CN108601748A - 控制从形态稳定的含水组合物中的水释放 - Google Patents

Abstract

本发明涉及由封闭的液密包装和其中所包封的优选形态稳定的含水组合物组成的系统，所述含水组合物在激活后释放主要由水组成的液相，其制备方法及其在制备自毁式透皮治疗系统(TTS)中的用途。

Description

控制从形态稳定的含水组合物中的水释放

本发明涉及由封闭的液密包装优选薄膜包装和其中所包封的优选形态稳定的含水组合物组成的系统，所述含水组合物在激活后释放主要由水组成的液相，及其应用。

由WO 2009/121514 A2已知自毁式透皮治疗系统(TTS)，其包含活性物质、使所述活性物质失效的水溶性试剂(如高锰酸钾)，和用于穿孔的机械工具。在使用后撕下TTS时，所述用于穿孔的机械工具能使水到达使活性物质失效的水溶性试剂，导致水与活性物质接触并之后在水的存在下销毁该活性物质。

在该WO的发明的实施形式中，在TTS的上覆盖层下安置具有水存储的密封袋包，其中也可找到用于穿孔的机械工具。然而，由于封边袋包缺乏紧密性，很难在制备这种系统时实现水的必要填充。在密封过程中由于冷凝水蒸汽，所述袋包不具有必要的密封性。但用于激活自毁式TTS，水是必不可缺的。

本发明的任务是，将水置于袋包中并之后将其密封。

现发现，将水必要可靠地带入袋包中并随即密封该袋包可令人惊奇地通过基于低度酯化/酰胺化的果胶的层状物(Wafer)解决(对于“层状物”的理解在此为膜、箔或圣餐饼样扁平形优选形态稳定的组合物)。具有酯化度(VE°)低于50％的果胶，即具有低于50％酯化的聚半乳糖醛酸单元，能够与钙离子形成凝胶。所导致的凝胶强度在此通过果胶的量、果胶的类型、溶解的干物质含量、pH值和钙离子浓度确定。通过进一步添加钙盐超过了钙-最佳值。这导致脆的凝胶(果酸钙的形成，果胶的不溶性钙盐)。通过使用这种层状物和通过添加钙盐，如氯化钙，由于溶合水滞后地从层状物的凝胶结构中溢出，从而在密封过程中不会有水蒸发。由此可确保袋包的紧密性。

因此本发明涉及由封闭的液密包装优选封闭的液密薄膜包装和其中所包封的优选形态稳定的含水组合物组成的系统，任选地包含足量的激活剂，其中所述组合物时间上滞后地释放主要由水组成的液体相。优选的系统，其中就所述优选形态稳定的含水组合物而言涉及基于低度酯化的果胶或低度酯化、酰胺化的果胶的水凝胶，并且其中所述组合物包含足量的碱土-或土族金属盐，优选钙盐特别是氯化钙，作为激活剂。

基于果胶的这种组合物包含优选2.5-7.5重量％的果胶、91-97重量％的水和0.1-3重量％的形成凝胶的碱土-或土族金属盐，优选钙盐特别是氯化钙。特别优选的是3.5-6.5重量％的果胶、93-96重量％的水和0.2-2重量％的形成凝胶的碱土-或土族金属盐，优选钙盐特别是氯化钙。通过添加优选进一步的0.1-3重量％、特别是0.1-3重量％的碱土-或土族金属盐，优选钙盐特别是氯化钙，来引发水的释放。

低度酯化的果胶(NV-Pektine)是具有低于50％酯化的聚半乳糖醛酸单元(VE°<50％)的果胶。其能够与钙离子形成凝胶。在酰胺化果胶的情况下，通过使用氨而非酸使部分酯基团被替换为酰胺基团。经此相对于酸性产生的果胶改变了凝胶特性。NV-酰胺化的果胶如同非酰胺化的果胶，需要钙离子用于凝胶化。其用极小量的钙离子就已足够凝实。

此外发现，基于解聚的瓜尔豆胶产品如或基于聚丙烯酸盐优选聚丙烯酸钠如型的水凝胶在添加柠檬酸后借助溶合，可释放水。在根据本发明优选形态稳定的含水组合物的情况下，因此可以涉及基于解聚的瓜尔豆胶或聚丙烯酸盐的水凝胶，其中通过添加足量的有机酸优选柠檬酸用于时间上滞后地释放主要由水组成的液相。

基于解聚的瓜尔豆胶产品的组合物包含优选2.5-7.5重量％的解聚的瓜尔豆胶产品和91-97重量％的水。特别优选的是3.5-6.5重量％的解聚的瓜尔豆胶产品和93-96重量％的水。通过添加0.1-3重量％，特别是0.1-3重量％的有机酸、优选柠檬酸，来引发水的释放。

基于聚丙烯酸盐优选聚丙烯酸钠如型的组合物包含优选10-34重量％的聚丙烯酸盐和66-90重量％的水。特别优选的是16-28重量％的聚丙烯酸盐和72-84重量％的水。通过添加0.1-3重量％，特别是0.1-3重量％的有机酸，优选柠檬酸，来引发水的释放。

在添加足量的激活剂后释放主要由水组成的液相的组合物的情况下，对于“时间上滞后的释放”的理解是，释放约0.5-6分钟后、优选约0.7-4分钟后，特别是约1-2分钟后开始。通过滞后，有足够的时间用于包装的封闭，优选通过密封。释放过程在约1-3小时、优选在约1-5小时，特别是约1-10小时后结束。

此外，在优选形态稳定的含水组合物的情况下，其可涉及冷却的油酸-水-混合物或低熔点的盐水合物，优选氯化钙-六水合物、硫酸锰-四水合物、磷酸氢钠-十二水合物或硝酸锂-三水合物。就此通过加热激活和水释放。

基于冷却的油酸-水-混合物的组合物包含优选40-60重量％的油酸和40-60重量％的水。特别优选的是45-55重量％的油酸和45-55重量％的水。就其制备而言，在室温下制备组分的乳液，然而冷却到0-1℃，优选0-0.5℃，经此产生僵硬的物料，其在约6℃下储存并可进一步加工成层状物。通过加热到约17-30℃，优选约室温来引发水的释放。

低熔点的盐水合物必须在其熔点下储存和加工。就此氯化钙-六水合物在约30℃下、硫酸锰-四水合物在约27℃下、磷酸氢钠-十二水合物在约35℃下和硝酸锂-三水合物在约28℃下熔化，即都在体温下(约37℃)。所述激活和水的释放在此通过超过熔点的加热实现，例如大约加热到体温。

基于低熔点的盐水合物的组合物适用于所有工艺，其中通过加热到大约体温释放主要由水组成的液相，其之后例如作为水溶性物质的溶剂，或还用于激活水可活化的TTS，或用于产生气体，例如可用于从固体有机酸和无机碳酸盐的混合形成二氧化碳。

在通过加热引发主要由水组成的液相的释放的组合物的情况下，“时间上滞后的释放”可通过热源体的温度和供热量任意地控制。在冷却状态下，所述油酸-水-混合物，和在其熔点下的所述低熔点盐水合物，可在较长时间段内储存，不会发生主要由水组成的液相的释放。

根据本发明的封闭的液密包装优选涉及薄膜包装，如袋包，优选密封的扁平袋包，特别是三边或四边密封袋包。所述扁平袋包通过沿薄膜输送向将薄膜简单的折叠而产生。分别根据需要，所述扁平袋包可以三边密封袋包或四边密封袋包实施。相比所述三边密封袋包密封侧边和体侧边，所述四边密封还缝闭底侧边。经此，所述四边密封袋包在相同外形尺寸下虽然比三边密封袋包容量小，就此视情况针对损坏对袋包具有更好的保护。

用于制备液密的薄膜包装的适宜塑料的前提，除了便宜的材料特性如机械牢固性、小的自身重量和足够良好的可加工性之外，出于卫生原因首要的是良好的可灭菌性。例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯和聚碳酸酯以足够的方式复合这种要求。这些聚合物作为袋包材料是适宜的。优选的是聚乙烯(PE，低密度聚乙烯和高密度聚乙烯)和聚丙烯(PP)。OPP和BOPP是PP变体以改变特性。在此区别OPP(在一个方向上预拉伸的PP)和BOPP(两侧预拉伸的PP)。这些聚合物同样是良好适用的。

在封闭优选形态稳定的制剂的包装之前，任选地以足量已经添加的激活剂或温度升高引发在该包装封闭后时间上滞后的从优选形态稳定的含水组合物中液相的释放，所述液相由水和任选地溶于其中的其它成分构成。

在袋包中另外包封的，任选地是至少一种用于开封、穿孔或损坏该包装的机械工具。这种机械工具也可以例如通过粘贴固定在袋包的外侧。取代用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具，在袋包中也可安置其它开封或损坏机制，如弱化点或预设断裂点。

本发明还涉及用于制备所述系统的方法，其特征在于，将所述优选形态稳定的含水组合物、任选的用于时间上滞后地释放主要由水组成的液相的足量激活剂和任选的至少一个用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具装入防潮薄膜包装，并随即密封该薄膜包装，优选通过防潮密封。

因此对于本发明任务还在于提供TTS，在其常规使用后尽可能使残余活性物质的滥用性摄入完全不可能，而且经较长时间段能毫无问题地储存，并且此外不会发生使溶于液体的试剂的意外流出的运输损坏。

该进一步的任务是通过提供优选以贴敷到患者皮肤表面的透皮贴剂的形式的TTS解决的，其在使用后，即从患者的皮肤表面取下所述TTS后，自行销毁。根据本发明，自毁式TTS意味着，在所述TTS中包含的残余药物活性物质在使用后直接或间接地被销毁、被化学分解和/或使之失效。但在此还总需确保，该销毁过程不是在该TTS的透皮施用之前就已经或期间发生。

因此，本发明还涉及自毁式透皮治疗系统(TTS)，优选以透皮贴剂的形式，其包含至少一种活性物质、至少一种使所述活性物质失效的水溶性试剂、至少一种在活性物质和使所述活性物质失效的试剂之间的阻隔和至少一个用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具，其作用是，在使用后撕下该TTS时，在活性物质和使所述活性物质失效的试剂之间的阻隔被消除，以确保用于从以上定义的激活的系统中主要由水组成的液相能够到达使活性物质失效的试剂，并就此活性物质与使活性物质失效的试剂彼此接触，并通过该接触销毁所述活性物质，即优选通过化学反应销毁、分解或无论如何地使之失效。

所述试剂可涉及物质或物质混合物，其根据本发明可以以固体或以糊存在。优选所述试剂是水溶性物质，其与活性物质化学反应并经此销毁之，特别是化学氧化剂例如无机反应试剂如高锰酸盐，例如高锰酸钾、Cer(IV)盐、铬酸盐、亚硝酸盐如亚硝酸钾、过氧化合物、低卤化物；优选高锰酸钾和亚硝酸钾。在给定活性物质的情况下，所述试剂优选基于其与所述活性物质的化学反应性能来选择。

所述活性物质优选涉及选自止痛剂类的活性物质例如麻醉剂。优选提及的是吗啡和吗啡衍生物，海洛因和丁丙诺啡，或芬太尼及其衍生物雷米芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼，以及可待因，二氢可待因，二氢脱氧吗啡，右旋吗酰胺，右旋丙氧芬，乙基吗啡，氢可酮，氢吗啡酮，左美沙酮，羟甲左吗喃，美沙酮，麦托朋，纳布啡，尼可吗啡，羟考酮，纳洛酮，羟考酮，戊唑辛，陪替丁，他喷他多，替利定或反胺苯环醇。优选的活性物质是吗啡衍生物、海洛因，丁丙诺啡、芬太尼、雷米芬太尼、舒芬太尼或阿芬太尼。原则上所有用作药物的具有高依赖性倾向和危及生命和破坏性的不希望的效果的类鸦片通过使用本发明的主题物可在应用后使之失效，以防止滥用。

原则上可使用活性物质和试剂的所有经TTS的透皮施用是适宜的施药形式的其它组合。

在活性物质和试剂之间的阻隔通常通过对液体通透的、但对固体不通透的层起作用，例如纸、膜或无纺布。在此送上无纺布可由矿物质纤维例如玻璃、矿物质棉、玄武岩，动物纤维如蚕丝或羊毛，植物纤维如棉花或选自天然(例如纤维素)和/或合成聚合物的化学纤维组成。作为合成塑料可对此使用标准聚合物例如聚酰胺、聚亚酰胺、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚酯或聚碳酸酯。

在从患者皮肤取下贴剂/TTS是，所述袋包被开封、穿孔或毁坏并且在活性物质和试剂之间的阻隔被消除，就此发生水的出现从袋包到达所述试剂。所述液体到达所述试剂，将之溶解并就此帮助所述试剂通过例如无纺布运动，与所述活性物质直接接触并就此将之销毁。

起到使液体出现的作用或使之可能的所述工具是机械工具，其可以以不同的形式出现。其应当在任何情况下确保在每次取下TTS时，并且不依赖于撕下的方向，该工具完成其常规作用，即直接或间接地使活性物质和试剂之间的阻隔消除，然而时间上不可以在之前就已经发生。对此所述工具具有多个锋利或尖锐的区域。

这种工具的最简单的实施形式是星状物。

星状物示例性地展示于附图1A中。这种星状物可具有锋利的尖、刺或边，其从特定弯曲半径或从TTS的特定机械要求致使穿孔至少一个邻近的层，例如可以是液体储库的壁或阻隔膜，并就此其到使液体出现的作用或至少使之可能。

在优选的实施形式中，用于穿孔的所述机械工具具有钝的外轮廓和锋利或尖锐的内部区域。

这种根据本发明优选的几何形状的示例展示于附图1B和附图1C中。这两种示例显示具有圆、钝的并因此不锋利的外边缘，其根据本发明是优选使用的。由此在制备中、在存储中、在运输中或在常规操作期间不再有过早发生使包装无意地开封、穿孔或毁坏并由此使活性物质在其使用前就已经销毁的危险。所述尖锐、锋利的区域受保护地位于几何形状的内部。在大的弯曲半径和/或对所述TTS较小的力作用下，由此不导致穿孔。只有在从皮肤上撕下所述TTS时，弯曲半径是足够小的或起作用的机械力是足够大的以致通过扭曲其结构从而通过其几何形状预设的扭曲点使内部区域的相应尖角以直至最大90°的角度从平面向邻近层的方向转出来。基于通过材料的刚性达到的系统内的张力实现至少一个邻近层的穿孔。

在此特别有利的是，用其起到穿孔至少一个邻近层的作用的所述机械工具具有与TTS的平面延伸相匹配的大小，优选其仅略小于TTS的内部面积。由此一方面确保系统足够的柔韧性，而另一方面通过弯折达到用于穿孔邻近层的足够的结构内的张力。此外在力的方向上尖角的长度与所述工具的总长度的比例也具有意义。尖角的长度越短，该系统越敏感，因为以缩短的尖角长度提高了与该工具总长度相关的刚性。通过力的作用如在撕下TTS向上撕扯，尖角就其扭曲点摆动并随后以20-90°范围内的锐角压穿至少一个邻近的层。

作为用于机械工具的材料适宜的是例如具有足够刚性的柔韧的塑料。具有相应特性的塑料例如是标准聚合物如聚乙烯或聚丙烯、聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯，但还有其它聚合物如环-烯烃-共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯、聚四氟乙烯、PVC、聚碳酸酯、聚苯乙烯、全氟烷氧基聚合物(PFA)、全氟乙丙烯等。材料强度影响常规使用中的效果。

以100至1000μm、优选200至700μm、特别是250至550μm的厚度使用塑料。通过所述工具的优选几何形状，即尖角长度与总长的比例和扭曲点的设置，尽管材料的刚性实现TTS的高柔韧性和舒适的携带感，却不会丧失自毁的功能性。

所述根据本发明自毁式TTS具有原则上多层的构造，对于可能的变体在，在随附以附图2的实施例中示例性地阐明。

附图2示意性展示了具有可能的多层构造的根据本发明的TTS的垂直切面。在示意图中其包括至少一个例如液体通透的由例如肤色织物构成的上覆盖层1，在其下侧至少区域性地用薄的粘合剂层覆盖，和下粘合剂层5，其在TTS的常规使用下直接接触皮肤并且其中存储有活性物质。所述活性物质从那里排出释放到皮肤的最外层，表皮。在附图2中没有展示的是用于穿孔的机械工具。

也可能的是作为膜贴剂的构造，其中在活性物质贮库和皮肤之间设置一个粘性膜，其向表皮释放活性物质并能够控制释放速度。

在上覆盖层1之下，有至少一个用于穿孔所包含的封闭的液密的薄膜包装2的机械工具，所述薄膜包装具有其中包封的优选形态稳定的含水组合物，所述组合物在激活后释放主要由水组成的液相。所述薄膜包装的下面有用于销毁活性物质的试剂的贮库3，所述试剂优选是氧化剂，如固体形式的高锰酸钾，其下是无纺布4和再下面是之前已经提及的具有活性物质的粘合剂层5。用于TTS的存储和运输，在粘合剂层5的下面还设计有透明的保护膜6，其在使用TTS前去除。

此外，根据本发明的TTS或透皮贴剂的制备可使用所有技术人员对于这种系统已知的材料。用于制备根据本发明的TTS，技术人员可由此原则上使用已知于现有技术的TTS或透皮贴剂的材料、制备方法和构造，根据本发明还具有工具与试剂的适宜组合(就此参考：Transdermale Pflaster；Spektrum der Wissenschaft 10/2003,42；TransdermalControlled Systemic Medications,Y.W.Chien,Drugs and the PharmaceuticalSciences,vol.31；Polymers in Transdermal Drug Delivery Systems,S.Kandavilli etal.,Pharmaceutical Technology,May 2002,62-80)。

本发明通过以下实施例进一步阐明而非局限于此。特定的在实施例中描述的根据本发明的系统实施形式可单独地或以彼此的组合作为本发明的优选特征进行一般化应用。如果没有其它说明，％涉及重量％。

果胶-层状物的制备(见表1，实施例号1-4)

在约73℃水浴中的宽颈玻璃瓶中用分散搅拌器以200转每分钟(UpM)搅拌蒸馏水。在500UpM的搅拌下缓慢地以小份逐份添加Pektin classic CU 701。随即将搅拌速率提高到1500UpM。其产生具有提高稠度的浅棕色、浑浊物料。称量氯化钙并在水浴温度约75℃下搅拌下添加。随即将速率提高到2000UpM。在至少30分钟后，用玻璃棒检验该物料，其自发形成凝胶。随即将该物料涂覆到100μm聚酯薄膜硅烷化的一侧，该薄膜最好之前加热到50-70℃的温度。所述物料迅速硬化并可用第二聚酯薄膜以硅烷化的一侧覆盖。就此由这种片层可制备层状物。

-层状物的制备(见表1，实施例号5)

在宽颈玻璃瓶中用翅翼搅拌器以200UpM搅拌蒸馏水。在200-500UpM的搅拌下缓慢地以小份逐份添加搅拌速率提高到2000UpM。该物料变得均质且稠度提高，直至该物料不再能够被搅拌。由该固态物料就此可制备层状物。

油酸-层状物的制备(见表1，实施例号6)

在宽颈玻璃瓶中清澈地预置有油酸。添加蒸馏水并用分散搅拌器以1000UpM均质化。其产生乳状乳液。该乳液在约0.3℃的冰浴中进一步搅拌。约30分钟后产生白色、僵硬的物料。随即将该物料储存于约6℃的冰箱中。由所述僵硬的物料就此可制备层状物。

聚丙烯酸钠-层状物的制备(见表1，实施例号7)

在宽颈玻璃瓶中预置添加蒸馏水并用玻璃棒搅拌。其产生固态凝胶。由该固态物料就此可制备层状物。

表1

制备形态稳定的含水组合物

Pektin Classic CU 701是NV果胶(低酯果胶)。

1)如果添加相应的盐，该凝胶释放水。

2)在添加40-60％的CaCl₂后释放水，无时间依赖性(对7.8-11.1％的阳离子浓度有效，取决于该凝胶的阳离子分布)

3)不形成固态凝胶，在添加柠檬酸后释放水。

4)在搅拌期间冷却水-油酸乳液，于室温下释放水

5)形成固态凝胶，在添加柠檬酸后释放水。

表2的实施例号8-17的溶合-果胶-层状物的制备

在PE-袋包中用拉链封闭进行这些实验。为此从果胶-层状物-片层(见表1，实施例号1-4)裁剪大小约10cm²的正方形。从就此产生的层状物去除第二聚酯薄膜并撒放额外的氯化钙。随即所述经撒放的层状物各自填入PE-袋包中并拉链封闭用于进一步的观察。

表2

系列试验用于测定通过添加CaCl₂引起的果胶-层状物通过溶合的失水，(所使用的果胶：Pektin Classic CU 701 5％)

实施例18

自毁式TTS的制备

向在有机溶剂乙酸乙酯、庚烷和异丙醇/甲苯的混合物中的1.14kg自交联的聚丙烯酸酯(由单体2-乙基己基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸组成)添加100g的乙酰丙酸、150g的油酸油脂、100g的聚乙烯吡咯烷酮、150g的乙醇、200g的乙酸乙酯和100g的丁丙诺啡碱。该混合物被搅拌经约2小时的时长直至均质化。在均质后将该混合物加载到100μm的聚酯薄膜的硅烷化侧，随即在干燥箱中于70℃通过10分钟干燥去除溶剂。涂层的条带强度如此选择，即在去除溶剂后导致约80g/m²的面重。在去除溶剂后，所述由硅烷化的聚酯薄膜和含活性物质的聚合物层组成的片层用第二较弱硅烷化的聚酯薄膜覆盖。之后将如此产生片层裁剪层边长为5x 5cm的正方形。然后在片层侧面上去除5x 5cm大小的硅烷化的聚酯薄膜并正中粘贴上例如4x 4cm大小能吸液的、液体通透的材料，例如无纺布。在所述能吸液的、液体通透的无纺布上放置边侧压实的用粉末状高锰酸钾填充的滤纸袋包，如此配置，即其总面积小于所述含活性物质的聚合物层。

不构成对本发明的限制，所述袋包可具有4x 4cm的尺寸。就此采用大小为5x 5cm的周边封闭的具有1.5ml水(通过溶合从实施例号1的凝胶-层状物释放)的液密袋包，其粘入现有技术中的四尖角内翻的马耳他之星(如其在附图1C中所展示的，由固化的聚合物材料构成)。在从患者皮肤撕下用过的TTS时至少一个马耳他尖角钻透所述液体袋包的下侧壁并使水流出，所述水与其下放置的高锰酸钾迅速接触。

如果将所述TTS在其常规使用目的下施用，必须首先去除硅烷化的聚酯层(保护膜)，这是容易实现的。如果将所述TTS粘贴到患者皮肤上，这用水填充的袋包尚且保持未损坏。液体到达高锰酸钾粉末是不可能的。但是如果在所述TTS的施用期1-7天后从患者皮肤上撕下，则四尖角内翻的马耳他之星的至少一个尖角由于聚合物材料的刚性钻透所述袋包的薄膜并强行刺穿。通过所述马耳他星的几何形状确保所述袋包在任何情况下都被刺穿，无论以何种方向将TTS从患者去除。

就此水可通过覆盖薄膜和隔层中的钻孔进入TTS，其溶解高锰酸钾并通过能吸液的无纺布在较短的时间内输送到在下粘合层中的残余活性物质。那里将迅速发生氧化反应过程，在例如丁丙诺啡的情况下导致其氧化性破坏。经此保证活性物质不能被滥用。

Claims (20)

1.由封闭的液密包装和其中所包封的优选形态稳定的含水组合物组成的系统，其任选地包含足量的激活剂，其中所述组合物时间上滞后地释放主要由水组成的液相。

2.根据权利要求1的系统，其中所述优选形态稳定的含水组合物是基于低度酯化的果胶或低度酯化、酰胺化的果胶的水凝胶，且其中所述组合物包含用于时间上滞后地释放主要由水组成的液相的足量的碱土-或土族金属盐，优选钙盐，特别是氯化钙作为激活剂。

3.根据权利要求1的系统，其中所述优选形态稳定的含水组合物是基于解聚的瓜尔豆胶产品或聚丙烯酸盐的水凝胶，且其中所述组合物包含用于时间上滞后地释放主要由水组成的液相的足量的有机酸，优选柠檬酸作为激活剂。

4.根据权利要求1的系统，其中所述优选形态稳定的含水组合物是冷却的油酸-水-混合物或低熔点的盐水合物，优选氯化钙-六水合物、硫酸锰-四水合物、磷酸氢钠-十二水合物或硝酸锂-三水合物，其中所述时间上滞后的释放主要由水组成的液相在该组合物的加热下进行。

5.根据权利要求1-4任一项的系统，其中所述封闭的液密包装是薄膜包装。

6.根据权利要求1-5任一项的系统，其中所述封闭的液密包装是袋包，优选密封的扁平袋包，特别是三边或四边封闭的袋包。

7.根据权利要求1-6任一项的系统，其中还包封至少一个用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具。

8.用于制备根据权利要求1-7任一项的系统的方法，其特征在于，将所述形态稳定的含水组合物、任选的激活剂和任选的至少一个用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具装入防潮包装，优选薄膜包装中，并随即密封该包装，优选通过防潮密封。

9.自毁式透皮治疗系统(TTS)，其包含至少一种活性物质、至少一种使所述活性物质失效的水溶性试剂、至少一种在活性物质和使所述活性物质失效的试剂之间的阻隔和至少一个用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具，其作用是，在使用后撕下该TTS时，在活性物质和使所述活性物质失效的试剂之间的阻隔被消除，以确保用于从激活的根据权利要求1-7任一项的系统中主要由水组成的液相能够到达使活性物质失效的试剂，并就此活性物质与使活性物质失效的试剂彼此接触，并通过该接触销毁所述活性物质。

10.根据权利要求9的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，其是透皮贴剂。

11.根据权利要求9或10的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，其以固态或以糊状形式包含使活性物质失效的试剂。

12.根据权利要求7-9任一项的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，活性物质与使所述活性物质失效的试剂在从患者皮肤撕下该TTS后在流动相的存在下彼此发生化学反应。

13.根据权利要求9-12任一项的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，所述活性物质是止痛剂或麻醉剂，优选吗啡衍生物、海洛因、丁丙诺啡、芬太尼、雷米芬太尼、舒芬太尼或阿芬太尼。

14.根据权利要求7-11任一项的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，所述使活性物质失效的试剂是水溶性氧化剂，优选高锰酸钾。

15.根据权利要求9-14任一项的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，所述用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具具有多个锋利或尖锐的区域。

16.根据权利要求9-15任一项的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，所述用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具具有星形形状。

17.根据权利要求9-15任一项的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，所述用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具具有钝的外轮廓和锋利或尖锐的内部区域。

18.根据权利要求17的自毁式透皮治疗系统，其特征在于，在从皮肤撕下所述TTS时，所述用于开封、穿孔或毁坏包装的机械工具通过扭曲其结构从而通过其几何形状预设的扭曲点至少一个相应设置的内部区域的尖角以直至最大90°的角度从平面向邻近的层的方向转排出并就此穿孔至少一个邻近的层。

19.根据权利要求9-18的一项或多项的自毁式透皮治疗系统在疼痛治疗中的用途。

20.根据权利要求1-7任一项的系统在制备自毁式透皮治疗系统中的用途。