CN108524528A - 一种治疗肺纤维化的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明药物是一种治疗肺纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含具有下列结构的有效作用成分：
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗肺纤维化的药物组合物。
背景技术
所谓肺纤维化症，是指在肺泡壁上引起扩散性纤维增殖，主要症状为干咳、运动性呼吸困难。对于肺纤维化症，以往的治疗主要是采用类固醇剂给药，但这种药剂不能治愈上述病症，只能抑制其活动性，使病症稳定化，因此其效用受到质疑。而且，用类固醇剂给药时引起体重减少、病情急剧恶化的病例也不少，甚至有导致死亡的发生，特别是在慢性病例中，用类固醇剂给药没有什么效果。因此，迫切需要研制用于治疗肺纤维化的安全高效的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肺纤维化的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗肺纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含具有下列结构的有效作用成分：
其中R1和R2可以是相同的或不同的。
优选地，R1和R2可以表示氢、烷基、卤原子、硝基、氨基、羟基、烷氧基或者羧基。
优选地，R1为氟。
优选地，R2为氯。
更优选地，所述药物组合物可以包含制剂上允许使用的载体。
本发明还提供化合物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
其中R1和R2可以是相同的或不同的。
优选地，R1和R2可以表示氢、烷基、卤原子、硝基、氨基、羟基、烷氧基或者羧基。
优选地，R1为氟。
优选地，R2为氯。
本发明药物能够显著降低肺纤维化患者的肺系数，降低肺泡炎症及纤维化程度，降低肺泡灌洗液中促纤维化细胞因子的水平，升高肺泡灌洗液中抗纤维化细胞因子的水平，因此使用本发明药物对肺纤维化患者有较好的治疗效果。
附图说明
图1是本发明药物对肺纤维化大鼠右肺脏器系数的影响。
图2是本发明药物对肺纤维化大鼠肺脏HE染色结果(×200)。
图3是本发明药物对肺纤维化大鼠肺脏Masson染色结果(×200)。
图4是本发明药物对肺纤维化大鼠肺脏组织中TGF-β1、Samd2/3及ERK1/2蛋白表达水平的影响。
A.空白组；B.模型组；C.阳性对照组；D.本发明药物低剂量组；E.本发明药物中剂量组；F.本发明药物高剂量组。
具体实施方式
下面结合实施例，通过制备大鼠肺纤维化模型，说明本发明药物对肺纤维化的治疗作用并深入理解其作用机制。
实验例1本发明药物的表征
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(dd,J＝6.65,2.13Hz,1H),8.21-8.31(m,1H),8.02(dd,J＝6.65,2.64Hz,1H),7.61-7.70(m,1H),7.52(t,J＝9.29Hz,1H),7.27(t,J＝8.91Hz,1H),4.58(br.s.,1H),3.87-4.13(m,3H),3.03(dd,J＝14.56,7.78Hz,1H),2.88(dd,J＝13.80,9.03Hz,1H),2.10(dd,J＝11.67,6.15Hz,1H),1.80-2.01(m,3H).
LCMS:527/529[M+1]。
实验例2本发明药物对于肺纤维化的治疗效果
大鼠肺纤维化模型的建立
雄性SD大鼠适应性饲养3d后，用10％水合氯醛3mL/kg腹腔注射麻醉，固定于实验台上，用75％乙醇棉球进行消毒。在大鼠喉头与胸骨之间沿颈腹中线切约1cm长的切口，剪开上层肌肉，暴露气管，然后用2.5mL的无菌注射器将50mg/mL二氧化硅混悬液1mL缓慢注入气管，注药完毕将动物直立、旋转数分钟，尽量使药物在肺内分布均匀，空白对照组按上述步骤，每100g一次性气管内注射生理盐水0.4mL。然后将大鼠切口处肌肉复位、缝合后放入笼内，待麻醉清醒。
分组与给药
适应性饲养2d后，将50只造模大鼠随机分为模型组、阳性对照组、本发明药物低、中、高剂量组，每组10只。同时另设10只正常大鼠作为空白对照，并进行假手术处理。各组均于造模后第2天灌胃给药，空白对照组、模型组给予等容积生理盐水，阳性对照组给药醋酸泼尼松5.0mg/kg，实施例1的本发明药物低剂量3.0mg/kg，本发明药物中剂量组6.0mg/kg，本发明药物高剂量12.0mg/kg，每日1次，连续给药10d。
标本采集
末次灌胃给药2h后，用10％水合氯醛溶液3mL/kg腹腔注射麻醉，仰卧位固定，打开胸腔，结扎右肺。行气管插管后对左肺支气管肺泡灌洗，其方法为：取4℃PBS溶液3mL通过气管导管缓慢注入肺内，回抽灌洗液，如此反复3次，收集、合并灌洗液。将灌洗液以3000r/min离心10min，取上清液用于测定TGF-β1、NF-κB、PDGF、TNF-α、IFN-γ的含量。右肺取出称质量，计算右肺系数。肺系数＝肺湿质量(mg)/体质量(g)×100％。
病理学分析
取右肺组织，经福尔马林固定、脱水、切片、脱蜡等措施后，采用HE染色和Masson染色分析肺组织炎症、肺纤维化等病理改变，免疫组化染色分析TGF-β1、Samd2/3、ERK1/2等蛋白的表达。
统计学分析
免疫组织化学图片数据应用Image pro plus软件进行平均光密度的计算，计量数据以表示，数据结果采用Graph Pad Prism5.0软件进行方差分析和作图。多组间的比较采用单因素方差分析，组间比较采用t检验，P＜0.05为有统计学意义。
对肺纤维化大鼠右肺脏器系数的影响
与空白对照组相比，模型组大鼠右肺脏器系数显著升高(P＜0.01)，而在给予本发明药物3个剂量组后均可明显降低其脏器系数，与模型组相比差异显著(P＜0.01)。结果见图1。
对肺纤维化大鼠肺脏炎症及纤维化的影响
二氧化硅粉尘悬液复制的大鼠肺纤维化模型肺组织病变主要表现为肺泡壁和肺内支气管、血管分支周围间质有成纤维细胞增生并形成胶原纤维。HE染色可见肺泡壁充血、炎细胞浸润及肺气肿，Masson染色时胶原纤维呈蓝色。在给予本发明药物后，肺泡壁充血、炎细胞浸润及肺气肿、肺组织纤维化程度均较模型组减轻，其中本发明药物中、高剂量效果较好，与模型组相比具有显著性差异(P<0.05)。结果见下表和图2～3。
| 组别 | HE病变评分结果 | Masson胶原评分结果 |
| 空白组 | 2.12±0.31 | 0 |
| 模型组 | 5.96±1.10## | 1.65±0.51## |
| 阳性对照组 | 4.26±1.74* | 1.37±0.52 |
| 低剂量组 | 4.25±1.12** | 1.18±0.55 |
| 中剂量组 | 3.62±1.04** | 1.14±0.37* |
| 高剂量组 | 3.51±0.86** | 1.50±0.63 |
注：与空白组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
对肺纤维化大鼠肺组织中羟脯胺酸(HYP)含量的影响
与空白对照组相比，模型组大鼠肺组织中HYP含量显著升高(P＜0.01)。在给予本发明药物后可明显降低肺组织中HYP的含量(P＜0.01)，其中本发明药物中、高剂量组作用更加明显。结果见下表。
| 组别 | HYP(μg/mg) |
| 空白组 | 648.15±36.26 |
| 模型组 | 1195.17±54.69## |
| 阳性对照组 | 922.52±74.10** |
| 低剂量组 | 1060.36±64.55** |
| 中剂量组 | 827.42±49.71** |
| 高剂量组 | 794.60±44.53** |
注：与空白组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01。
对肺纤维化大鼠肺泡灌洗液中的TGF-β1、NF-κB、PDGF、TNF-α、IFN-γ的影响
研究表明，TNF-α是一种炎症细胞因子，在肺损伤时高度表达，与多种炎症介质和炎症细胞相互作用，激活转录因子NF-κB介导白细胞趋化与聚集，发挥促炎症效应，激活其它促纤维化细胞因子如TGF-β等的活性，TGF-β的激活，又会通过TGF-β/Smad信号加重纤维化的进程，促进PDGF的产生和释放，PDGF的升高也加重了肺纤维化。IFN-γ作为二型干扰素，具有抗病毒、抗增殖和免疫调节的作用，它也是有效的抗纤维化因子。IFN-γ通过促进Thl型细胞因子应答，抑制Th2型细胞因子反应，而阻抑成纤维细胞的增生和胶原的沉积。
在本实验中，与空白对照组相比，模型组大鼠肺泡灌洗液中的TGF-β1、NF-κB、PDGF、TNF-α水平显著升高，IFN-γ水平显著降低(P＜0.01)。在给予本发明药物后可明显降低TGF-β1、NF-κB、PDGF、TNF-α水平(P＜0.05～0.01)，升高IFN-γ水平(P＜0.01)，其中本发明药物中、高剂量组作用更加明显。具体结果见下表。
注：与空白组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
对肺纤维化大鼠肺脏组织中TGF-β1、Samd2/3及ERK1/2蛋白表达水平的影响
免疫组织化学染色显示：与空白对照组相比，模型组大鼠肺脏中的TGF-β1、Samd2/3及ERK1/2蛋白表达水平显著升高(P＜0.01)。给药治疗后，阳性药组与模型组相比，TGF-β1、Samd2/3及ERK1/2表达水平显著降低(P＜0.01)；本发明药物低剂量组与模型组相比，TGF-β1、NF-κB、ERK1/2表达水平显著降低(P＜0.05)，TGF-β1及Samd2/3表达水平明显变化；本发明药物中、高剂量组与模型组相比，TGF-β1、Samd2/3及ERK1/2表达水平显著降低(P＜0.01)。结果见下表和图4。
| 组别 | TGF-β1 | Smad2/3 | ERK1/2 |
| 空白组 | 0.232±0.005 | 0.243±0.006 | 0.237±0.013 |
| 模型组 | 0.334±0.012## | 0.325±0.007## | 0.326±0.006## |
| 阳性对照组 | 0.285±0.005** | 0.283±0.004** | 0.283±0.002** |
| 低剂量组 | 0.314±0.006 | 0.310±0.009 | 0.308±0.006* |
| 中剂量组 | 0.296±0.003** | 0.297±0.004** | 0.294±0.005** |
| 高剂量组 | 0.270±0.017** | 0.265±0.004** | 0.262±0.017** |
注：与空白组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
Claims (9)
1.一种治疗肺纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含具有下列结构的有效作用成分：
其中R1和R2可以是相同的或不同的。
2.根据权利要求1所述的治疗肺纤维化的药物组合物，其特征在于，R1和R2可以表示氢、烷基、卤原子、硝基、氨基、羟基、烷氧基或者羧基。
3.根据权利要求2所述的治疗肺纤维化的药物组合物，其特征在于，R1为氟。
4.根据权利要求3所述的治疗肺纤维化的药物组合物，其特征在于，R2为氯。
5.根据权利要求4所述的治疗肺纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以包含制剂上允许使用的载体。
6.化合物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
其中R1和R2可以是相同的或不同的。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，R1和R2可以表示氢、烷基、卤原子、硝基、氨基、羟基、烷氧基或者羧基。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，R1为氟。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，R2为氯。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111303271A (zh) * | 2020-02-19 | 2020-06-19 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种用于治疗肺纤维化的血小板源性生长因子重组疫苗及其应用 |
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2017
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Application publication date: 20180914 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |