CN108524828A - 治疗肝硬化腹水的中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗肝硬化腹水的中药组合物及其制备方法和用途。该中药组合物由包括如下原料药的组分制备得到：牵牛子10～20重量份、车前子5～15重量份、大黄5～15重量份、薏苡仁5～15重量份、甘遂3～9重量份和木香3～9重量份。本发明的中药组合物用于敷脐治疗肝硬化腹水疗效确切，安全性高，使用简便。

Description

治疗肝硬化腹水的中药组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗肝硬化腹水的中药组合物，还涉及该组合物的制备方法和用途。

背景技术

肝硬化是指各种病因所致的弥漫性肝脏纤维化伴肝小叶结构破坏及假小叶形成，是许多慢性肝病的共同结局。绝大多数肝硬化由乙肝病毒引起，亦可由慢性酒精中毒、其他病毒性肝炎、免疫紊乱、非酒精性脂肪性肝炎、化学毒物或药物损伤、长期胆汁瘀积以及隐源性疾病等引起。在肝功能失代偿阶段，常因门静脉压力升高、血浆白蛋白降低、感染及内毒素血症等引起腹水。

腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志。与代偿期肝硬化相比，有腹水的肝硬化患者病死率明显升高。一旦出现腹水，1年病死率约15％，5年病死率约44％～85％。初次出现的腹水经治疗较易恢复，但反复发作的顽固性腹水治疗困难，甚至可因继发感染及肝肾功能衰竭等并发症而危及生命。因此，提高腹水的诊治水平，对于延长肝硬化患者生命，改善其生活质量具有重要意义。

中医药防治肝硬化腹水研究具有一定的特色和优势。复方汤剂口服是常用方法。但是肝硬化腹水患者由于门脉高压，侧支循环形成与开放，使食管下段与胃底静脉曲张，口服药物有增加其破裂的危险性；而且胃肠道瘀血水肿，以及腹水压迫，使得患者厌食或进食困难。中药敷脐是中医药治疗腹水的一种简便而有效的特色外治疗法，可免除上述弊端。敷脐疗法治疗肝硬化腹水作用机制在于脐的生理功能、腹水形成的病理生理基础与药物透皮吸收途径。脐部血管丰富，门静脉高压时脐静脉与上下腔静脉间可能形成通道，更利于敷脐药物经过该侧支循环进入血流而发挥作用。发生肝硬化腹水时，由于肠道细菌过度生长及菌群的失调，内毒素生成增加，而硬化的肝脏对内毒素的清除功能减退，易致内毒素血症的发生，而内毒素血症往往是难治性腹水的原因之一，中药敷脐可促进肠道蠕动与气体的排出，缓解胃肠静脉血瘀，改善内毒素血症，提高利尿药物效果。此外，药物透皮吸收可避免胃肠道刺激、肝脏的受过效应，以及避免口服药物半衰期短、须多次给药等缺点，具有给药方便、消减药物浓度峰谷现象等优点。

中药敷脐治疗肝硬化腹水历史悠久，应用广泛，特色鲜明。虽然近年来已有不少有关中药敷脐疗法治疗肝硬化腹水的研究，如：CN201410448187.1公开了一种治疗肝硬化腹水的中草药脐贴剂，由大黄、芒硝、二丑、小茴香、沉香和冰片组成。CN201610999116.X公开了一种治疗肝硬化腹水的脐贴剂，药物包括麝香1～3份、甘遂0.5～2份、地龙5～15份和砂仁8～13份。CN00106154.2公开了一种治疗肝硬化顽固性腹水敷脐药剂，主要组分为党参、泽泻、大戟、甘遂、麻黄、芜花、细辛、槟榔、陈皮、海哈、丹参、白术和桑白皮。这些药物虽具有一定的治疗肝硬化腹水的效果，但并不十分理想。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗肝硬化腹水的中药组合物，其疗效确切。

本发明的另一目的在于提供一种用于治疗肝硬化腹水的中药敷脐剂，其疗效确切。

本发明的再一目的在于提供所述中药组合物的制药用途。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的。

一种用于治疗肝硬化腹水的中药组合物，其由包括如下原料药的组分制备得到：

牵牛子10～20重量份、车前子5～15重量份、大黄5～15重量份、薏苡仁5～15重量份、甘遂3～9重量份和木香3～9重量份。

根据本发明的中药组合物，优选地，所述中药组合物由包括如下原料药的组分制备得到：

牵牛子12～18重量份、车前子6～12重量份、大黄6～12重量份、薏苡仁5～10重量份、甘遂4～8重量份和木香4～8重量份。

根据本发明的中药组合物，优选地，所述中药组合物由包括如下原料药的组分制备得到：

牵牛子15重量份、车前子9重量份、大黄9重量份、薏苡仁9重量份、甘遂6重量份和木香6重量份；或者

牵牛子16重量份、车前子10重量份、大黄10重量份、薏苡仁8重量份、甘遂6重量份和木香5重量份；或者

牵牛子18重量份、车前子10重量份、大黄8重量份、薏苡仁8重量份、甘遂5重量份和木香5重量份。

根据本发明的中药组合物，优选地，所述大黄为生大黄，所述薏苡仁为炒薏苡仁，所述甘遂为醋甘遂。采用上述炮制品疗效更佳。

根据本发明的中药组合物，优选地，所述组分还包括麝香0.01～0.2重量份，优选为0.02～0.15重量份，更优选为0.03～0.1重量份。

根据本发明的中药组合物，优选地，所述中药组合物仅由上述原料药组分制备得到，而不包含其他的原料药。

本发明的中药组合物是在传统中医理论指导下，通过长期临床实践不断创新优化形成的。牵牛子可泻水通便，消痰涤饮，杀虫攻积；车前子可清热利尿通淋，渗湿止泻；大黄可泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄；薏苡仁可利水渗湿，健脾止泻，解毒散结；甘遂泻水逐饮，消肿散结；木香可行气止痛，健脾消食。全方既能攻下利水，又能健脾渗湿，祛邪而不伤正。根据本发明优选的实施方式，加入麝香后全方透皮吸收更好，治疗肝硬化腹水效果更显著。

本发明的中药组合物可以采用多种方法制备得到。

本发明中，优选地，所述中药组合物通过将各原料药的生药粉末混合得到。可以将各原料药分别粉碎，然后混合得到所述中药组合物；也可以将各原料药混合后，然后粉碎得到所述中药组合物，没有严格限制。根据本发明的一个实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：将所述牵牛子、车前子、大黄、薏苡仁、甘遂和木香分别粉碎，可选地，与麝香混合均匀，得到本发明的中药组合物。

本发明中，优选地，所述中药组合物通过将各原料药用水作为溶剂提取得到水提取物，该水提取物可直接作为本发明的中药组合物，或者将该水提取物与麝香混合均匀后作为本发明的中药组合物。本发明中，优选地，提取方法选自煎煮法、加热回流提取法、超声提取法或微波提取法，并优选为水加热回流提取法。可以将各原料药分别用水提取得到各原料药的水提取物，然后混合均匀，得到所述中药组合物；也可以将各原料药混合后用水提取，从而得到所述中药组合物，没有特别限制，只要为各原料药的水提取物即可。根据本发明的一个实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：将原料药牵牛子、车前子、大黄、薏苡仁、甘遂和木香混合，加水提取得到提取液，将提取液浓缩，干燥，得到水提取物。根据本发明的另一个实施方式，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：将原料药牵牛子、车前子、大黄、薏苡仁、甘遂和木香分别加水提取得到牵牛子提取物、车前子提取物、大黄提取物、薏苡仁提取物、甘遂提取物和木香提取物，混合均匀，得到所述水提取物。上述方法得到的水提取物可直接作为本发明的中药组合物；或者所述水提取物与麝香混合均匀，得到本发明的中药组合物。

本发明还提供一种用于治疗肝硬化腹水的中药敷脐剂，其包括上述的中药组合物。本发明的敷脐剂可以包括或不包括药学上可接受的辅料。所述辅料为能够将药物粉末调和为膏状或糊状的调和剂，例如可以为水、蜂蜜、白醋、黄酒等。本发明的敷脐剂还可以为巴布膏剂。例如通过将本发明组合物与亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上，制得巴布膏剂。

本发明还提供上述中药组合物用于制备治疗肝硬化腹水的药物中的用途。本发明的中药组合物组方思路独特，用药精准，药味组成适合作为敷脐剂透皮吸收；用于临床治疗肝硬化腹水，患者症状明显改善，疗效确切。单独使用本发明的中药组合物，或者在西医基础治疗基础上增加本发明的中药组合物进行敷脐治疗后，患者总有效率显著提高，且症状明显改善，生活质量得到提升，具有重要的临床应用价值。本发明中，采用药材粉末形式或水提取物形式制成的中药组合物在临床上均具有治疗效果，水提取物形式制成的中药组合物效果更佳，且药量更小，使用更方便。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

将牵牛子15重量份、车前子9重量份、生大黄9重量份、炒薏苡仁9重量份、醋甘遂6重量份和木香6重量份分别采用水作为溶剂，加热回流提取法提取，分别得到牵牛子提取物、车前子提取物、生大黄提取物、炒薏苡仁提取物、醋甘遂提取物和木香提取物，将上述提取物混合均匀，得到中药组合物。

实施例2

将牵牛子15重量份、车前子9重量份、生大黄9重量份、炒薏苡仁9重量份、醋甘遂6重量份和木香6重量份分别采用水作为溶剂，加热回流法提取，分别得到牵牛子提取物、车前子提取物、生大黄提取物、炒薏苡仁提取物、醋甘遂提取物和木香提取物，将上述提取物混合均匀，得到水提取物；将所述水提取物与麝香0.05重量份混合均匀，得到中药组合物。

实施例3

将牵牛子16重量份、车前子10重量份、生大黄10重量份、炒薏苡仁8重量份、醋甘遂6重量份和木香5重量份混合，加水作为溶剂，加热回流法提取，得到提取液，经浓缩、干燥得到中药组合物。

实施例4

将牵牛子18重量份、车前子10重量份、生大黄8重量份、炒薏苡仁8重量份、醋甘遂5重量份和木香5重量份分别粉碎，分别得到牵牛子粉末、车前子粉末、生大黄粉末、炒薏苡仁粉末、醋甘遂粉末和木香粉末，将上述粉末混合均匀，得到中药组合物。

实施例5

将实施例1的中药组合物加黄酒调和至糊状，得到敷脐剂。

实施例6

将实施例2的中药组合物加黄酒调和至膏状，得到敷脐剂。

实验例1

1.病例选择

来自北京中医药大学东直门医院消化科住院患者，共58例，随机分为治疗组30例、对照组28例。两组患者的性别、年龄、病程及病因等方面均无显著差异。

病例纳入标准：(1)符合2～3级肝硬化腹水的西医诊断；(2)年龄在18～80岁之间，性别不限；(3)患者知情同意。

肝硬化腹水西医诊断标准：根据《临床诊疗指南-消化系统疾病分册》(中华医学会编著，人民卫生出版社，2005)，《实用内科学(第14版)》(复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社)，《2010年欧洲肝病研究学会临床实践指南：肝硬化腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征处理》及《美国肝病学会成人肝硬化腹水治疗指南2012年修订版》等国内外临床诊疗指南。

①符合肝硬化失代偿期诊断标准：包括肝功能损害、门脉高压的临床表现、实验室检查及影像学检查。

②有腹水的体征和影像学结果：腹胀、腹部移动性浊音阳性等；腹部超声或CT检查证实存在腹腔积液。

病例排除标准：(1)肝硬化失代偿期合并消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重合并症者；(2)合并心脑血管、肺、肾、神经和血液系统等严重疾病或肿瘤、精神疾病患者；(3)妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女；(4)过敏体质或对敷脐药物中的已知成分有过敏史者；(5)正在参加或1个月内参加过其他临床试验的患者。

2.治疗方案

治疗组：采用西医基础治疗+中药敷脐疗法；对照组：采用西医基础治疗。疗程均为10天。

西医基础治疗方案：

参考有关肝硬化腹水诊疗指南及卫生部2009年印发的《肝硬化腹水临床路径》。依据病情具体情况，可给予一般治疗(休息、控制水和钠盐的摄入，钠的摄入量在60～90mmol/d(相当于食盐2g/d)；除非出现稀释性低血钠(血钠低于120～125mmol/L)者，摄水量在500～1000ml/d，否则不必严格限水)、病因治疗(如戒酒，停用有损肝功能的药物；对于乙肝肝硬化的适应症病例，可给予核苷类似物抗病毒治疗等)；利尿剂(根据腹水程度使用口服利尿药，剂量范围：螺内酯40mg～100mg/d，呋塞米20mg～40mg/d，研服；螺内酯、呋塞米剂量比5∶2左右)；可酌情给予基础护肝治疗(包括还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、水飞蓟宾等)；对血清ALB≥25g/dl患者，不推荐输注人血白蛋白。

患者如同时口服中药汤剂的，要求处方中不得使用具有利水功效的中药。

中药敷脐治疗方案：

每次取实施例5的敷脐剂适量，置于敷贴防渗圈内，外敷神阙穴并固定在脐周皮肤，红外线照射20分钟，保留2小时后揭下，每日1次，每次1贴。

3.观察指标

疗效指标：

(1)腹水深度：右侧卧位，腹部B超测腹水深度，治疗前后各1次；

(2)腹围：每天测量1次；

(3)体重：每天测量1次；

(4)尿量：每天记录24小时尿量；

(5)主要症状：腹胀、饮食、排气与大便等，治疗前后各记录1次。

(6)慢性肝病患者健康相关生存质量量表：治疗前后各填写1次。

安全性指标：

(1)一般项目：体温、心率、血压等，治疗前后各1次；

(2)血常规、尿常规、便常规+潜血试验：治疗前后各1次；

(3)心电图、肝肾功能(TBIL、ALT、AST、GGT、Cr、BUN)、离子检测(K⁺、Na⁺、Cl^-、Ca²⁺)：治疗前后各1次；

(4)不良反应：观察并记录脐周有无红肿、瘙痒、灼热、皮疹、水泡等皮肤变化及恶心、头晕等全身反应，随时观察记录。

4.疗效评价标准：

采用中国中西医结合学会消化疾病专业委员会2011年制定的《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》中的总体疗效评定：

有效Ⅰ级：腹水及肢体水肿完全消退，B超检查阴性；主要症状消失，无明显腹胀，24h尿量1500ml以上，大便通畅，纳食和平时一样；体重恢复腹水前水平；肾功能、电解质正常；Child-Pugh评分提高＞2分；稳定3个月或更长。

有效Ⅱ级：腹水及肢体水肿大部分消退，B超检查腹水减少≥50％；症状明显改善，腹胀明显减轻，24h尿量1000ml以上，大便通畅，纳食较前增加，肛门排气尚可；体重减轻2kg以上，或腹围缩小＞5cm；肾功能正常，电解质基本正常；Child-Pugh评分提高＞1分；稳定1个月或更长。

有效Ⅲ级：腹水及肢体水肿有所消退，B超检查腹水减少＜50％；症状略有改善，腹胀略减轻，24h尿量不足1000ml，大便干结或溏薄改善、次数1～3次/天，纳食一般，肛门排气少；体重有所减轻但＜2kg，或腹围缩小3～5cm；肾功能基本正常，电解质轻度异常。

无效：腹水、体重、腹围、症状、辅助检查无改善或加重者。

5.实验结果

治疗组：有效Ⅰ级5例，有效Ⅱ级8例，有效Ⅲ级13例，无效4例，总有效率86.67％。对照组：有效Ⅰ级2例；有效Ⅱ级5例；有效Ⅲ级12例；无效9例，总有效率67.86％。两组疗效差异有统计学意义(p<0.05)。实验过程中未见脐周皮肤红肿、瘙痒、灼热、皮疹、水泡及恶心、头晕等不良反应，安全性良好。

实验例2

典型病例

患者老年女性，67岁，主因“间断乏力、纳差44年，腹胀10年，加重1周”于2017年10月17日就诊。

患者于1973年无明显诱因出现乏力、纳差，中医诊断为肝炎，未进一步诊治，症状自行缓解。1990年左右体检发现HBsAg(+)，HBeAg与肝功能情况具体不详，亦未治疗。2005年乏力、纳差加重，化验发现白细胞、血小板低下，肝功能正常，HBV DNA阳性，未发现腹水，未行胃镜检查，未抗病毒治疗。2007年先后出现腹胀、呕血、失血性休克后在北京地坛医院住院治疗，超声发现腹水，内科药物止血后，行脾切除+贲门周围血管离断术+食管下段横段吻合术+肝活检(慢性肝炎G2-3S3)。此后仍有间断腹胀加重、腹水增多、腹腔感染，间断呕血、黑便发生，偶有肝性脑病发作。2008年11月26日开始口服阿德福韦酯10mg Qd抗病毒治疗，HBV DNA转阴，但有反复胆红素升高。后于2010年10月28日在北京地坛医院住院后，改为恩替卡韦0.5mg Qn抗病毒至今，并多次检测进口HBV DNA TND；多次检查腹部CT或MRI提示肝顶异常强化灶、肝内多发血管瘤、肝内多发囊肿、右肾下极错构瘤，且无明显变化。此后患者因间断腹胀、腹围增大、腹水增多，间断低蛋白血症加重，轻中度贫血，间断在北京地坛医院住院治疗。2017年6月腹部MRI提示门脉-动脉瘘可能性大。2017年9月13日查肿瘤标志物未见明显异常。

患者因近1周腹胀加重，腹围增大，尿量减少，为求中医药治疗，由门诊以“肝硬化失代偿期”收治。入院时查体：T 36.2℃，P 68次/分，R 18次/分，BP 109/56mmHg。神志清，精神可，查体合作，面色萎黄，肝掌、蜘蛛痣可见，周身未见瘀斑、瘀点及皮下出血，巩膜轻度黄染；肝颈静脉回流征阴性；心、肺未见明显异常；腹部膨隆，腹壁未见静脉曲张，腹软，腹部无压痛及反跳痛，墨菲氏征阴性，麦氏点无压痛，移动性浊音阳性，腹围89cm；双下肢Ⅱ度水肿；扑翼样震颤(-)。2017年10月15日腹部超声示：平卧位：腹腔内可见液性暗区，液深8.5cm。2017年10月17日查血常规+CRP示：WBC 2.10×109/L，RBC 3.54×1012/L，HGB 93g/L，HCT 28.5％，MCV 80.6fL，MCH 26.3pg，NE％36.7％，NE#0.78×109/L，LY％45.4％，MO％14.8％；生化示：ALB 34.6g/L，AST 46IU/L，ALKP 154IU/L，TBIL 43.6umol/L，CK 181.2IU/L，CKMB 73.1IU/L，LDH 292IU/L。血凝检测示：TT 19.4S，D-D 2067ug/L，FDP 20.9mg/L；血氨示：AMON 49.3umol/L；乙肝五项示：HBsAg(+)，anti-HBe(+)，anti-HBc(+)。患者平素健康状况一般，冠状动脉粥样硬化性心脏病14年，平素无特殊不适，未规律服药；有输血史；有乙肝患者密切接触史；饮酒史40余年，每天可达1斤白酒。

入院后给予恩替卡韦抗病毒、天晴甘平肠溶胶囊保肝等对症治疗，单纯使用本发明的中药敷脐剂治疗腹水。采用实施例6的中药敷脐治疗(每日1次，每次1贴，保留2小时后揭下，未经红外线照射)9天后，患者腹水量从平卧位8.5cm到右侧卧位2.8cm，体重从51kg减少到47.5kg。辅助检查：血常规示：WBC 2.96×10⁹/L，RBC 3.50×10¹²/L，HGB 93g/L，HCT27.6％，MCV 78.9fL，MCH 26.5pg，NE％33.1％，LY％51.5％；血氨示：AMON 40.0umol/L；生化示：ALB 31.1g/L，AST 41IU/L，ALKP 139IU/L，TBIL 54.5μmol/L，LDH 256IU/L。腹部超声示：肝硬化、肝囊肿、胆囊壁增厚、右肾内偏强回声，腹水(右侧卧位，最深处2.8cm)。患者腹胀、纳差、乏力等症状均好转，生活质量明显提高。

本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗肝硬化腹水的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由包括如下原料药的组分制备得到：牵牛子10～20重量份、车前子5～15重量份、大黄5～15重量份、薏苡仁5～15重量份、甘遂3～9重量份和木香3～9重量份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由包括如下原料药的组分制备得到：牵牛子12～18重量份、车前子6～12重量份、大黄6～12重量份、薏苡仁5～10重量份、甘遂4～8重量份和木香4～8重量份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由包括如下原料药的组分制备得到：

牵牛子15重量份、车前子9重量份、大黄9重量份、薏苡仁9重量份、甘遂6重量份和木香6重量份；或者

牵牛子16重量份、车前子10重量份、大黄10重量份、薏苡仁8重量份、甘遂6重量份和木香5重量份；或者

牵牛子18重量份、车前子10重量份、大黄8重量份、薏苡仁8重量份、甘遂5重量份和木香5重量份。

4.根据权利要求1～3任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述大黄为生大黄，所述薏苡仁为炒薏苡仁，所述甘遂为醋甘遂。

5.根据权利要求1～3任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述组分还包括麝香0.01～0.2重量份。

6.根据权利要求1～5任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，将所述牵牛子、车前子、大黄、薏苡仁、甘遂和木香分别粉碎，可选地，与所述麝香混合均匀，得到所述中药组合物。

7.根据权利要求1～5任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，通过将各原料药用水作为溶剂提取，得到水提取物；可选地，将所述水提取物与麝香混合均匀，得到所述中药组合物。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤之一：

(1)将原料药牵牛子、车前子、大黄、薏苡仁、甘遂和木香混合，加水提取得到提取液，将提取液浓缩，干燥，得到所述水提取物；或者，

(2)将原料药牵牛子、车前子、大黄、薏苡仁、甘遂和木香分别加水提取，得到牵牛子提取物、车前子提取物、大黄提取物、薏苡仁提取物、甘遂提取物和木香提取物，混合均匀，得到所述水提取物。

9.一种用于治疗肝硬化腹水的中药敷脐剂，其特征在于，所述中药敷脐剂包括根据权利要求1～5任一项所述的中药组合物或根据权利要求5～8任一项所述的制备方法制得的中药组合物。

10.根据权利要求1～5任一项所述的中药组合物或根据权利要求5～8任一项所述的制备方法制得的中药组合物用于制备治疗肝硬化腹水的药物中的用途。