(c(nc1)N)/C=C/C(=O)OC 메틸 (2E)-3-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)아크릴레이트 -5.6 kcal/mol -5.6 kcal/mol
Figure pct00126
 Cc1cc2cc(oc2nc1)CO (5-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 -5.5 kcal/mol -5.5 kcal/mol
Figure pct00127
 c1ccc2c(c1)OC[C@H](O2)C[NH3+] (2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메탄아미늄 -5.4 kcal/mol -5.4 kcal/mol
Figure pct00128
 CCC(=O)O[C@H](C)c1ccccc1 R-페닐에틸 프로피오네이트 -5.3 kcal/mol -5.3 kcal/mol
Figure pct00129
 CC(C)OC(=O)c1ccccc1 i-프로필 벤조에이트 -5.2 kcal/mol -5.2 kcal/mol
Figure pct00130
 Cc1ccc(cc1)NC(=O)C 4-아세토톨루이드 -5.1 kcal/mol -5.1 kcal/mol
Figure pct00131
 Cc1ccc(c(c1)[C@H](C)[NH3+])C (1S)-1-(2,5-디메틸페닐)에탄아미늄 -5.0 kcal/mol -5.0 kcal/mol
Figure pct00132
 CC1=CCC=C[C@H]1C(=O)O (1R)-2-메틸-2,5-시클로헥사디엔-1-카르복실산 -4.9 kcal/mol -4.9 kcal/mol
Figure pct00133
 COC(Cc1ccccc1)OC (2,2-디메톡시에틸)벤젠 -4.8 kcal/mol -4.8 kcal/mol
일 예에서, 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 하나 이상의 컨디션을 갖는 환자에게, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기에서 화합물은 하기 중 적어도 하나(예를 들어, 임의의 하나 이상 등)를 포함할 수 있다: 4,4'-바이프탈 무수물; 비스(1H-벤조트리아졸-1-일)메타논; 2-안트라퀴논 술폰산; 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴.; 2-페닐퀴나졸린-4-올; 4-아미노-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페놀; 4-페닐-1(2H)-프탈라지논; 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-3-푸로산; (5R)-5-(2-나프틸)디하이드로-2(3H)-푸라논; 3-[5-(3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판산; 9-에티닐페난트렌; PHA-767491; 3-아미노-2-메틸페놀; 5-(4-메틸페닐)-2-푸로산; 8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실산; 레조르시놀 모노벤조에이트; 3-메톡시-4-바이페닐카르발데히드; (7-아미노-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(옥소)아세트산; 3-(2-피리딜)아닐린; 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린; 벤지딘; (DL)-3-O-메틸도파; 메틸 (2E)-3-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)아크릴레이트; (5-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올; (2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메탄아미늄; R-페닐에틸 프로피오네이트; i-프로필 벤조에이트; 4-아세토톨루이드; (1S)-1-(2,5-디메틸페닐)에탄아미늄; (1R)-2-메틸-2,5-시클로헥사디엔-1-카르복실산; (2,2-디메톡시에틸)벤젠; 및 이의 약학적으로 허용되는 형태(예를 들어, 이들의 유도체; 이들의 약학적으로 전달가능한 형태 등); 및/또는 이의 염(예를 들어, 약학 적으로 허용되는 염 등). 일 예에서, 주어진 분류군에 대한 CntA 효소의 회합(the association of)에 의존하여 CntA 효소에 대한 상이한 바인딩 친화도(및/또는 다른 적절한 상호작용 파라미터)를 포함하는 화합물(예를 들어, 프로테오박테리아로부터의 미생물의 CntA 효소; 피르미쿠테스로부터의 미생물의 CntA 효소; 등) 및/또는 상이한 친화도를 갖는 화합물은 일반적으로, 높은 친화도를 갖는 화합물이 CntA 효소에 비가역적 억제를 가할 수 있는 경우와 같이, 상이한 적용을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 피르미쿠테스(문) 및 프로테오박테리아(문)로부터의 미생물의 CntA 효소를 억제하기 위한 화합물은 임의의 적절한 방식으로 구성될 수 있으며, 이러한 화합물의 투여는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 임의의 적합한 표적에 영향을 미치기 위해).
그러나, 화합물은 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있고, 하나 이상의 화합물의 투여 S110는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다.
2.2 대표 서열의 결정
추가로 또는 대안적으로, 방법(100)의 실시예는 하나 이상의 표적(예를 들어, CutC 효소; CntA 효소; 다른 효소; 단백질; 다른 생물학적 표적; 비-생물학적 표적; TMA, TMAO 및/또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 효소; 등)의 하나 이상의 대표 서열을 결정하는 단계 S120을 포함할 수 있으며, 이는 화합물 결정을 용이하게 하기 위한 모델링 및/또는 실험에 사용하기 위한 표적의 대표 특성을 결정하는 기능을 할 수 있다.
대표 서열(Representative sequences) 및/또는 특성은 핵산 서열 및/또는 조성물; 아미노산 서열 및/또는 조성물; 아미노산 서열 및/또는 조성물; 기능적 특성; 구조적 특성(예를 들어, 다차원 구조 등); 진화적 특성; 및/또는 다른 적합한 특성 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
대표 서열 및/또는 특성은 바람직하게는 하나 이상의 표적에 대해 결정되지만, 추가로 또는 대안적으로 하나 이상의 컨트롤 분자, 화합물 및/또는 임의의 다른 적합한 분자에 대해 결정될 수 있다. 일 예에서 대표 서열 및/또는 특성은 하나 이상의 효소에 대해 결정될 수 있는데, 예를 들어 상기 효소는 적어도 하나의 CutC 효소 및 CntA 효소를 포함할 수 있고, 그리고 상기 대표 서열이 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나를 포함하는 적어도 하나의 분류군에 대한 효소의 서열의 세트를 나타낼 수 있다.
대표 서열 및/또는 특성은 바람직하게는 미생물 분류군으로부터의 하나 이상의 분류군을 대표한다. 예를 들어, 대표 서열은 하나 이상의 미생물 분류군(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및/또는 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 및/또는 다른 적합한 분류군)에 대한 하나 이상의 표적(예를 들어, CutC 효소, CntA 효소 등)의 서열 세트(a set of sequences)를 나타낼 수 있다 분류군 등). 일 예에서, 하나 이상의 대표 서열을 결정하는 단계는 하기를 포함할 수 있다:
분류군 세트의 각 분류군(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria) 모두와 관련된)과 관련된(예를 들어, 속하는; 속하는 미생물의) 표적 서열(예를 들어, CutC 효소 서열; CntA 효소 서열 등)과 유사하게 네트워크하는(network with) 서열을, 각 분류군에 대한 대표 표적 서열을 결정할 수 있도록 하기 위하여, 생성하는 단계(예를 들어, 피르미쿠테스에 대한 제1 대표 CutC 효소 서열 및 프로테오박테리아에 대한 제2 대표 CutC 효소 서열; 피르미쿠테스에 대한 제1 대표 CntA 효소 서열 및 프로테오박테리아에 대한 제2 대표 CntA 효소 서열; 등).
그러나, 하나 이상의 대표 서열을 결정하는 단계(S120)는 임의의 적절한 방식으로 수행될 수 있다.
2.3 모델 생성
추가적으로 또는 대안적으로, 방법 (100)의 구현예는 하나 이상의 표적의 하나 이상의 대표 서열에 기초하여 하나 이상의 표적의 하나 이상의 모델(예를 들어, 단백질 구조 모델 등)을 생성하는 단계(S130)를 포함할 수 있으며, 이는 화합물 결정에 유용한 실험을 용이하게 하기 위해 하나 이상의 표적을 모델링하는 기능을 할 수 있다.
모델은 바람직하게는 단백질 구조 모델(예를 들어, 예컨대 CntA 효소 및/또는 CutC 효소와 같은 모델링 효소 표적 등)을 포함하지만, 추가적으로 또는 대안적으로 임의의 적합한 모델(예를 들어, 임의의 적합한 유형의 표적을 모델링하는 등)을 포함할 수 있다. 모델은 하나 이상의 컴퓨터(computational) 모델, 임의의 적절한 수의 차원의 모델, 비컴퓨터(non-computational) 모델, 물리적 모델, 가상 현실 모델, 증강 현실 모델 및/또는 임의의 적합한 유형의 모델을 포함할 수 있다. 모델은 본원에 기술된 임의의 적절한 프로세스 운용(processing operations) 및/또는 본 명세서 기술된 인공 지능 접근법을 사용하여 생성될 수 있다.
모델 생성은, 대표 시퀀스의 특성이 모델 생성을 위한 인풋 및/또는 파라미터로서 사용될 수 있는 것과 같이, 대표 시퀀스에 기초하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 모델 생성은 3차원(3D) 모델(예를 들어, 결정학적 데이터가 없는 단백질 등을 위한). 의 결정을 용이하게 할 수 있는 상동성 모델링 접근법(및/또는 임의의 적합한 모델링 접근법)을 사용하여, 피르미쿠테스(Firmicutes)로부터의 CutC 효소(예를 들어, Uniprot ID : C0D5P1)(예를 들어, 피르미쿠테스로부터의 미생물로부터의 CutC 효소에 대한 대표 서열에 기초하여) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)로부터의 CutC 효소(예를 들어, Uniprot ID : B4EYG1)(예를 들어, 프로테오박테리아로부터의 미생물로부터의 CutC 효소에 대한 대표 서열에 기초하여 등) 모두에 대한 단백질 구조 모델을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 모델 생성은 3차원(3D) 모델(예를 들어, 결정학적 데이터가 없는 단백질 등을 위한)의 결정을 용이하게 할 수 있는 상동성 모델링 접근법(및/또는 임의의 적합한 모델링 접근법)을 사용하여, 피르미쿠테스로부터의 CntA 효소(예를 들어, Uniprot ID:J3B3E2)(예를 들어, 피르미쿠테스로부터의 미생물로부터의 CntA 효소에 대한 대표 서열에 기초하는 등) 및 프로테오박테리아로부터의 CntA 효소(예를 들어, Uniprot ID:L1LUC3)(예를 들어, 프로테오박테리아로부터의 미생물로부터의 CntA 효소에 대한 대표 서열에 기초하는 등) 둘 다에 대한 단백질 구조 모델을 생성하는 것을 포함할 수 있다.
그러나, 하나 이상의 모델을 생성하는 단계(S130)는 임의의 적절한 방식으로 수행될 수 있다.
2.4 컨트롤과 관련된 상호작용(Interaction) 파라미터 결정
추가적으로 또는 대안적으로, 방법(100)의 구현예는 하나 이상의 모델 및 하나 이상의 컨트롤 분자를 이용한 하나 이상의 실험에 기초하여 하나 이상의 표적에 대한 하나 이상의 컨트롤 바인딩 파라미터(및/또는 다른 적절한 상호작용 파라미터 등)를 결정하는 단계(S140)를 포함할 수 있으며, 이는 하나 이상의 컨트롤과 하나 이상의 표적 사이의 상호작용을 기술하는 특성을 결정하는 기능을 할 수 있다.
바인딩 파라미터의 유형(예를 들어, 컨트롤 바인딩 파라미터; 화합물 바인딩 파라미터 등)은 바람직하게는 표 1-8에 포함된 바인딩 파라미터 유형(예를 들어, 바인딩 에너지 값, 친화도(affinity) 에너지 값 등)을 포함하지만, 추가로 또는 대안적으로 회합율(association rate), 해리율(dissociation rate), 상호작용의 반감기(예를 들어, 수용체와 펩티드 사이), 결합 상수, 결합 특이성, 열역학 관련 파라미터(예를 들어, 엔탈피, 엔트로피, 깁스 자유 에너지), 바인딩 사이트의 수 및 유형과 관련된 파라미터(예를 들어, 화학양론), 바람직하지 않은 바인딩과 관련된 파라미터(예를 들어, 자기-조립, 다른 단백질과의 간섭 등) 및/또는 임의의 적합한 바인딩 친화도 파라미터를 포함하는 임의의 다른 적합한 바인딩 매개 변수를 포함한다. 상호작용 파라미터는 바람직하게는 바인딩 친화도를 포함하지만, 그러나 추가로 또는 대안적으로 컨트롤 분자, 화합물, 표적 및/또는 다른 적합한 분자와 관련된 및/또는 이러한 분자의 임의의 조합 사이의 상호작용과 관련된 임의의 적합한 파라미터를 포함할 수 있다.
실험들은 바람직하게는 도킹 시뮬레이션(예를 들어, 하나 이상의 모델을 사용한 도킹 시뮬레이션 및 예컨대 CutC 효소 및/또는 CntA 효소에 대한 하나 이상의 단백질 구조 모델의 활성 부위에 대한 것과 같은 하나 이상의 모델에 대한 하나 이상의 컨트롤 분자의 바인딩 시뮬레이션, 등)을 포함하지만, 추가적으로 또는 대안적으로 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다: 다른 컴퓨터 시뮬레이션(예를 들어, 실리코(in silico) 등); 인비트로(in vitro) 실험, 인비보(in vivo) 실험, 벤치탑(benchtop) 실험, 컴퓨터 모델의 사용 및/또는 임의의 다른 적합한 실험.
일 예에서, 도킹 시뮬레이션은 상이한 분류군(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및/또는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 등)으로부터 미생물의 CutC 효소의 바인딩에 관하여 콜린 및 DMB에 대한 컨트롤 바인딩 파라미터(예를 들어, 컨트롤 분자에 대한 바인딩 에너지 값 등)를 결정하기 위해 수행될 수 있으며, 예를 들어 상이한 분류군(예를 들어, 피르미쿠테스로부터의 CutC 효소의 제1 모델; 프로테오박테리아로부터의 CutC 효소의 제2 모델)에 대해 생성된 CutC 효소의 모델을 이용한 도킹 시뮬레이션의 수행 및 상기 생성된 모델에 바인딩하는 컨트롤 분자 시뮬레이션(예를 들어, 콜린 및/또는 DMB)에 기초할 수 있다. 특정 예에서, 도킹 시뮬레이션은 피르미쿠테스로부터의 CutC 효소와 관련하여 콜린에 대해 -3.7 kcal/mol; 피르미쿠테스로부터의 CutC 효소와 관련하여 DMB에 대해 -4.8 kcal/mol; 프로테오박테리아로부터의 CutC 효소와 관련하여 콜린에 대해 -4.1 kcal/mol; 및 프로테오박테리아로부터의 CutC 효소와 관련하여 DMB에 대해 -5.2 kcal/mol의 결합 에너지 값을 초래할 수 있고, 예를 들어, 이러한 바인딩 에너지 값이 콜린에 비해(예를 들어, 경쟁 억제의 맥락에서 등) DMB에 대하여 결합의 더 큰 친화도를 나타낼 수 있다.
일 예에서, 도킹 시뮬레이션은 상이한 분류군(예를 들어, 피르미쿠테스(Firmicutes) 및/또는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 등)으로부터 미생물의 CntA 효소의 바인딩에 관하여 L-카르니틴에 대한 컨트롤 바인딩 파라미터(예를 들어, 컨트롤 분자에 대한 바인딩 에너지 값 등)를 결정하기 위해 수행될 수 있으며, 예를 들어 상이한 분류군(예를 들어, 피르미쿠테스로부터의 CntA 효소의 제1 모델; 프로테오박테리아로부터의 CntA 효소의 제2 모델)에 대해 생성된 CntA 효소의 모델을 이용한 도킹 시뮬레이션의 수행 및 상기 생성된 모델에 바인딩하는 컨트롤 분자 시뮬레이션(예를 들어, L-카르니틴; DMB 등)에 기초할 수 있다. 특정 예에서, 도킹 시뮬레이션은 피르미쿠테스로부터의 CntA 효소와 관련하여 L-카르니틴에 대해 -4.5 kcal/mol; 피르미쿠테스로부터의 CntA 효소와 관련하여 DMB에 대해 -4.8 kcal/mol; 프로테오박테리아로부터의 CntA 효소와 관련하여 L-카르니틴에 대해 -4.1 kcal/mol; 및 프로테오박테리아로부터의 CntA 효소와 관련하여 DMB에 대해 -5.2kcal/mol의 결합 에너지 값을 초래할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 도킹 시뮬레이션은 임의의 적합한 컨트롤 분자 및/또는 임의의 적합한 분자와 관련하여 임의의 적합한 모델로 수행될 수 있다.
예에서, 컨트롤과 관련된 및/또는 화합물과 관련된 상호 작용 파라미터 결정(예를 들어, S150과 관련하여) 및/또는 방법(100)의 임의의 적합한 구현예 부분(예를 들어, 대표 서열 결정 S110; 모델 생성 S120); 등)은 하기 중 하나 이상을 적용할 수 있다: 특징 추출, 데이터에 대한 패턴 인식 수행, 여러 소스의 데이터 융합, 값 조합(예, 평균값 등), 압축, 변환(예, 디지털에서 아날로그로 변환, 아날로그에서 디지털로 변환), 데이터에 대한 통계적 추정 수행(예, 보통 최소제곱회귀분석, 비음수(non-negative) 최소제곱회귀분석, 주성분 분석(principal components analysis), 리지 회귀(ridge regression) 등), 파변조(wave modulation), 정규화, 업데이트(updating), 순위 지정(ranking), 가중치(weighting), 타당화(validating), 필터링(예, 기준선 수정, 데이터 자르기(data cropping) 등을 위해), 노이즈 감소, 스무딩, 채우기(예, 갭 채우기), 정렬, 모델 피팅(fitting), 비닝(binning), 윈도윙(windowing), 클리핑(clipping), 변환, 수학적 연산(mathematical operations)(예, 미분(derivatives), 이동 평균, 합산, 빼기, 곱하기, 나누기 등), 데이터 연결, 멀티플렉싱, 디멀티플렉싱(demultiplexing), 보간(interpolating), 외삽(extrapolating), 클러스터링(clustering), 이미지 프로세싱, 신호 프로세싱, 시각화 및/또는 임의의 다른 적합한 프로세셍 공정.
예에서, 컨트롤과 관련된 및/또는 화합물과 관련된 상호 작용 파라미터 결정(예를 들어, S150과 관련하여) 및/또는 방법(100)의 임의의 적합한 구현예 부분(예를 들어, 대표 서열 결정 S110; 모델 생성 S120); 등)은 하기 중 하나 이상을 포함하는 인공 지능 접근법(예컨데, 머신러닝 접근법, 등)을 적용할 수 있다: 지도 학습(예를 들어, 로지스틱 회귀법 사용, 역전파신경망 사용, 랜덤 포레스트 사용, 의사 결정 트리 등), 비지도 학습(예컨데, 선험적(Apriori) 알고리즘 사용, K-평균 군집법 사용), 반-지도 학습, 심층 학습 알고리즘(deep learning algorithm)(예컨데, 신경망(neural networks), 제한적 볼츠만 머신(Restricted Boltzmann Machine), 딥 발리프 네트워크 방법, 컨볼루션 신경망(convolutional neural network) 방법, 순환 신경망 방법, 스택형 자동-인코더(stacked auto-encoder) 방법 등), 강화 학습(예를 들어, Q-학습 알고리즘 사용, 시간차 학습 사용), 회귀 알고리즘(예를 들어, 선형최소제곱법(ordinary least squares), 로지스틱 회귀법, 단계적(stepwise) 회귀법, 다변량 적응 회귀 스플라인(multivariate adaptive regression splines), 국소 추정 산점도 스무딩(locally estimated scatterplot smoothing) 등), 사례-기반 방법(예컨데, k-최근접 이웃, 학습 벡터 양자화, 자기-조직화 지도 등), 정규화 방법(예컨데, 리지 회귀, 최소 절대 수축(least absolute shrinkage) 및 선택 연산자(selection operator), 엘라스틱넷 등), 의사 결정 트리 학습 방법(예컨데, 분류 및 회귀 트리, 반복 이분법(iterative dichotomiser ) 3, C4.5, CHAID(Chi-squared Automatic Interaction Detection), 의사결정 스텀프(decision stump), 랜덤 포레스트, 다변량 적응 회귀 스플라인, GBMs(Gradient Boosting Machines) 등), 베이시안(Bayesian) 방법(예컨데, 나이브 베이즈(naive Bayes), 평균 일-의존성 추정기(one-dependence estimators), 베이시안 빌리프 네트워크 등), 커널 방법(예컨데, 서포트 벡터 머신, 방사상 기반 함수, 선형 판별 분석 등), 클러스터링 방법(예컨데, k-평균 군집법, 기대값 최대화 등), 관련 규칙 학습 알고리즘(예컨데, 선험적(Apriori) 알고리즘, 이클랫(Eclat) 알고리즘 등), 인공 신경망 모델(예컨데, 퍼셉트론(Perceptron) 방법, 역전파(back-propagation) 방법, 홉필드(Hopfield) 네트워크 방법, 자기-조직화 지도 방법, 학습 벡터 양자화 방법 등), 차원 축소 방법(예컨데, 주성분 분석, 부분적(partial) 최소제곱회귀분석, 새먼(Sammon) 매핑, 다차원 스케일링, 사영 추적(projection pursuit) 등), 앙상블 방법(ensemble method)(예컨데, 부스팅, 부스트 스트래핑 집계(bootstrapped aggregation), AdaBoost, 스택 일반화(stacked generalization), 점진적 부스팅 머신 방법, 랜덤 포레스트 방법 등) 및/또는 임의의 적절한 인공 지능 접근법.
컨트롤 분자는 바람직하게는 콜린, DMB 및/또는 L- 카르니틴 중 하나 이상을 포함하지만, 임의의 적합한 표적에 결합하는 임의의 적합한 기질(예를 들어, CutC 효소 및/또는 CntA 효소에 결합하는 기질), 임의의 적합한 표적 및/또는 컨디션과 관련된 적절한 분자 및/또는 임의의 적합한 분자를 추가로 또는 대안적으로 포함할 수 있다.
그러나, 하나 이상의 칸트롤과 관련된 상호작용 파라미터를 결정하는 단계(S140)는 임의의 적절한 방식으로 수행 될 수 있다.
2.5 화합물과 관련된 상호작용 파라미터 결정
추가적으로 또는 대안적으로, 방법(100)의 구현예는 하나 이상의 모델 및 화합물의 라이브러리(예를 들어, CutC 효소 및/또는 CntA 효소를 억제할 가능성과 같은, 하나 이상의 표적에 영향을 줄 수 있는 가능성이 있는)를 이용한 실험 세트에 기초하여 화합물 바인딩 파라미터(및/또는 다른 적절한 상호작용 파라미터 등)를 결정하는 단계(S150)를 포함할 수 있으며, 이는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 잠재 화합물 등)과 하나 이상의 표적 사이의 상호작용을 기술하는 특성을 결정하는 기능을 할 수 있다.
화합물 결합 파라미터는 바람직하게는 임의의 적합한 수의 화합물을 포함하는 화합물의 라이브러리에 대해 결정된다. 화합물의 라이브러리를 결정하는 것은 임의의 적합한 파라미터(예를 들어, 구조에 대한 유사성, 원자 수 및/또는 컨트롤 분자의 다른 적합한 특성, 하나 이상의 표적과 자연적으로 회합된(naturally associated with) 분자 및/또는 다른 적합한 분자; 분자의 데이터베이스; 화합물의 수, 표적의 유형, 컨디션의 유형, 리핀스키(Lipinski) 약물가능성 규칙을 침해하지 않는 분자 등)에 기초할 수 있다. 일 예에서, 화합물의 라이브러리를 결정하는 것은 콜린, DMB 및/또는 L-카르니틴의 원자 수(예를 들어, 28 원자의 제한 내 등)와 유사한(예를 들어, 한계점(threshold) 이내의) 수의 원자를 갖는 화합물만을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 화합물의 라이브러리는 약 24,000개의 분자를 포함할 수 있지만, 그러나 임의의 적합한 수의 분자를 포함할 수 있다.
화합물 결합 파라미터 및/또는 다른 상호작용 파라미터를 결정하는 단계는 바람직하게는, 예를 들어 하나 이상의 생성된 모델(예를 들어, 피르미쿠테스 및 프로테오박테리아에 대한 CutC 및 CntA 효소 모델)을 사용하는 도킹 시뮬레이션 및 상기 모델과 관련하여 화합물에 의한 결합 시뮬레이션에 기초하는 것과 같은 실험 세트(예를 들어, S140과 관련하여 기술된 실험의 유형)에 기초한다.
화합물 결합 파라미터의 결정은 표 1-8에 포함된 결합 파라미터를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
화합물 결합 파라미터를 결정하는 것은 컨트롤 결합 파라미터를 결정하는 것과 동일하거나, 유사하거나, 비슷하거나 또는 다른 방식으로 수행될 수 있다.
그러나, 하나 이상의 화합물과 관련된 상호작용 파라미터를 결정하는 단계S150는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다.
2.6 화합물의 식별(identifying)
추가로 또는 대안적으로, 방법 (100)의 구현예는 하나 이상의 컨트롤 결합 파라미터 및 화합물 결합 파라미터 세트에 기초하여(예를 들어, 화합물의 라이브러리 등으로부터) 하나 이상의 화합물을 식별하는 단계 S160를 포함할 수 있고, 이는 트리메틸아민(TMA), 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO) 및 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위한 및/또는 임의의 적합한 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위한 적어도 하나의 화합물을 식별하는 기능을 할 수 있다.
화합물을 식별하는 단계는 바람직하게는 하나 이상의 컨트롤 결합 파라미터 및 화합물 결합 파라미터 세트 사이의 비교에 기초한다(예를 들어, 하나 이상의 컨트롤 결합 파라미터보다 큰 화합물 결합 매개 파라미터에 상응하는 화합물에 대한화합물 라이브러리 필터링 등). 추가로 또는 대안적으로, 화합물을 식별하는 단계는 임의의 적합한 방식으로 컨트롤 결합 파라미터 및 화합물 결합 파라미터를 기초로 할 수 있고, 그리고/또는 하나 이상의 컨트롤 분자와 관련된 상호작용 파라미터 및/또는 상기 화합물과 관련된 임의의 적합한 상호작용 파라미터를 기초로 할 수 있다.
일 예에서, 화합물을 식별하는 단계는 화합물 라이브러리로부터(예를 들어, 28 원자의 한계 내에서, 콜린 및/또는 DMB와의 원자 번호 유사성에 기초하여 선택 등), 콜린보다 CutC 효소에 대한 결합 친화도(예를 들어, 결합 에너지 값 등으로 표시됨)가 동일하거나 더 큰 화합물을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 일 예에서, 화합물(예를 들어, 콜린 보다 CutC 효소에 대한 동일하거나 더 큰 결합 친화도를 갖는 등)은 리핀스키(Lipinski) 약물가능성 규칙이 비-침해(예를 들어, 비-위반 등)에 기초하여 필터링(예를 들어, 추가 여과 등)될 수 있으며, 예를 들어, 분자량 <500 달톤, H-결합 공여체 수 <5, H-결합 수용체 수 <10, N 및 O 원자의 수 <15, 분배 계수 log P 범위 -2 및 5 사이, 회전 가능한 결합의 수 <10, 고리의 수 <10를 포함할 수 있다. 일 예에서, 화합물(예를 들어, 콜린보다 CutC 효소에 대한 결합 친화도가 동일하거나 더 큰 및/또는 리핀스키 약물가능성 규칙을 위반하지 않는 등)은 만약 상기 분자가 C-H-O-N 원자와 다른 임의의 원자를 포함하는 경우에 필터링(예를 들어, 추가 여과 등)될 수 있다.
일 예에서, 화합물을 식별하는 단계는 화합물 라이브러리로부터(예를 들어, 28 원자의 한계 내에서, 콜린, DMB 및/또는 L-카르니틴과의 원자 번호 유사성에 기초하여 선택 등), L-카르니틴보다 CntA 효소에 대한 결합 친화도(예를 들어, 결합 에너지 값 등으로 표시됨)가 동일하거나 더 큰 화합물을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 일 예에서, 화합물(예를 들어, L-카르니틴보다 CntA 효소에 대한 동일하거나 더 큰 결합 친화도를 갖는 등)은 리핀스키(Lipinski) 약물가능성 규칙이 비-침해(예를 들어, 비-위반 등)에 기초하여 필터링(예를 들어, 추가 여과 등)될 수 있으며, 예를 들어, 분자량 <500 달톤, H-결합 공여체 수 <5, H-결합 수용체 수 <10, N 및 O 원자의 수 <15, 분배 계수 log P 범위 -2 및 5 사이, 회전 가능한 결합의 수 <10, 고리의 수 <10를 포함할 수 있다. 일 예에서, 화합물(예를 들어, L-카르니틴보다 CntA 효소에 대한 결합 친화도가 동일하거나 더 큰 및/또는 리핀스키 약물가능성 규칙을 위반하지 않는 등)은 만약 상기 분자가 C-H-O-N 원자와 다른 임의의 원자를 포함하는 경우에 필터링(예를 들어, 추가 여과 등)될 수 있다.
실시예에서, 화합물을 결정할 때 이러한 기준(및/또는 임의의 적합한 기준)을 적용하는 경우에는 DMB 유사체(예를 들어, 타니모토 계수(Tanimoto coefficient) >= 0.8을 갖고, 및 피르미쿠테스 및 프로테오박테리아로부터의 CutC 효소에 대한 DMB보다 동일하거나 큰 결합 친화도를 갖는; 표 1에 나타난 바와 같은; 등)와 같은, 예를 들어 L-카르니틴 유사체(예를 들어, 타니모토 계수(Tanimoto coefficient) >= 0.7을 갖고, 피르미쿠테스 및 프로테오박테리아로부터의 CutC 효소에 대한 L-카르니틴보다 동일하거나 큰 결합 친화도를 갖는; 표 4에 나타난 바와 같은; 등)와 같은, 표 1 내지 8에 포함된 임의의 적합한 화합물을 도출할 수 있다.
식별된 화합물은 바람직하게는 TMA, TMAO 및 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션을갖는 환자를 치료하기 위해 및/또는 임의의 적합한 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 식별된 화합물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다(예를 들어, S110과 관련하여). 추가적으로 또는 대안적으로, 식별된 화합물은 임의의 적합한 목적으로 사용될 수 있다.
그러나, 화합물을 식별하는 단계S160는 임의의 적합한 방법으로 수행될 수 있다.
2.7 화합물의 타당화 (validating)
추가적으로 또는 대안적으로, 방법(100)의 구현예는 하나 이상의 화합물을 타당화(검증)하는 단계 (S170)를 포함할 수 있으며, 이는 하나 이상의 화합물을 실험적으로 검증 및/또는 다른 방식으로 시험하도록 기능할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 적합한 화합물이 검증될 수 있다(예를 들어, 실험적으로 시험된 등). 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 표적(예를 들어, CutC 효소, CntA 효소 등)에 대한 효과와 관련하여 검증될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 장내 미생물총에 의해 콜린 (예를 들어, CutC 효소 등의 맥락에서) 또는 L- 카르니틴(예를 들어, CntA 효소와 관련하여)의 트리메틸아민(TMA)으로의 전환을 억제하는 화합물의 능력과 관련하여 검증될 수 있다. 이와 같이, 화합물은 트리메틸아민(TMA), 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO) 및 또는 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 컨디션을 치료하는 능력과 관련하여 검증될 수 있다. 그러나, 본원에 기술된 임의의 적합한 분자는 예를 들어 본원에 기술된 임의의 하나 이상의 기술을 적용함으로써 적합한 목적을 위해 검증될 수 있다.
실시예에서, 실험은 CutC/CutD 또는 CntA/CntB 효소를 생성하는 박테리아 균주(strains)의 배양을 이용하여 수행된다. 예를 들어, 아시네토박터 바우머니(Acinetobacter baumanii)(프로테오박테리아(Proteobacteria), 호기성, CntA/CntB 생산), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)(프로테오박테리아(Proteobacteria), 혐기성, CutC/CutD 생산), 스포로사르시나 뉴요켄시스(Sporosarcina newyorkensis) DSM 23540(피르미쿠테스(Firmicutes), CntA/CntB 생산, 호기성) 및/또는 스트렙토코커스 디스갈락티에(Streptococcus dysgalactiae) DSM23147 (피르미쿠테스, CutC/CutD 생산, 혐기성)을 이용할 수 있다.
일 예에서, 실험 셋업은 콜린 및/또는 L-카르니틴의 점진적 소비 및/또는 TMA의 점진적 생산의 평가를 포함한다. 특정 예에서, (TMA)의 생산을 정량화하기 위해, 배양은 카르니틴 또는 콜린이(경우에 따라) 단독 탄소 공급원으로서 보충되는 배지를 사용하여 세포 배양 플라스크에 3중(triplicate)으로 셋업되고; 상이한 시점(예를 들어, t = 0, 4, 8, 12, 24 및 48 시간; 임의의 적합한 시점)에서 각각의 플라스크로부터 샘플을 채취하고; 600 nm에서의 광학 밀도가 각각의 샘플에 대해 수득되고; 그리고 TMA, 카르니틴 및/또는 콜린은 각각의 샘플에 대해(예를 들어, 상이한 시점에 상응하는 등) 정량화된다. L-카르니틴 및 콜린은 표준 정량 키트(예를 들어, MAK056 및 MAK063, Sigma-Aldrich)를 사용하여 각 샘플에서 정량될 수 있다. TMA 정량은 분리 컬럼 및 전도도 검출기가 장착된 양이온 교환 이온 크로마토그래피를 사용하여 수행될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, CutC 또는 CntA TMA 분해효소(lyase) 활성이 예를 들어 하기를 인큐베션함으로써 인비트로에서 정량화될 수 있다: 세포 용해물 (전형적으로 ~ 3 mg 단백질), 단리된 효소 (전형적으로 ~ 30 μg 단백질), 배양된 살아있는 미생물(OD600nm ~ 1.0), 및/또는 d9-표지된 합성 기질을 갖는 과량(over cecal)의 용해물(10-16 시간 동안 100 μM, 콜린 또는 L-카르니틴). 이러한 경우에, LC/MS/MS 분석에 의해 d9-TMA 생산을 정량함으로써 TMA 분해효소 활성을 모니터링할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 양이온-교환 이온 크로마토그래피를 사용하여 배양 세포의 상청액으로부터 TMA 생성을 검출할 수 있다. 그러나, 예를 들어 하나 이상의 화합물의 검증 등을 위해, 임의의 적합한 정량 기술이 적용될 수 있다.
특정 예에서, L-카르니틴 및/또는 콜린의 소비 및/또는 TMA의 생성에 대하여 획득된 기준선(baseline)을 이용하여, 각 배양에서의 TMA 생산 감소를 확인하기 위한 컨트롤 화합물 DMB의 용량(dose) 반응 곡선(예를 들어, 10-16 시간 동안 인큐베이션 후)을 획득할 수 있고; 그리고 기질로서 L-카르니틴 및/또는 콜린을 상이한 농도(예를 들어, 20, 40, 60, 80, 100 μM)로 사용하여, 상응하는 온전한(intact) 세포 배양 내에서 상기 화합물을 배양(예를 들어, 10-16h)하고, 그리고 그후 각각의 지점(point)에서 TMA 생산을 측정함(예를 들어, 세포 용 해물 및/또는 단리된 효소가 추가로 또는 대안적으로 사용됨)에 의해서와 같이, 각각의 화합물(예를 들어, 표 1-8에 기재되고; 본 명세서에 기재된 등)에 대해 하나 이상의 용량 반응 곡선을 얻을 수 있다. 특정 실시예에서, 온전한 세포 배양에서 TMA의 생성을 억제하기 위한 화합물에 사용되는 전형적인 농도는 ~ 1 mM의 규모이다. 특정 실시예에서, 화합물은 각 시험 지점에서 TMA 생성을 ~ 50 % 이상 감소시켰다.
특정 예에서, 상술한 기술을 적용한 실험은 상기 언급된 프로테오박테리아(Proteobacteria) 및/또는 피르미쿠테스(Firmicutes) 박테리아 종으로부터의 CutC/CutD 또는 CntA/CntB 효소를 발현하는 대장균 용해물 내에서 수행 될 수있다.
특정 예에서, TMA 분해효소(CutC/CntA) 억제 능력, 또는 IC50은 청구된 화합물의 존재 하에서 단리된 효소 용해물(예를 들어, ~ 30 ug의 규모)에 대해 평가될 수 있으며, 여기서 효소는 모델 유기체(예를 들어, E. coli Top10)에서 발현될 수 있고 이후 정제된다. 특정 예에서, 하나 이상의 용량 반응 곡선은 단리된 효소 용 해물에 대하여 화합물을 1 내지 1000 μM 사이 범위에서 증가하는 농도로 시험함으로써 생성될 수 있다. 특정 예에서, 화합물의 IC50 값은 ~ 10 μM의 범위 내이다.
3. 그 외
본원에 기재된 임의의 변이체(예를 들어, 구현예, 변형, 실시예, 특정 예, 도면 등) 및/또는 본원에 기재된 변이체의 임의의 부분은 추가로 또는 대안적으로 조합, 집합, 배제, 사용, 연속적으로 수행, 병렬로 수행 및/또는 다른 방식으로 적용된다.
방법(100) 및/또는 시스템(200)의 구현예의 일부는 컴퓨터-판독가능 명령을 저장하는 컴퓨터-판독가능 매체를 수신하도록 구성된 기계로서 적어도 부분적으로 구현 및/또는 실행될 수 있다. 상기 명령은 시스템(200)과 통합될 수 있는 컴퓨터-실행가능한 구성요소(computer-executable components)에 의해 실행될 수 있다. 상기 컴퓨터-판독가능 매체는 RAM, ROM, 플래시 메모리, EEPROM, 광학 장치(CD 또는 DVD), 하드 드라이브, 플로피 드라이브 또는 기타 적절한 장치 상에 저장될 수 있다. 컴퓨터-실행가능 구성요소는 일반 또는 애플리케이션 특이 프로세서일 수 있지만, 그러나 임의의 적합한 전용 하드웨어 또는 하드웨어/펌웨어 조합 장치가 대안 적으로 또는 추가적으로 명령을 실행할 수 있다.
당업자는 전술한 상세한 설명 및 도면 및 청구 범위로부터 인식할 수 있는 바와 같이, 방법(100), 시스템(200) 및/또는 변형은 청구 범위에서 정의된 견지로부터 벗어나지 않는 범위에서 구현예에 대한 수정 및 변경이 이루어질 수 있다.

Claims (23)

  1. 2-에틸-1-부탄올; (2R)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-4-메틸-2-펜탄올; (2S)-3-메틸-2-부탄올; (2R)-4-메틸-2-펜탄올; (2R)-3-메틸-2-부탄올; (2S)-2-펜탄올; (2S)-2-메틸-1,4-부탄디올; 2-메틸-2,4-부탄디올; 트리메틸올프로판; 3-(4-메톡시페닐)프로판알; 1-(3-피리디닐)-2-프로판아민; 2-[(2R)-2-부타닐]페놀; 4-프로필벤조산; (2S)-1-(벤질옥시)-2-프로판올; 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트; α-메틸페닐알라닌; 2,2-디메틸-1-페닐-1-프로판올; 메틸 (2R)-히드록시(페닐)아세테이트; (2S)-2-페닐피롤리디늄; 4-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸-5-아민; 4,4'-바이페닐디아민; 4'-메틸-2-바이페닐카르보니트릴; 4-바이페닐올; 2-[3-(4-메틸페닐)-1,2-옥사졸-5-일]에탄올; 4-바이페닐카르복사미드; 4-에티닐바이페닐; 5-(4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민; 5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-아민; 4-히드록시카테콜; 3-페닐-1H-피라졸-5-카르보히드라지드; 4-메틸-1,3-벤젠디올; N-(2-히드록시에틸)-1,3-프로판디아미늄; 3-메톡시-3-메틸부탄올; 4-피리디닐메탄아미늄; N-메틸-3-피리딘아민; 2-메톡시피리딘; 5-메틸-3-피리딘아민; 1-(4-메틸-3-피리디닐)메탄아민; 메시틸렌; (E)-벤즈알독심' (3R)-2,2,4-트리메틸-1,3-펜탄디올; (1R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트산; 3-아세틸페놀; 3-히드록시벤조산; 1H-인돌-7-일메탄올; 3-비닐아닐린; (3s,5s,7s)-1-이소시아네이토아다만틴(이소시아네이토아다만탄); (1R,2S,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵탄-3-온; (-)-β-피넨; 2H-이소인돌-1,3-디아민; (3s,5s,7s)-1-아다만타놀; (3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메탄올; 3-(히드라지노메틸)페놀; (1S,2R)-2-카바모일시클로헥산아미늄; (1S,4R)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; (1R,4S)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; 메틸 4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트; 메틸 헵타노에이트; 3-메틸피리다진; 4,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-아민; 2-(2-히드록시에톡시)페놀; 2-히드록시-N-(3-피리디닐메틸)에탄아미늄; 3-페닐-1-프로판올; (2R)-6-메틸-2-헵타놀; 2-페녹시아세토히드라지드; N-히드록시옥탄아미드; 시클로부탄카르보히드라지드; 페닐히드라진; (1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온; 살리실아미드; 아다만탄; 3-아자바이시클로[3.3.1]노네인; N-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미드아미드; (-)-캄펜; (1S,2S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메탄올; 디시클로펜타디엔; (8-안티)(anti)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-올; (1R,2S,6R,7S)-트리시클로[5.2.1.02,6]데카-3,8-디엔; 이의 약학적으로 허용되는 형태; 및 이의 염 중 적어도 하나를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CutC(choline trimethylamine-lyase) 효소 억제를 위해, 트리메틸아민(TMA), 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO), 및 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 트리메틸아민(TMA), 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO), 및 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하는 방법.
    　
  2. 제1항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 심혈관 컨디션 및 신장 컨디션 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CutC(choline trimethylamine-lyase) 효소 억제를 위해, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 심혈관 컨디션 및 신장 컨디션 중 적어도 하나를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 죽상동맥경화증 컨디션을 포함하는 심혈관 컨디션을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CutC(choline trimethylamine-lyase) 효소 억제를 위해, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 죽상동맥경화증 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 　제2항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 증대된 혈소판 응집 컨디션 및 혈전 형성 컨디션 중 적어도 하나를 포함하는 심혈관 질환을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CutC(choline trimethylamine-lyase) 효소 억제를 위해, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 증대된 혈소판 응집 컨디션 및 혈전 형성 컨디션 중 적어도 하나를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 2-에틸-1-부탄올; (2R)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-4-메틸-2-펜탄올; (2S)-3-메틸-2-부탄올; (2R)-4-메틸-2-펜탄올; (2R)-3-메틸-2-부탄올; (2S)-2-펜탄올; (2S)-2-메틸-1,4-부탄디올; 2-메틸-2,4-부탄디올; 트리메틸올프로판; 이의 약학적으로 허용되는 형태; 및 이의 염 중 적어도 하나를 포함하는 3,3-디메틸-1-부탄올 (DMB) 유사체(analogue)를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 미생물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)으로부터의 미생물을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)으로부터의 미생물의 CutC 효소 억제를 위해 상기 컨디션을 갖는 환자에게 상기 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법: 3-(4-메톡시페닐)프로판알; 1-(3-피리디닐)-2-프로판아민; 2-[(2R)-2-부타닐]페놀; 4-프로필벤조산; (2S)-1-(벤질옥시)-2-프로판올; 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트; α-메틸페닐알라닌; 2,2-디메틸-1-페닐-1-프로판올; 메틸 (2R)-히드록시(페닐)아세테이트; (2S)-2-페닐피롤리디늄; 4-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸-5-아민; 4,4'-바이페닐디아민; 4'-메틸-2-바이페닐카르보니트릴; 4-바이페닐올; 2-[3-(4-메틸페닐)-1,2-옥사졸-5-일]에탄올; 4-바이페닐카르복사미드; 4-에티닐바이페닐; 5-(4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민; 5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-아민; 4-히드록시카테콜; 3-페닐-1H-피라졸-5-카르보히드라지드; 4-메틸-1,3-벤젠디올; 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 미생물은 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 상기 컨디션을 갖는 환자에게 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물의 CutC 효소 억제를 위해 상기 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법: N-(2-히드록시에틸)-1,3-프로판디아미늄; 3-메톡시-3-메틸부탄올; 4-피리디닐메탄아미늄; N-메틸-3-피리딘아민; 2-메톡시피리딘; 5-메틸-3-피리딘아민; 1-(4-메틸-3-피리디닐)메탄아민; 메시틸렌; (E)-벤즈알독심' (3R)-2,2,4-트리메틸-1,3-펜탄디올; (1R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트산; 3-아세틸페놀; 3-히드록시벤조산; 1H-인돌-7-일메탄올; 3-비닐아닐린; (3s,5s,7s)-1-이소시아네이토아다만탄; (1R,2S,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵탄-3-온; (-)-β-피넨; 2H-이소인돌-1,3-디아민; (3s,5s,7s)-1-아다만타놀; (3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메탄올; 3-(히드라지노메틸)페놀; (1S,2R)-2-카바모일시클로헥산아미늄; (1S,4R)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; (1R,4S)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 이의 염.
    　
  8. 제1항에 있어서, 상기 미생물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물의 CutC 효소 억제를 위해 상기 컨디션을 갖는 환자에게 상기 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법: 메틸 4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트; 메틸 헵타노에이트; 3-메틸피리다진; 4,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-아민; 2-(2-히드록시에톡시)페놀; 2-히드록시-N-(3-피리디닐메틸)에탄아미늄; 3-페닐-1-프로판올; (2R)-6-메틸-2-헵타놀; 2-페녹시아세토히드라지드; N-히드록시옥탄아미드; 시클로부탄카르보히드라지드; 페닐히드라진; (1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온; 살리실아미드; 아다만탄; 3-아자바이시클로[3.3.1]노네인; N-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미드아미드; (-)-캄펜; (1S,2S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메탄올; 디시클로펜타디엔; (8-안티)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-올; (1R,2S,6R,7S)-트리시클로[5.2.1.02,6]데카-3,8-디엔; 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 이의 염.
  9. N-메틸글루탐산; 4-(1-피롤리딘일)부탄산; 4-메틸-4-피페리딘카르복실산; 이소니페코티산; N-프로필벤젠; N-에틸-2-피리딘아민; (4R)-4-아미노-1-프로필-2-피롤리디논; 2,5-디아미노톨루엔; 에틸 페닐 에테르; 페닐시아네이트; 1-(2-시클로펜텐-1-일)아세톤; 2-아미노-3-메틸피리디늄; E-피리딘-3-알독심; N-시클로헥실포름아미드; 2-메틸-2-헥센산(hexenoic acid); 4-헵탄아미늄; 3,4-안히드로-3-카르복시-2-데옥시-L-트레오-펜타릭산; 2,2'-[(2-히드록시에틸)이미노]디아세트산; 1H-테트라졸-5-일아세트산; 디아세틸아세톤; (2S)-2-아세톡시 프로판산(propanoic acid); 4,4'-바이프탈 무수물; 비스(1H-벤조트리아졸-1-일)메타논; 2-안트라퀴논 술폰산; 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴.; 2-페닐퀴나졸린-4-올; 4-아미노-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페놀; 4-페닐-1(2H)-프탈라지논; 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-3-푸로산; (5R)-5-(2-나프틸)디하이드로-2(3H)-푸라논; 3-[5-(3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판산; 9-에티닐페난트렌; PHA-767491; 3-아미노-2-메틸페놀; 5-(4-메틸페닐)-2-푸로산; 8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실산; 레조르시놀 모노벤조에이트; 3-메톡시-4-바이페닐카르발데히드; (7-아미노-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(옥소)아세트산; 3-(2-피리딜)아닐린; 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린; 벤지딘; (DL)-3-O-메틸도파; 메틸 (2E)-3-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)아크릴레이트; (5-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올; (2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메탄아미늄; R-페닐에틸 프로피오네이트; i-프로필 벤조에이트; 4-아세토톨루이드; (1S)-1-(2,5-디메틸페닐)에탄아미늄; (1R)-2-메틸-2,5-시클로헥사디엔-1-카르복실산; (2,2-디메톡시에틸)벤젠; 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 이의 염 중 적어도 하나를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 리에스케-타입(Rieske-type) 옥시게나아제(CntA) 효소 억제를 위해 트리메틸아민(TMA), 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO), 및 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 트리메틸아민(TMA), 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO), 및 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  10. 　제9항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 심혈관 컨디션 및 신장 컨디션 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 심혈관 컨디션 및 신장 컨디션 중 적어도 하나를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
    　
  11. 제10항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 컨디션을 포함하는 심혈관 컨디션을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 죽상동맥경화증 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 　제10항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 증대된 혈소판 응집 컨디션 및 혈전 형성 컨디션 중 적어도 하나를 포함하는 심혈관 질환을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 증대된 혈소판 응집 컨디션 및 혈전 형성 컨디션 중 적어도 하나를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 대사-관련 컨디션 및 영양-관련 컨디션 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 대사-관련 컨디션 및 영양-관련 컨디션 중 적어도 하나를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
    　
  14. 제13항에 있어서, 상기 대사-관련 컨디션 및 영양-관련 컨디션 중 적어도 하나는 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 체중-관련 컨디션 및 고혈당-관련 컨디션 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 체중-관련 컨디션 및 고혈당-관련 컨디션 중 적어도 하나를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 컨디션은 TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 트리메틸아민뇨증(TMAU) 컨디션을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는, 상기 화합물의 치료학적 유효량을 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문) 중 적어도 하나로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 TMAU 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제9항에 있어서, 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 N-메틸글루탐산; 4-(1-피롤리딘일)부탄산; 4-메틸-4-피페리딘카르복실산; 이소니페코티산; 이의 약학적으로 허용되는 형태; 및 이의 염 중 적어도 하나를 포함하는 L-카르티닌 유사체(analogue)를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제9항에 있어서, 상기 미생물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)으로부터의 미생물을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 피르미쿠테스(Firmicutes)(문)으로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 상기 컨디션을 갖는 환자에게 상기 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법: N-프로필벤젠; N-에틸-2-피리딘아민; (4R)-4-아미노-1-프로필-2-피롤리디논; 2,5-디아미노톨루엔; 에틸 페닐 에테르; 페닐시아네이트; 1-(2-시클로펜텐-1-일)아세톤; 2-아미노-3-메틸피리디늄; E-피리딘-3-알독심; N-시클로헥실포름아미드; 2-메틸-2-헥센산; 4-헵탄아미늄; 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 이의 염.
  18. 제9항에 있어서, 상기 미생물은 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 상기 컨디션을 갖는 환자에게 상기 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법: 3,4-안히드로-3-카르복시-2-데옥시-L-트레오-펜타릭산; 2,2'-[(2-히드록시에틸)이미노]디아세트산; 1H-테트라졸-5-일아세트산; 디아세틸아세톤; (2S)-2-아세톡시프로판산; 이의 약학적으로 허용되는 형태; 및 이의 염.
  19. 제9항에 있어서, 상기 미생물은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물을 포함하고, 상기 컨디션을 갖는 환자에게 투여하는 단계는 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)로부터의 미생물의 CntA 효소 억제를 위해 상기 컨디션을 갖는 환자에게 상기 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법: 4,4'-바이프탈 무수물; 비스(1H-벤조트리아졸-1-일)메타논; 2-안트라퀴논 술폰산; 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴.; 2-페닐퀴나졸린-4-올; 4-아미노-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페놀; 4-페닐-1(2H)-프탈라지논; 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-3-푸로산; (5R)-5-(2-나프틸)디하이드로-2(3H)-푸라논; 3-[5-(3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판산; 9-에티닐페난트렌; PHA-767491; 3-아미노-2-메틸페놀; 5-(4-메틸페닐)-2-푸로산; 8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실산; 레조르시놀 모노벤조에이트; 3-메톡시-4-바이페닐카르발데히드; (7-아미노-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(옥소)아세트산; 3-(2-피리딜)아닐린; 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린; 벤지딘; (DL)-3-O-메틸도파; 메틸 (2E)-3-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)아크릴레이트; (5-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올; (2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메탄아미늄; R-페닐에틸 프로피오네이트; i-프로필 벤조에이트; 4-아세토톨루이드; (1S)-1-(2,5-디메틸페닐)에탄아미늄; (1R)-2-메틸-2,5-시클로헥사디엔-1-카르복실산; (2,2-디메톡시에틸)벤젠; 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 이의 염.
  20. 대표(representative) 서열이 미생물 분류군(taxa) 세트로부터의 적어도 하나의 분류군에 대한 효소의 서열 세트를 대표하는, TMA, TMAO 및 이의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 효소의 대표 서열을 결정하는 단계;
    효소의 대표 서열에 기초하여 효소의 단백질 구조 모델을 생성하는 단계;
    단백질 구조 모델 및 컨트롤 분자를 이용한 컨트롤 도킹(control docking) 시뮬레이션에 기초하여 효소에 대한 컨트롤 바인딩 파라미터를 결정하는 단계;
    단백질 구조 모델 및 화합물 라이브러리를 이용한 화합물 도킹 시뮬레이션 세트에 기초하여 효소에 대한 화합물 바인딩 파라미터 세트를 결정하는 단계; 및
    컨트롤 바인딩 파라미터 및 화합물 바인딩 파라미터 세트 사이의 비교에 기초하여, TMA, TMAO 및 그의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위해, 화합물 라이브러리로부터, 적어도 하나의 화합물을 식별(identifying)하는 단계;
    를 포함하는, 트리메틸아민(TMA), 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO), 및 이들의 유도체 중 적어도 하나와 관련된 컨디션을 갖는 환자를 치료하기 위한 적어도 하나의 화합물을 식별하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 효소는 콜린 트리메틸아민-분해효소(choline trimethylamine-lyase, CutC) 효소 및 리스케-타입(Rieske-type) 옥시게나아제(CntA) 효소 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 적어도 하나의 분류군은 피르미쿠테스(Firmicutes)(문) 및 프로테오박테리아(Proteobacteria)(문)의 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화합물은 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법: 2-에틸-1-부탄올; (2R)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-3,3-디메틸-1,2-부탄디올; (2S)-4-메틸-2-펜탄올; (2S)-3-메틸-2-부탄올; (2R)-4-메틸-2-펜탄올; (2R)-3-메틸-2-부탄올; (2S)-2-펜탄올; (2S)-2-메틸-1,4-부탄디올; 2-메틸-2,4-부탄디올; 트리메틸올프로판; 3-(4-메톡시페닐)프로판알; 1-(3-피리디닐)-2-프로판아민; 2-[(2R)-2-부타닐]페놀; 4-프로필벤조산; (2S)-1-(벤질옥시)-2-프로판올; 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트; α-메틸페닐알라닌; 2,2-디메틸-1-페닐-1-프로판올; 메틸 (2R)-히드록시(페닐)아세테이트; (2S)-2-페닐피롤리디늄; 4-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸-5-아민; 4,4'-바이페닐디아민; 4'-메틸-2-바이페닐카르보니트릴; 4-바이페닐올; 2-[3-(4-메틸페닐)-1,2-옥사졸-5-일]에탄올; 4-바이페닐카르복사미드; 4-에티닐바이페닐; 5-(4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민; 5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-아민; 4-히드록시카테콜; 3-페닐-1H-피라졸-5-카르보히드라지드; 4-메틸-1,3-벤젠디올; N-(2-히드록시에틸)-1,3-프로판디아미늄; 3-메톡시-3-메틸부탄올; 4-피리디닐메탄아미늄; N-메틸-3-피리딘아민; 2-메톡시피리딘; 5-메틸-3-피리딘아민; 1-(4-메틸-3-피리디닐)메탄아민; 메시틸렌; (E)-벤즈알독심' (3R)-2,2,4-트리메틸-1,3-펜탄디올; (1R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트산; 3-아세틸페놀; 3-히드록시벤조산; 1H-인돌-7-일메탄올; 3-비닐아닐린; (3s,5s,7s)-1-이소시아네이토아다만틴(이소시아네이토아다만탄); (1R,2S,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵탄-3-온; (-)-β-피넨; 2H-이소인돌-1,3-디아민; (3s,5s,7s)-1-아다만타놀; (3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메탄올; 3-(히드라지노메틸)페놀; (1S,2R)-2-카바모일시클로헥산아미늄; (1S,4R)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; (1R,4S)-1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온; 메틸 4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트; 메틸 헵타노에이트; 3-메틸피리다진; 4,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-아민; 2-(2-히드록시에톡시)페놀; 2-히드록시-N-(3-피리디닐메틸)에탄아미늄; 3-페닐-1-프로판올; (2R)-6-메틸-2-헵타놀; 2-페녹시아세토히드라지드; N-히드록시옥탄아미드; 시클로부탄카르보히드라지드; 페닐히드라진; (1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온; 살리실아미드; 아다만탄; 3-아자바이시클로[3.3.1]노네인; N-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미드아미드; (-)-캄펜; (1S,2S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메탄올; 디시클로펜타디엔; (8-안티)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-올; (1R,2S,6R,7S)-트리시클로[5.2.1.02,6]데카-3,8-디엔; N-메틸글루탐산; 4-(1-피롤리딘일)부탄산; 4-메틸-4-피페리딘카르복실산; 이소니페코티산; N-프로필벤젠; N-에틸-2-피리딘아민; (4R)-4-아미노-1-프로필-2-피롤리디논; 2,5-디아미노톨루엔; 에틸 페닐 에테르; 페닐시아네이트; 1-(2-시클로펜텐-1-일)아세톤; 2-아미노-3-메틸피리디늄; E-피리딘-3-알독심; N-시클로헥실포름아미드; 2-메틸-2-헥센산; 4-헵탄아미늄; 3,4-안히드로-3-카르복시-2-데옥시-L-트레오-펜타릭산; 2,2'-[(2-히드록시에틸)이미노]디아세트산; 1H-테트라졸-5-일아세트산; 디아세틸아세톤; (2S)-2-아세톡시프로판산; 4,4'-바이프탈 무수물; 비스(1H-벤조트리아졸-1-일)메타논; 2-안트라퀴논 술폰산; 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴.; 2-페닐퀴나졸린-4-올; 4-아미노-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페놀; 4-페닐-1(2H)-프탈라지논; 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-3-푸로산; (5R)-5-(2-나프틸)디하이드로-2(3H)-푸라논; 3-[5-(3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판산; 9-에티닐페난트렌; PHA-767491; 3-아미노-2-메틸페놀; 5-(4-메틸페닐)-2-푸로산; 8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실산; 레조르시놀 모노벤조에이트; 3-메톡시-4-바이페닐카르발데히드; (7-아미노-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트산; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(옥소)아세트산; 3-(2-피리딜)아닐린; 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린; 벤지딘; (DL)-3-O-메틸도파; 메틸 (2E)-3-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)아크릴레이트; (5-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올; (2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메탄아미늄; R-페닐에틸 프로피오네이트; i-프로필 벤조에이트; 4-아세토톨루이드; (1S)-1-(2,5-디메틸페닐)에탄아미늄; (1R)-2-메틸-2,5-시클로헥사디엔-1-카르복실산; (2,2-디메톡시에틸)벤젠; 이의 약학적으로 허용되는 형태, 및 이의 염.
  23. 제22항에 있어서, 상기 컨디션은 심혈관 컨디션, 신장 컨디션, 대사-관련 컨디션 및 영양-관련 컨디션 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
KR1020207007438A 2017-08-14 2018-08-14 트리메틸아민 및/또는 트리메틸아민 n-옥사이드 관련 표적화된 약물 KR20200052298A (ko)

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