CN108553426B - 一种壳聚糖滴丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种壳聚糖滴丸及其制备方法。本发明的壳聚糖滴丸由壳聚糖与滴丸基质配制而成，各成分的重量配比为：壳聚糖∶滴丸基质＝1∶1‑1∶6。本发明滴丸制剂处方是通过科学的筛选试验确定的。其能显著提高壳聚糖的溶出度，提高其生物利用度，具有显著的技术优势。本发明的壳聚糖滴丸制备工艺简单，成本低，应用前景好。

Description

一种壳聚糖滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种壳聚糖滴丸及其制备方法。
背景技术
壳聚糖(chitosan，CTSH)是一种数量仅次于纤维素的天然的高分子碱性多糖，由葡萄糖(β共聚物(1–4)与2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)和N-乙酰葡糖胺(2-acetamido-2-deoxy-d-glucose)组成。在1859年，壳聚糖第一次作为甲壳素脱乙酰基后的衍生物被Rouget发现和讨论。
壳聚糖安全无毒并具有多种生物活性功能，被广泛应用于抗炎症、抗氧化、降血脂、改善胰岛素抵抗、增强免疫力等等；有研究结果发现，壳聚糖能够明显抑制消化系统中TC和TG的吸收，从而防止TC和脂肪酸在体内聚集，并促使排出到体外，达到降脂的作用。有文献报道壳聚糖能够改变应胰岛素缺失而导致糖尿病患者体液中的pH值，从而减缓胰岛素抵抗，达到降血糖的作用。同时，壳聚糖还具有一定的生物相容性、抗菌性和生物降解性，从而对生物医药和制药行业具有重要的应用意义，如药物载体，愈合敷料等等。
但是，壳聚糖难溶于水，在机体内生物利用度较差，难以充分发挥其生物活性功能，因此，寻找一种合理的剂型提高壳聚糖的溶解度仍然是迫切需要的。
中国专利CN101978954A公开了一种壳聚糖微球的制备方法及其用途，Pan,H.等(Pan,H.,Yang,Q.,Huang,G.,Ding,C.,Cao,P.,Huang,L.,Xiao,T.,Guo,J.,Su,Z.Hypolipidemic effects of chitosan and its derivatives in hyperlipidemicrats induced by a high-fat diet[J].Food Nutr Res.2016,60,31137)制备了一种壳聚糖微球，Zhang,H.等(Zhang,H.,Tao,Y.,Guo,J.,Hu,Y.,Su,Z.Hypolipidemic effects ofchitosan nanoparticles in hyperlipidemia rats induced by high fat diet[J].2011,11(4),457-461)制备了一种壳聚糖纳米粒，但微球或纳米粒制备过程操作复杂，不利于产品的生产和发展。
中国专利CN101298502公开了一种增加壳聚糖水溶性的方法，将壳聚糖与聚乙二醇4000-聚乙二醇6000混合制备得壳聚糖固体分散体，但该专利壳聚糖与基质的比例是1:10，基质用量大，载药量低，服用量大。
发明内容
发明人长期致力于壳聚糖以及相关新产品的研发，在前期对壳聚糖已进行了剂型的研究，有如微球、纳米球、片剂等，但制备过程操作复杂，不利于产品的生产和发展。
本发明的目的是提供一种壳聚糖滴丸及其制备方法，本发明的壳聚糖滴丸能显著提高壳聚糖的溶解度，从而提高其生物利用度。
通常载药量越高，则滴丸的成型性较差；若载药量较低，则会使服药量加大。为提供一种溶解性好、生物利用度高的壳聚糖滴丸，发明人进行了深入研究，探讨了壳聚糖滴丸中壳聚糖与基质的比例，发现壳聚糖占的比例越高，拖尾则会越严重，硬度较差，圆整度差，并且易黏连；若壳聚糖占的比例越低，滴丸不拖尾，硬度好，圆整度高，但载药量低，则服用量加大。考虑到载药量的问题，最终确定了壳聚糖∶滴丸基质＝1∶1-1∶6的重量配比。
本发明的技术方案是提供一种壳聚糖滴丸，其由壳聚糖与滴丸基质配制而成，各成分的重量配比为：壳聚糖∶滴丸基质＝1∶1-1∶6。
所述的滴丸基质为聚乙二醇类、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸钠中的一种或数种。
所述的聚乙二醇类为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的一种或几种。
进一步，所述的滴丸基质为聚乙二醇6000，壳聚糖∶聚乙二醇6000＝1∶1-1∶6。
发明人在实验中发现，当滴丸基质为聚乙二醇6000与另外一种非聚乙二醇类基质的混合基质时，滴丸的成型圆整度和硬度均较好，且载药量大，因此进一步，所述的滴丸基质为混合基质，其中聚乙二醇6000：泊洛沙姆＝1：0.4-1：0.8，壳聚糖∶混合基质＝1∶1-1∶6。更优选地，所述的滴丸的混合基质中聚乙二醇6000：泊洛沙姆＝1：0.6，壳聚糖∶混合基质＝1:4，在此比例下，壳聚糖的生物利用率最高，其减肥效果最好。
本发明的另一目的在于公开一种壳聚糖滴丸的制备方法，壳聚糖与滴丸基质加热熔融后，滴入冷凝液中形成滴丸，具体步骤为：
(1)将基质加热熔融；
(2)边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；
(3)将步骤(2)的熔融物倒入滴丸机，药料滴入冷凝介质中，冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
进一步，所述的步骤(3)中药料温度为85～95℃，冷凝温度为10～20℃，冷凝介质为二甲基硅油、液体石蜡或植物油中的一种或几种，滴距为16～20cm，滴速为25-30滴/min。
本发明方法制得的壳聚糖滴丸表面光滑，圆整度好，大小、色泽均匀，无粘连现象；表面无冷凝介质粘附。丸重差异、溶散时限、溶出度及含量等各项指标均符合药典要求。
发明人还进行了本发明壳聚糖滴丸的减肥效果研究，发现本发明的壳聚糖滴丸与壳聚糖原料药相比，其减肥效果显著增强。与中国专利CN101298502公开的壳聚糖固体分散体(壳聚糖：聚乙二醇4000-聚乙二醇6000＝1：10)相比，在壳聚糖主药剂量相同的条件下，本发明壳聚糖滴丸的减肥效果较壳聚糖固体分散体显著增强，这表明本发明所述的滴丸剂具有更高的生物利用率，具备预料不到的技术效果。
本发明的壳聚糖滴丸载药量合适，服用方便，同时明显改善了壳聚糖的溶出，提高了壳聚糖的生物利用度，具有显著的技术优势。
与现有技术相比，本发明的优点是：
1.本发明的壳聚糖滴丸中壳聚糖与基质的用量比例恰当，制得的滴丸圆整度好，载药量合适，且成本低。
2.本发明将基质与难溶于水的壳聚糖混匀后熔融，通过滴制和骤冷凝固，使药物呈分子、胶体或微晶状分散于基质中。所制得的滴丸崩解溶散快，溶出度高，生物利用度高。
3.基质与壳聚糖加热熔融后，滴入不相溶的冷却液中形成滴丸，药物与空气接触少，不易氧化。基质为非水物，不易引起药物水解，使药物稳定性增加，有效期和保质期更长。
4.本发明工艺简单，生产周期短，成本低，效率高。
具体实施方式
下面将结合具体实施案例进一步说明本发明，本发明要求保护的范围并不局限于以下实施方式。
实施例1
按配方比例称取壳聚糖5g、基质为30g(聚乙二醇400023g、聚乙二醇80007g)。
采用水浴的方式将基质加热熔融；边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；将上述熔融物倒入滴丸机，药料温度为90℃，药料以滴距18cm、按25滴/min的滴速滴入液体石蜡中，15℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
实施例2
按配方比例称取壳聚糖5g、基质为20g(聚乙二醇600012.5g、泊洛沙姆7.5g)。
采用水浴的方式将基质加热熔融；边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；将上述熔融物倒入滴丸机，药料温度为95℃，药料以滴距16cm、按30滴/min的滴速滴入液体石蜡中，20℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
实施例3
按配方比例称取壳聚糖5g、基质为20g(聚乙二醇800015g、羧甲基纤维素钠5g)。
采用水浴的方式将基质加热熔融；边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；将上述熔融物倒入滴丸机，药料温度为85℃，药料以滴距20cm、按28滴/min的滴速滴入液体石蜡中，10℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
实施例4
按配方比例称取壳聚糖5g、基质为20g(聚乙二醇600020g)。
采用水浴的方式将基质加热熔融；边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；将上述熔融物倒入滴丸机，药料温度为88℃，药料以滴距18cm、按25滴/min的滴速滴入液体石蜡中，15℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
实施例5
按配方比例称取壳聚糖5g、基质为28g(泊洛沙姆6g、羧甲基纤维素钠10g、硬脂酸12g)。
采用水浴的方式将基质加热熔融；边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；将上述熔融物倒入滴丸机，药料温度为87℃，药料以滴距19cm、按30滴/min的滴速滴入液体石蜡中，16℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
实施例6
按配方比例称取壳聚糖5g、基质为10g(泊洛沙姆12g、羧甲基纤维素钠18g)。
采用水浴的方式将基质加热熔融；边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；将上述熔融物倒入滴丸机，药料温度为92℃，药料以滴距17cm、按27滴/min的滴速滴入液体石蜡中，20℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
药效实施例1本发明壳聚糖的减肥作用研究
1.实验方法
1.1动物造模与分组
将140只雄性SD大鼠于实验动物中心SPF级环境下进行喂养，温度为22-26℃，相对湿度为55％-65％。用普通饲料适应性喂养2周后，随机分成两组，一组由10只SD大鼠组成的作为空白组并继续给予普通饲料，另一组，140只SD大鼠，给予高脂饲料(HFD，普通饲料：54％，猪油：15％，蔗糖：15％，奶粉：4％，花生：3％，蛋黄粉：5％，食盐：2％，麻油：1％，磷酸氢钙：0.6％，石粉：0.4％)。喂养2周后，在HFD诱导肥胖的130只SD大鼠中，将剔除体重增加较慢的60只大鼠，剩下的70只SD大鼠继续喂养HFD，6周；与此同时，空白组给予普通饲料。HFD喂养的SD大鼠体重超出普通饲料喂养的SD大鼠体重20％，即为造模成功。
70只肥胖大鼠随机分成7组，每组10只；加上空白组，共8组，分组如下：
空白组(Control):生理盐水。
模型组(Model):生理盐水。
阳性对照组(Orlistat)：Orlistat胶囊，人体口服推荐剂量为0.36g/d(0.12g*3次)，根据人体与大鼠剂量换算原则，按照人体推荐剂量2倍给药，即SD大鼠的剂量为75mg/Kg。
壳聚糖原料药组(CTSH)：给药剂量为500mg/kg。
壳聚糖滴丸1组(CTSHD 1)：按实施例2方法制得壳聚糖滴丸，给药剂量(主药含量)为500mg/kg。
壳聚糖滴丸2组(CTSHD 2)：按实施例4方法制得壳聚糖滴丸，给药剂量(主药含量)为500mg/kg。
壳聚糖滴丸3组(CTSHD 3)：按实施例6方法制得壳聚糖滴丸，给药剂量(主药含量)为500mg/kg。
壳聚糖固体分散体组(CTSHG)：按照专利CN101298502A方法制得壳聚糖固体分散体，给药剂量(主药含量)为500mg/kg。
每只SD大鼠灌胃给药或给水的容量均为1mL/100g，时间为8周。
1.2肥胖指标测定
给药期间，每天定时称量每组大鼠的饲料的给予量以及前一天的剩余量，计算其进食量；同时，每天注意观察每只大鼠的精神状况、生理活动是否正常，并作好相关记录；每周定时称量大鼠体重1次。
1.3数据统计分析
本课题实验数据采用SPSS20.0软件进行数据处理，实验结果用mean±SEM表示，应用one-wayANOVA进行多组样本平均数的比较，p值小于0.05则表明有显著性差异。
2.实验结果
2.1对HFD诱导SD大鼠体重增重的影响
给药期间，记录了各组SD大鼠每周平均体重，并观察和计算每周体重增重的情况，结果可见表1。
由表1得知，与model组相比，orlistat组和CTSHD 1、CTSHD 2、CTSHD 3组的增重均显著降低。CTSH、CTSHG组的减缓增重效果均弱于CTSHD各组，有显著性差异。
实验结果表明，各给药组均能显著减缓体重增长趋势，从而达到减肥的效果；CTSHD各组减肥效果最优，与CTSHG组相比，具有显著性差异。
表1药物对HFD诱导SD肥胖大鼠体重增重的影响(n＝10,mean±SEM)
Figure BDA0001681686420000061
与Model相比，*p<0.05，**p<0.01。
与CTSHG相比，＠p<0.05，＠＠p<0.01。
与CTSH相比，&p<0.05，&&p<0.01。

Claims (4)

1.一种壳聚糖滴丸，其特征在于，由壳聚糖与滴丸基质配制而成，各成分的重量配比为：壳聚糖∶滴丸基质＝1∶1-1∶6，所述的滴丸基质为混合基质，其中聚乙二醇6000：泊洛沙姆=1：0.4-1：0.8。
2.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于，所述的滴丸的混合基质中聚乙二醇6000：泊洛沙姆=1：0.6，壳聚糖∶混合基质＝1:4。
3.如权利要求1或2所述的一种壳聚糖滴丸的制备方法，其特征在于，壳聚糖与滴丸基质加热熔融后，滴入冷凝液中形成滴丸，具体步骤为：
（1）将基质加热熔融；
（2）边加热边搅拌加入壳聚糖至熔融，将基质与壳聚糖充分混匀；
（3）将步骤（2）的熔融物倒入滴丸机，药料滴入冷凝介质中，冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得壳聚糖滴丸。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中药料温度为85~95℃，冷凝温度为10~20℃，冷凝介质为二甲基硅油、液体石蜡或植物油中的一种或几种，滴距为16~20cm，滴速为25-30滴/min。
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