CN108524612B - 一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法。本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法是先将虎杖、车前草、女贞子和蜂房等原材料粉碎，加入乙基纤维素溶液制成有机相，接着将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基‑β‑环糊精混合制成水相，将有机相和水相混合进行超声处理，离心，重悬，干燥，即得。本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法可以使细胞内和细胞间的药物有效成分直接释放出来，提高药物的药效；同时该虎贞痛风纳米颗粒剂对肠壁的粘附性高，从而提高了药物中有效成分的溶出率。此外，该虎贞痛风纳米颗粒剂还具有流动性好，不易聚集，杂质低和稳定高的优点，有利于该虎贞痛风纳米颗粒剂的推广和应用。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法。
背景技术
痛风是由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所引起的一组疾病，是由尿酸钠或尿酸结晶从超饱和的细胞外液沉淀于组织所引起的有一种或多种病变的临床综合征。随着生活水平的提高和饮食结构的改变，痛风的并发率呈现不断上升的趋势。其中，急性痛风关节炎是痛风中最为常见首发症状，也是痛风的最基本的类型。急性痛风关节炎的疼痛呈刀割，咬噬样性质，同时关节及周围组织出现红、肿、热、痛等症状，严重影响人们的生活。
虎贞痛风胶囊是一种治疗痛风性关节炎的药物，其处方组成为虎杖、车前草、女贞子和蜂房，虎杖能清热解毒，利湿化痰，又能祛除瘀血,为君药。车前草能利尿通淋化痰，助君药清热解毒，利湿化痰，祛除湿热痰瘀，为臣药。女贞子能滋补肝肾，防二药的苦寒太过伤阴，故为佐药。蜂房能祛风止痛，补肾助阳，且能缓和药性，故为佐使。该药物具有清热利湿，滋补肝肾，降低血尿酸、降血脂、消炎止痛的功效，主要用于湿热蕴结所致的原发性急性痛风性关节炎。
然而，目前用于治疗原发性急性痛风性关节炎的虎贞痛风药物存在治疗效果不明显，药物有效成分含量低的缺陷。导致虎贞痛风药物治疗效果不明显最大的原因是：一般中药的有效成份释放是需要通过细胞膜，所以在药物提取或直接内服时，有许多有效成份未能被利用，导致大大降低药物的治疗效果。
纳米药物是指运用纳米技术，特别是纳米化制备技术研究开发的一类新的药物制剂。药物经纳米化后，其物理化学性质如饱和溶解度、溶出速度、晶型、颗粒表面疏水亲水性，物理响应性以及生物学特性如特定分子亲和力等发生了改变，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，即药物的生物药剂学和药代动力学行为，如在胃肠道的化学稳定性、口服生物利用度、缓释和控释特性等，最终实现增强药物疗效、降低药物不良反应，提高药物治疗指数和增强制剂顺应性等效果。
专利文献CN103623012A公开了一种液相剪切分散制备纳米中药材的技术，其利用高切线速度和高频机械效应带来的强劲动能来制得纳米中药。专利文献CN1718013A公开了一种利用微波萃取，浓缩，喷雾干燥后，用超音速射流技术制备纳米中药。专利CN1586528A公开了一种利用全封闭式超细粉碎机制备纳米中药粉体。
然而，上述纳米化技术均增加了天然植物的表面积，引起了自由能的增加，由于自由能有趋向于最小的倾向，故纳米微粉有重新结聚的倾向，导致纳米微粉的稳定性较差。而且中药成分十分复杂，纳米中药将导致单味药或复方的理化性质、生物活性、功效、毒副作用等发生改变，当颗粒尺寸进人纳米量级时，由于量子尺寸效应和表面效应，可能导致发生重大的变化。纳米状态下的药物功能有可能增强，有可能减弱，亦有可能消失，还有可能出现新功效；且药物的毒副作用大小亦可能有相应的变化。因此，纳米技术对于特定中药的应用不具有直接参考的作用，还需不断的摸索和实践。
发明内容
为了提高虎贞痛风药物对痛风的治疗效果，本发明的目的在于提供一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，以解决上述缺陷。
本发明提供了一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将6～10重量份虎杖、5～8重量份车前草、5～8重量份女贞子和1～4重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为1～5％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合，得混合物A，将混合物A加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是混合物A重量的2～4倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理15～20min，所述有机相的添加量是水相总体积的10～50％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，离心，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行真空冷冻干燥，即得。
进一步地，所述步骤S2中原药材粉碎过500～800目。
进一步地，所述步骤S2中原药材粉碎过600目。
进一步地，所述步骤S4混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比(4～6):(1～3)组成。
进一步地，所述步骤S4混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比5:2组成。
进一步地，所述步骤S5中超声处理的功率为80～120W。
进一步地，所述步骤S5中超声处理的功率为100W。
进一步地，所述步骤S6中的离心的条件为：8000～12000rpm/min，离心3～5次。
进一步地，所述步骤S6中的真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至2～4pa，充注氮气至大气压，预冷至4～8℃，保持30～60min，抽真空至2～4pa，加热升华至4～8℃，再降温至0～-10℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持2～4h后通氮气至5～8pa，保温5～6h。
进一步地，所述步骤S6中的真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空3pa，充注氮气至大气压，预冷至6℃，保持40min，抽真空3pa，加热升华至6℃，再降温至-4℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持3h后通氮气至6pa，保温6h。
本发明制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂的粒径为平均粒径小于100nm的纳米颗粒。
目前，中药材经纳米技术粉碎后，由于粒径的减小容易导致表面能增加，使颗粒处于不稳定状态；容易出现颗粒流动性差，易聚集形成假大颗粒；同时还可增加纳米颗粒的可湿性和吸潮性，增加颗粒的吸附性，易吸附空气中的杂质，不利于纳米颗粒中药的制剂、保存、运输。
本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法是先将原药材粉碎过500～800目，加入乙基纤维素溶液制成有机相，将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合后制成水相，将有机相和水相混合进行超声处理，离心，重悬，干燥，即得。本发明将过500～800目的原药材与十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合物A混合，可以有效的保证原材料颗粒的流动性，不易聚集形成假大颗粒，可以使原材料颗粒充分的进行超声处理，保证纳米处理的效果。
同时，本发明在原药材中加入十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按一定重量比组成的混合物A可以有效的保证超声处理后纳米颗粒的流动性，提高纳米颗粒的稳定性。其具体原理为：按一定重量比加入的十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精联合使用可以促进中药材纳米颗粒的流动性，减少纳米颗粒聚集的现象，同时十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精联合使用还可以吸附空气中的水分和杂质，减少纳米颗粒的吸潮性，降低有效成分的降解，同时还可以减低杂质的吸收，有利于提高纳米颗粒的稳定性。
另外，本发明还提供了特定的干燥工艺，先将悬浮液分散装于盘中，抽真空至2～4pa，充注氮气至大气压，预冷至4～8℃，保持30～60min，抽真空至2～4pa，加热升华至4～8℃，再降温至0～-10℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持2～4h后通氮气至5～8pa，保温5～6h，即得。干燥后的纳米颗粒可以防止有效成分的流失，降低有效成分的降解，从而进一步提高纳米颗粒的稳定性。
与现有技术相比，本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法具有以下优势：
(1)本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法能使虎贞痛风的原药材的细胞壁基本破碎，使细胞内和细胞间的药物有效成分可以直接释放出来，提高药物的药效；同时该虎贞痛风纳米颗粒剂药物粒径小，提高了药物对肠壁的粘附作用，从而提高了药物中有效成分的溶出率；
(2)本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的纳米颗粒剂具有流动性好，不易聚集，杂质低和稳定高的优点，有利于该虎贞痛风纳米颗粒剂的推广和应用。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备
S1将6重量份虎杖、5重量份车前草、5重量份女贞子和2重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎过500目，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为2％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合，得混合物A，所述混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比4:3组成，将混合物A加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是混合物A重量的2倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理15min，所述超声处理的功率为120W，所述有机相的添加量是水相总体积的20％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，在8000rpm/min的条件下离心5次，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至2pa，充注氮气至大气压，预冷至4℃，保持30min，抽真空至2pa，加热升华至4℃，再降温至-2℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持2h后通氮气至5pa，保温5h，即得。
实施例2、一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备
S1将8重量份虎杖、6重量份车前草、6重量份女贞子和3重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎过600目，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为3％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合，得混合物A，所述混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比5:2组成，将混合物A加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是混合物A重量的3倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理18min，所述超声处理的功率为100W，所述有机相的添加量是水相总体积的30％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，在10000rpm/min的条件下离心4次，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至3pa，充注氮气至大气压，预冷至6℃，保持40min，抽真空至3pa，加热升华至6℃，再降温至-4℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持3h后通氮气至6pa，保温6h，即得。
实施例3、一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备
S1将10重量份虎杖、8重量份车前草、8重量份女贞子和4重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎过800目，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为4％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合，得混合物A，所述混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比6:1组成，将混合物A加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是混合物A重量的4倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理20min，所述超声处理的功率为80W，所述有机相的添加量是水相总体积的40％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，在2000rpm/min的条件下离心3次，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至4pa，充注氮气至大气压，预冷至8℃，保持60min，抽真空至4pa，加热升华至8℃，再降温至-6℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持4h后通氮气至8pa，保温6h，即得。
对比例1、一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备
S1将8重量份虎杖、6重量份车前草、6重量份女贞子和3重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎过600目，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为3％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是十二烷基苯磺酸钠重量的3倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理18min，所述超声处理的功率为100W，所述有机相的添加量是水相总体积的30％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，在10000rpm/min的条件下离心4次，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至3pa，充注氮气至大气压，预冷至6℃，保持40min，抽真空至3pa，加热升华至6℃，再降温至-4℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持3h后通氮气至6pa，保温6h，即得。
对比例2、一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备
S1将8重量份虎杖、6重量份车前草、6重量份女贞子和3重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎过600目，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为3％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合，得混合物A，所述混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比1:1组成，将混合物A加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是混合物A重量的3倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理18min，所述超声处理的功率为100W，所述有机相的添加量是水相总体积的30％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，在10000rpm/min的条件下离心4次，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至3pa，充注氮气至大气压，预冷至6℃，保持40min，抽真空至3pa，加热升华至6℃，再降温至-4℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持3h后通氮气至6pa，保温6h，即得。
对比例3、一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备
S1将8重量份虎杖、6重量份车前草、6重量份女贞子和3重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎过600目，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为3％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合，得混合物A，所述混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比5:2组成，将混合物A加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是混合物A重量的3倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理18min，所述超声处理的功率为100W，所述有机相的添加量是水相总体积的30％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，在10000rpm/min的条件下离心4次，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的温度为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至3pa，充注氮气至大气压，预冷至0℃，保持40min，抽真空至3pa，加热升华至0℃，再降温至-4℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持3h后通氮气至6pa，保温6h，即得。
试验例一、虎贞痛风纳米颗粒剂中有效成分的检测试验
1、试验材料：
实施例1、实施例2和实施例3的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂。
2、试验方法：
参考樊化等发表的题目为“HPLC同时测定虎贞痛风胶囊中大车前苷、虎杖苷、特女贞苷、白藜芦醇的含量”中的测定方法测定实施例1、实施例2和实施例3的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂中大车前苷、虎杖苷、特女贞苷、白藜芦醇的含量。
3、试验结果：
试验结果如表1所示。
表1 虎贞痛风纳米颗粒剂有效成分的含量测定数据
由表1可知，本发明实施例1～3的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂中大车前苷的质量分数大于0.49％，虎杖苷的质量分数大于2.3％，特女贞苷的质量分数大于2.78％，白藜芦醇的质量分数大于0.42，说明采用本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂中有效成分含量高，更有利于虎贞痛风纳米颗粒剂药效的发挥。
试验例二、虎贞痛风纳米颗粒剂的稳定性试验
1、试验材料：
实施例2、对比例1、对比例2和对比例3的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂。
2、试验方法：
参考中国药典2015版二部附录的稳定性指导原则考察相关样本稳定性，分别考察了在25℃放置36个月的药物稳定性。参考樊化等发表的题目为“HPLC同时测定虎贞痛风胶囊中大车前苷、虎杖苷、特女贞苷、白藜芦醇的含量”中的测定方法测定实施例2、对比例1、对比例2和对比例3的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂中大车前苷、虎杖苷、特女贞苷、白藜芦醇的含量，并观察虎贞痛风纳米颗粒剂的性状变化。
3、试验结果：
试验结果如表2所示。
表2 25℃放置36个月后各组中药有效成分含量和性状(n＝10)
由表2可知，采用本发明提供的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法制备得到的虎贞痛风纳米颗粒剂的稳定性高，在25℃放置36个月，虎贞痛风纳米颗粒剂性状稳定，白色粉末不会出现凝聚，聚集的现象，而且虎贞痛风纳米颗粒剂中大车前苷、虎杖苷、特女贞苷、白藜芦醇等有效成分的降解率较低，含量高，有利于虎贞痛风纳米颗粒剂药效的发挥。
Claims (9)
1.一种虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1将6～10重量份虎杖、5～8重量份车前草、5～8重量份女贞子和1～4重量份蜂房四种原药材放入清水中洗涤；
S2将步骤S1洗涤干净的原药材烘干，切片，粉碎，得粗粉I；
S3将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成体积浓度为1～5％的乙基纤维素溶液，接着加入步骤S2得到的粗粉I中，搅拌均匀，得有机相；
S4将十二烷基苯磺酸钠和羟丙基-β-环糊精混合，得混合物A，将混合物A加入水中搅拌均匀，所述水的添加量是混合物A重量的2～4倍，得水相；
S5将步骤S3得到的有机相加入步骤S4得到的水相中超声处理15～20min，所述有机相的添加量是水相总体积的10～50％，得乳化液；
S6将步骤S5得到的乳化液去有机溶剂，离心，重悬，得悬浮液，将悬浮液进行真空冷冻干燥，即得；
所述步骤S2中原药材粉碎过500～800目。
2.如权利要求1所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中原药材粉碎过600目。
3.如权利要求1所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S4混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比(4～6):(1～3)组成。
4.如权利要求3所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S4混合物A中十二烷基苯磺酸钠与羟丙基-β-环糊精按重量比5:2组成。
5.如权利要求1所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中超声处理的功率为80～120W。
6.如权利要求5所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中超声处理的功率为100W。
7.如权利要求1所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中的离心的条件为：8000～12000rpm/min，离心3～5次。
8.如权利要求1所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中的真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空至2～4pa，充注氮气至大气压，预冷至4～8℃，保持30～60min，抽真空至2～4pa，加热升华至4～8℃，再降温至0～-10℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持2～4h后通氮气至5～8pa，保温5～6h。
9.如权利要求8所述的虎贞痛风纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中的真空冷冻干燥的方法为：将悬浮液分散装于盘中，抽真空3pa，充注氮气至大气压，预冷至6℃，保持40min，抽真空3pa，加热升华至6℃，再降温至-4℃，使悬浮液冷结成冰块固体，保持3h后通氮气至6pa，保温6h。
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