CN108558730B - 一种3-(3-氧代烷基)取代n-乙酰基吲哚啉化合物的合成方法 - Google Patents

一种3-(3-氧代烷基)取代n-乙酰基吲哚啉化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以N‑(2‑甲基烯丙基)‑乙酰芳胺化合物和脂肪酮为原料合成3‑(3‑氧代烷基)取代N‑乙酰基吲哚啉化合物的方法。首次实现了3‑(3‑氧代烷基)取代N‑乙酰基吲哚啉化合物的合成，以来源广，价格便宜的脂肪酮为氧代烷基来源，且不需要使用过渡金属催化剂。底物适用范围广，后处理简单，通过简单的柱色谱分离即可得到纯的产物。

Description

一种3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，特别涉及到一种3 位含有羰基侧链的吲哚啉化合物的合成方法。
背景技术
吲哚啉(indoline)又称为2,3-二氢吲哚，其骨架结构广泛存在于天然产物、药物分子及其他一些具有生理活性分子的片段结构中，在抗肿瘤，抗癌，抗炎症，抗微生物和抗恶性疟原虫等领域发挥着极其重要的作用，同时也是植物生长调节剂的核心结构。此外，吲哚啉化合物还是有机合成反应的重要中间体，并且在材料科学领域也有应用，如合成吲哚啉类染料、合成太阳能电池的光敏剂等。因此，开发新的合成策略，从便宜易得的原料出发，实现多官能化吲哚啉结构的合成具有重要的研究价值。
羰基是非常活泼的基团，具有丰富的反应性，可以转化为其他更加有用的结构。关于3位有含羰基烷基(氧代烷基)取代的吲哚类化合物的合成，主要集中于对3-(氧代烷基)取代的吲哚酮结构合成的研究。包括以醛[Zhou,M.-B.；Song,R.-J.；Ouyang X.-H.；Liu,Y.；Wei, W.-T.；Deng,G.-B.；Li,J.-H.Chem.Sci.2013,4,2690]，β-酮酸[Zou,J.； Liao,Y.-H.；Zhang,X.-M.；Yuan,W.-C.J.Org.Chem.2012,77,11325]，α’-羟基烯酮[Badiola,E.；Fiser,B.；Gómez-Bengoa,E.；Mielgo,A.； Olaizola,I.；Urruzuno,I.；García,J.M.；Odriozola,J.M.；Razkin,J.； Oiarbide,M.；Palomo,C.J.Am.Chem.Soc.2014,136,17869]，α-二酮 [Zhang,M.-Z.；Ji,P.-Y.；Liu,Y.-F.；Guo,C.-C.J.Org.Chem.2015,80, 10777]为氧代烷基来源的3位2-氧代烷基取代吲哚啉酮的合成以及用丙酮为氧代烷基来源[Boess,E.；Karanestora,S.；Bosnidou,A.； Hasenbeck,M.；Klussmann,M.Synlett 2015,26,1973]，3-(3-氧代烷基) 吲哚酮的合成。此外还有以α-β不饱和酮为氧代烷基来源通过Michale 加成反应[He,R.；Ding,C.；Maruoka,K.Angew.Chem.,Int.Ed.2009, 48,4559；Wei,Y.；Wen,S.；Liu,Z.；Wu,X.；Zeng,B.；Ye,J.Org.Lett. 2015,17,2732]直接对吲哚啉酮3位官能化，实现3-(3-氧代烷基) 吲哚啉酮的合成。但是，3位有含羰基烷基取代特别是3-(3-氧代烷基)取代吲哚啉化合物的合成目前未见报道。因此，开发一类以便宜易得的化学品为原料，通过简单的途径合成3-(3-氧代烷基)取代吲哚啉化合物的方法，具有重要的研究意义。
发明内容
为解决现有技术存在的3位有含羰基烷基取代特别是3-(3-氧代烷基)取代吲哚啉化合物的合成目前未见报道的技术问题，本发明提供一种3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物的合成方法。
本发明是一种3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物的合成方法，其特征在于反应按照以下步骤进行：以N-(2-甲基烯丙基) -乙酰芳胺化合物和脂肪酮化合物为原料，在自由基引发剂存在下合成3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物。反应条件为：在 80-120℃的加热条件下，历时10-15小时；所使用的自由基引发剂为叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化月桂酰、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酰中的任意一种或几种。
在该反应中，脂肪酮化合物既作为反应原料是氧代烷基来源，同时也是反应的溶剂。
优选的，反应物N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物的浓度为 0.2mmol/1mL脂肪酮化合物。
所用原料是苯环上有甲基、乙氧基、氟、氯、溴、叔丁基、氰基的N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物。
原料脂肪酮化合物可以是丙酮、3-戊酮、3,3-二甲基丁酮、环己酮、环丁酮、环戊酮中的任意一种。
所使用的自由基引发剂的量为原料N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物摩尔数的1-4倍。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的3-(3-氧代烷基) 取代N-乙酰基吲哚啉化合物。
本发明以便宜易得的化工原料脂肪酮为氧代烷基的来源，以 N-(2-甲基烯丙基)-乙酰苯胺为原料，在过氧化物作为氧化剂和自由基引发剂的条件下，酮的α-H活化为自由基，接着发生自由基加成环化反应，一锅煮，得到一系列的3-(3-氧代烷基)取代吲哚啉化合物。该方法的优点在于原料来源广，便宜易得，反应高效，是一种非常有效的合成3-(3-氧代烷基)取代吲哚啉化合物的方法。底物适用范围广，后处理简单，通过简单的柱色谱分离即可得到纯的产物。
本发明的特点是：本发明以N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物为原料，利用脂肪酮为氧代烷基来源，在过氧化物为自由基引发剂的条件下，经历自由基历程的加成、环化，实现对非活化碳碳双键的双官能化。该方法操作简便，是一种高效的易于实现的由N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物和脂肪酮为原料合成3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物的方法。首次实现了3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物的合成，以来源广，便宜的脂肪酮为氧代烷基来源，且不需要使用过渡金属催化剂。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1：本发明的反 应式。
具体实施方式
下属实施案例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰苯胺1a(0.2mmol, 36.8mg)、过氧化二叔丁基(DTBP，0.6mmol)、丙酮2a(1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3aa 40.2mg，产率为82％。
实施例2
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰对甲基苯胺1b(0.2 mmol,40.6mg)、叔丁基过氧化氢(TBHP，0.8mmol)、丙酮2a(1mL) 加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历15 小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ba 41.9mg，产率为81％。
实施例3
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰对乙氧基苯胺1c(0.2 mmol,46.6mg)、过氧化苯甲酰叔丁酯(TBPB，0.4mmol)、丙酮2a (1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ca41.6mg，产率为72％。
实施例4
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰(对三氟甲基氧基) 苯胺1d(0.2mmol,54.6mg)、过氧化月桂酰(LPO，0.2mmol)、丙酮2a(1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3da42.8mg，产率为65％。
实施例5
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰(对叔丁基)苯胺 1e(0.2mmol,49mg)、过氧化苯甲酰(LPO，0.6mmol)、丙酮2a(1 mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历 12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ea 42.1 mg，产率为70％。
实施例6
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰对氟苯胺1f(0.2mmol, 41.4mg)、过氧化月桂酰(LPO，0.6mmol)、丙酮2a(1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3fa 37.9mg，产率为72％。
实施例7
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰对氯苯胺1g(0.2mmol, 44.6mg)、过氧化月桂酰(LPO，0.6mmol)、丙酮2a(1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ga 39.6mg，产率为71％。
实施例8
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰对溴苯胺1h(0.2mmol, 53.4mg)、过氧化月桂酰(LPO，0.6mmol)、丙酮2a(1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ha 40.7mg，产率为63％。
实施例9
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰对三氟甲基苯胺1i (0.2mmol,51.4mg)、过氧化月桂酰(LPO，0.6mmol)、丙酮2a(1 mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历 12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ia45.7 mg，产率为73％。
实施例10
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰对氰基苯胺1j(0.2 mmol,42.8mg)、过氧二叔丁基(DTBP，0.6mmol)、丙酮2a(1mL) 加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历15 小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ja 35.1mg，产率为65％。
实施例11
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰苯胺1a(0.2mmol, 37.8mg)、过氧化月桂酰(LPO，0.6mmol)、3-戊酮2b(1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ab 36.0mg，产率为66％。
实施例12
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰苯胺1a(0.2mmol, 37.8mg)、过氧化二叔丁基(DTBP，0.8mmol)、3,3-二甲基丁酮2c (1mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经历15小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ac41.9mg，产率为73％。
实施例13
在氮气保护下，将N-(2-甲基烯丙基)-乙酰苯胺1a(0.2mmol, 37.8mg)、过氧化二叔丁基(DTBP，0.8mmol)、环丁酮2d(1mL) 加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经历15 小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ad 40.1mg，产率为78％。

Claims (6)

1.一种3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物的合成方法，其特征在于，以N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物和脂肪酮化合物为原料，在自由基引发剂存在下，80-120℃加热条件下反应10-15小时，合成3-(3-氧代烷基)取代N-乙酰基吲哚啉化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所使用的自由基引发剂为叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化月桂酰、过氧化二叔丁基或过氧化苯甲酰中的任意一种或几种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物的苯环上有甲基、乙氧基、氟、氯、溴、叔丁基或氰基中的任意一种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述脂肪酮化合物是丙酮、3-戊酮、3,3-二甲基-2-丁酮、环己酮、环丁酮或环戊酮中的任意一种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，自由基引发剂的用量为N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物摩尔数的1～4倍。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，N-(2-甲基烯丙基)-乙酰芳胺化合物的浓度为0.2mmol/1mL脂肪酮化合物。
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