CN108586233A - 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法 - Google Patents

合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108586233A
CN108586233A CN201711322511.5A CN201711322511A CN108586233A CN 108586233 A CN108586233 A CN 108586233A CN 201711322511 A CN201711322511 A CN 201711322511A CN 108586233 A CN108586233 A CN 108586233A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromomethylphenyl
reaction
solvent
synthesis
propionic ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711322511.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108586233B (zh
Inventor
杜治平
文武强
李亮
赵寅虎
张巨寿
丁刚
丁一刚
邓伏礼
龙秉文
鲁晖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUBEI XUNDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HUBEI XUNDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Wuhan Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUBEI XUNDA PHARMACEUTICAL CO Ltd, Wuhan Institute of Technology filed Critical HUBEI XUNDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201711322511.5A priority Critical patent/CN108586233B/zh
Publication of CN108586233A publication Critical patent/CN108586233A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108586233B publication Critical patent/CN108586233B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C67/54—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸酯的方法，解决现有合成过程中必须使用催化剂所带来的各种副反应问题。技术方案为将2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸、甲醇或乙醇以及溶剂混合溶解，然后升温回流反应，再经分馏反应，最后经减压蒸馏后分离得到未反应的甲醇或乙醇、溶剂、以及产物2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸甲酯或2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸乙酯。本发明工艺和原料简单、完全不添加催化剂、反应过程温和且无副反应发生、反应时间短、收率高、能有效地降低了生产成本和设备投资、对环境友好。

Description

合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体的说是一种合成洛索洛芬钠中间体2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法。
背景技术
洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是一种苯丙酸类的非甾体抗炎药，其因具有作用效果强、起效时间短、毒副作用小等特点而在医学界得到了广泛的应用。该药由日本三共株式会社首先研制，现在为日本非甾体抗炎药中销量第一的品种。当前洛索洛芬钠的合成工艺路线主要有两类：一种是以甲苯为起始原料，经酰化、缩酮、重排等步骤合成中间体对甲基异苯丙酸，进一步合成最终产物；另一种是以溴甲基异苯丙酸用醇酯化后与2-乙氧羰基环戊酮缩合，再经过水解、脱羧、成盐得到最终产物的合成路线。其中2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯是这些合成方法的中间体，它由2-(4′-溴甲基苯基)丙酸和醇经酯化反应合成。专利CN200710156147报道在酯化反应过程中选用盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸等强酸作为酯化反应催化剂，这些酸往往具有强腐蚀性、强氧化性，存在副反应多、设备腐蚀严重、三废污染严重等问题。专利CN201510700254.9发明了一种新型固体催化剂，能较好的解决有机强酸或无机强酸作为催化剂的问题，但仍然存在工艺操作复杂、催化剂易破碎难过滤等问题。综上，目前为止，本领域技术人员普遍认为，合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯过程必须用到催化剂，而由于催化剂的各种问题，反而会在催化反应过程中对工艺、环境或设备带来各种影响。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术问题，提供一种工艺和原料简单、完全不添加催化剂、反应过程温和且无副反应发生、反应时间短、收率高、能有效地降低了生产成本和设备投资、对环境友好的合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法。
技术方案为：将2-(4′-溴甲基苯基)丙酸、甲醇或乙醇以及溶剂混合溶解，然后升温回流反应，再经分馏，最后经减压蒸馏后分离得到未反应的甲醇或乙醇、溶剂、和2-(4′-溴甲基苯基)丙酸甲酯或2-(4′-溴甲基苯基)丙酸乙酯。
所述溶剂为丙酮、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、正戊醚、异戊醚、甲乙酮、四氢呋喃、甲基异丁酮、戊酮、环己酮、氯仿、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、三甲基戊烷或石油醚中的一种。
优选溶剂为甲苯、环己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种。
所述甲醇或乙醇与2-(4′-溴甲基苯基)丙酸的物质的摩尔比为5～35:1，所述溶剂的用量为0.1～3L/mol(2-(4′-溴甲基苯基)丙酸)。
所述升温回流反应步骤中，控制反应温度为55～80℃，回流反应时间为10～45分钟。
控制分馏反应时间10～90分钟，温度在95℃以下。
针对背景技术中存在的问题，发明人研发出一种无需采用催化剂即可在短时间内获得较高酯化收率的新合成方法，发明人要实验中意外发现，溶剂的极性对反应效果影响明显，当溶剂极性太强时，溶剂对反应物分子作用太强，形成笼效应，使得反应物分子难以通过扩散发生碰撞，从而难以发生反应；而当为溶剂极性降低时，其对产物分子有好的笼效应，从而促进产物的生成，因此能够在不使用催化剂的前提下促进2-(4′-溴甲基苯基)丙酸和醇的反应，反而能够缩短反应时间、提高收率。进一步的，由于不使用任何催化剂，既能够避免浓硫酸强氧化性的问题，甲基苯磺酸带来的工业废水问题，又能避够固体超强酸的破碎问题，既提高了合成产物的收率和产品质量，也起到了对环境友好的目的，具有节能降耗的技术效果。申请人进一步研究发现，加入特定的溶剂仅对2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的合成有促进作用，而与2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯相似的其它化合物则效果不佳。因此所述溶剂可以选择所述溶剂为丙酮、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、正戊醚、异戊醚、甲乙酮、四氢呋喃、甲基异丁酮、戊酮、环己酮、氯仿、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、三甲基戊烷或石油醚中的一种，更为优选甲苯、环己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种，上述溶剂性质温和，对设备不具腐蚀性。
为保证反应的充分进行，所述溶剂的用量为0.1～3L/mol(2-(4′-溴甲基苯基)丙酸)，溶剂的用量过多会降低反应物醇和2-(4′-溴甲基苯基)丙酸的浓度，从而降低反应速率，导致产物2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的收率降低；溶剂的用量过少会使反应中的溶剂笼效应不明显，降低产物2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的收率。所述甲醇或乙醇与2-(4′-溴甲基苯基)丙酸的摩尔比为5～35:1，优选15～35:1，比例过大不仅对2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的收率提高不明显，而且会增加后续分离的成本；比例过小会导致2-(4′-溴甲基苯基)丙酸的酯化反应不充分，降低2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的收率。
所述升温回流反应温度控制在55～80℃，回流反应时间为10～45分钟,以使前期酯化反应顺利进行；回流后再经分馏，分离出部分未反应的甲醇或乙醇、溶剂，以保证反应釜中未反应的醇和2-(4′-溴甲基苯基)丙酸始终处于适宜的摩尔比，促进酯化反应继续进行；反应完成后经减压蒸馏出未反应的醇类或溶剂，从而得到产品2-(4′-溴甲基苯基)丙酸甲酯或2-(4′-溴甲基苯基)丙酸乙酯，而分离出的溶剂和未反应的原料醇还可循环利用，控制分馏反应时间10～90分钟，温度在95℃以下，以避解因温度过高、时间过长而造成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸、2-(4′-溴甲基苯基)丙酸甲酯或2-(4′-溴甲基苯基)丙酸乙酯中的溴发生水解脱溴反应，生成副产物。
有益效果：本发明完全不使用催化剂，利用价廉、可重复利用且易分离的有机溶剂的溶剂作用，以及合成工艺来提高反应速率和产物收率，整个工艺操作简单、生产周期短、反应条件温和，工业废水少，生产成本低、污染少、无副反应，收率高、有效地降低了生产成本，得到的2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯具有选择性高、结构稳定，转化率高的优点，因此具有很好的市场应用前景。
具体实施方式
实施例1
向反应釜中投入121.5g(0.5mol)的2-(4′-溴甲基苯基)丙酸，加入203mL(2.5mol)甲醇使之溶解，再向混合物中加入500mL四氢呋喃，升温至67℃回流30分钟，然后控制反应液温度在95℃以下分馏反应90分钟，分馏出的液体(为甲醇和四氢呋喃)流入储罐循环使用，剩余液经减压蒸馏出溶剂后浓缩得产物终品2-(4′-溴甲基苯基)丙酸甲酯的收率为87.4％。
实施例2
向反应釜中投入24.3g(0.1mol)的2-(4′-溴甲基苯基)丙酸，加入122mL(3mol)甲醇溶解，再向混合物中加入250mL丙酮，升温至57℃回流30分钟，然后控制反应液温度在95℃以下分馏反应60分钟，分馏出的液体(为甲醇和丙酮)流入储罐循环使用，剩余液经减压蒸馏浓缩得产物终品。2-(4′-溴甲基苯基)丙酸甲酯的收率为90.5％。
实施例3-8
除溶剂种类外，其它条件同实施例2。结果见下表：
实施例9
向反应釜中投入24.3g(0.1mol)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸，加入81mL(2mol)甲醇溶解，再向混合物中加入63mL环己烷，升温至65.5℃回流10分钟，然后控制反应液温度在95℃以下分馏反应80分钟，分馏出的液体(为甲醇和环己烷)流入储罐循环使用，剩余液经减压蒸馏浓缩得产物终品。2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的收率为98.7％。
实施例10
向反应釜中投入24.3g(0.1mol)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸，加入40.5mL(1mol)甲醇溶解，再向混合物中加入15mL正辛烷，升温至66℃回流40分钟，然后控制反应液温度在95℃以下分馏反应15分钟，分馏出的液体(主要为甲醇)流入储罐循环使用，剩余液经减压蒸馏浓缩得产物终品。2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的收率为95.3％。
实施例11
向反应釜中分别投入2430g(10mol)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸、12.15L(300mol)甲醇、以及5L甲苯，搅拌溶解，升温至66℃回流30分钟，然后控制反应液温度在95℃以下分馏反应80分钟，分馏出的液体(为甲醇)流入储罐循环使用，剩余液经减压蒸馏浓缩得产物终品。2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的收率为99.4％。
实施例12
向反应釜中分别投入1215g(5mol)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸、8734mL(150mol)的乙醇、以及3125mL的甲苯，搅拌溶解，升温至79℃回流20分钟，然后控制反应液温度在95℃以下分馏反应80分钟，分馏出的液体(主要为乙醇)流入储罐循环使用，剩余液经减压蒸馏浓缩得产物终品。2-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯的收率为97.8％。
实施例13
向反应釜中分别投入1215g(5mol)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸、10190mL(175mol)的乙醇、以及15L的甲苯，搅拌溶解，升温至79℃左右回流45分钟，然后控制反应液温度在95℃以下分馏反应90分钟，分馏出的液体流入储罐循环使用，剩余液经减压蒸馏浓缩得产物终品。2-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯的收率为96.2％。
对比实施例1
分别采用苯甲酸、丙酸、2-苯丙酸、2-(4-溴苯基)丙酸替代2-(4-溴甲基苯基)丙酸进行酯化反应对比，其它实验条件同实施例9。结果见下表：
原料 溶剂 对应酯的收率/％
苯甲酸 环己烷 痕迹量
丙酸 环己烷 痕迹量
2-苯丙酸 环己烷 痕迹量
2-(4-溴苯基)丙酸 环己烷 痕迹量
对比实施例2
除分馏反应温度可超过95℃外，其它实验条件同实施例9。产物检测中，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的收率为89.1％，同时还出现了新的可归属于2-(4-羟甲基苯基)丙酸的物种，其收率为4.5％。

Claims (6)

1.一种合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法，其特征在于，将2-(4′-溴甲基苯基)丙酸、甲醇或乙醇以及溶剂混合溶解，然后升温回流反应，再经分馏反应，最后经减压蒸馏后分离得到未反应的甲醇或乙醇、溶剂、以及产物2-(4′-溴甲基苯基)丙酸甲酯或2-(4′-溴甲基苯基)丙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、正戊醚、异戊醚、甲乙酮、四氢呋喃、甲基异丁酮、戊酮、环己酮、氯仿、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、三甲基戊烷或石油醚中的一种。
3.如权利要求2所述的合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法，其特征在于，优选溶剂为甲苯、环己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法，其特征在于，所述甲醇或乙醇与2-(4′-溴甲基苯基)丙酸的摩尔比为5～35:1，所述溶剂的用量为0.1～3L/mol(2-(4′-溴甲基苯基)丙酸)。
5.如权利要求1-3任一项所述的合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法，其特征在于，所述升温回流反应步骤中，控制反应温度为55～80℃，回流反应时间为10～45分钟。
6.如权利要求1-3任一项所述的合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法，其特征在于，控制分馏反应时间10～90分钟，温度在95℃以下。
CN201711322511.5A 2017-12-12 2017-12-12 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法 Active CN108586233B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711322511.5A CN108586233B (zh) 2017-12-12 2017-12-12 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711322511.5A CN108586233B (zh) 2017-12-12 2017-12-12 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108586233A true CN108586233A (zh) 2018-09-28
CN108586233B CN108586233B (zh) 2021-05-18

Family

ID=63633359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711322511.5A Active CN108586233B (zh) 2017-12-12 2017-12-12 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108586233B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62161740A (ja) * 1986-01-09 1987-07-17 Sankyo Yuki Gosei Kk フエニルプロピオン酸誘導体の製法
CN102311342A (zh) * 2010-07-07 2012-01-11 中国石油化工股份有限公司 1,6-己二酸二甲酯的生产方法
CN105017009A (zh) * 2015-06-29 2015-11-04 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种洛索洛芬钠的合成方法
CN107954874A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 中国石油化工股份有限公司 一种制备苯甲酸酯的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62161740A (ja) * 1986-01-09 1987-07-17 Sankyo Yuki Gosei Kk フエニルプロピオン酸誘導体の製法
CN102311342A (zh) * 2010-07-07 2012-01-11 中国石油化工股份有限公司 1,6-己二酸二甲酯的生产方法
CN105017009A (zh) * 2015-06-29 2015-11-04 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种洛索洛芬钠的合成方法
CN107954874A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 中国石油化工股份有限公司 一种制备苯甲酸酯的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴荣贵等: "洛索洛芬钠的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108586233B (zh) 2021-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104892623B (zh) 一种5‑单硝酸异山梨酯的制备方法
CN101823952A (zh) 一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法
CN106905104A (zh) 一种2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的合成方法
CN102126960A (zh) 一种对硝基苯甲醛的高选择性合成方法
CN111393272A (zh) 一种3’-甲基苯丙酮的合成方法
CN102060710B (zh) 一种邻硝基苯甲醛高选择性合成方法
CN108586233A (zh) 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法
JP3035641B2 (ja) メタノールのカルボニル化による酢酸の製造方法
CN101591328A (zh) 一种2-溴噻吩及其衍生物的化学合成方法
CN108558724A (zh) 视黄醇酯的酯交换方法
CN107805201B (zh) 一种二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法
CN103086907B (zh) 一种醋氯芬酸的制备方法
CN115894233A (zh) 一种傅克反应制备取代芳香甲酰甲酸甲酯的合成方法
CN109438209B (zh) 一种在管式反应器内连续合成醌类化合物的方法及设备
CN103787915B (zh) 一种肟菌酯中间体(e)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的制备方法
CN102381996A (zh) 一种甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的制备方法
CN102363614B (zh) 2-溴噻吩的合成方法
CN105669413A (zh) 一种微波辐射制备2-甲基-1,4-萘醌的方法
CN1145604C (zh) 通过甲酸甲酯异构化制备乙酸和/或乙酸甲酯的方法
CN110240543A (zh) 一种4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯的制备方法
CN104447252A (zh) 一种6-甲氧基-2-萘甲醛的制备方法
JP6753193B2 (ja) ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピル（メタ）アクリレートおよび／または３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル（メタ）アクリレートの製造方法、ならびに、精製方法および組成物
CN107162933A (zh) 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法
CN107556188A (zh) 一种相转移催化合成苄酯的方法
CN110452199B (zh) 一种非罗考昔的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230814

Address after: No.2, Jinpan Road, Wuxue City, Huanggang City, Hubei Province 435400

Patentee after: HUBEI XUNDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: No.2, Jinpan Road, Wuxue City, Huanggang City, Hubei Province 435400

Patentee before: HUBEI XUNDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: WUHAN INSTITUTE OF TECHNOLOGY

TR01 Transfer of patent right