CN108524517A - 一种药物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物及其用途，具体公开了以川芎嗪(TMP)为活性成分，制备具有治疗/预防/控制补体旁路激活诱导内皮细胞发生炎症反应的药物。以眼镜蛇毒因子来激活正常人血清的补体旁路，用激活产物作用于内皮细胞，作用前加入不同浓度TMP预处理细胞，然后将细胞暴露在该激活产物中，采用ELISA方法检测细胞培养上清中可溶性黏附分子(ICAM‑1、VCAM‑1、E‑selectin)和炎症介质(IL‑6、TNF‑α)的含量变化；双萤光素酶报告基因检测试剂盒测定NF‑κB核内转录活性。内皮细胞受补体旁路激活产物刺激后，引起黏附分子和炎症介质的表达上调以及NF‑κB核内转录活性的上调。不同浓度的TMP对上述炎症反应相关指标的上调均有干预作用，且表现出剂量依赖性。

Description

一种药物及其用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及川芎嗪用于抑制炎症反应。
背景技术
内皮细胞是位于血管腔内表面的单层且扁平上皮细胞，作为血液与组织液代替交换的关键接口，广泛分布于全身大血管和各脏器官的微血管。同时，内皮细胞作为重要的代谢器官和内分泌器官，起着调节血管功能的重要作用，与炎症、心血管疾病、糖尿病等的发生和发展有着非常密切的关系。这一系列疾病的发生都与内皮细胞的活化和损伤密切相关，在细胞的损伤因素中，补体是一个重要的损伤因素。尤其是被过度激活的补体旁路，会导致内皮细胞活化而产生一系列的炎症反应，使细胞间黏附分子和炎症介质等表达上调，从而导致炎症发生和组织损伤，引起一系列结构的改变和功能的失调。川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)是中药民族药伞形科植物川芎的主要活性成分，在临床治疗上被广泛应用于心脑血管等疾病的治疗。相关研究表明，川芎嗪能够减轻内皮细胞损伤，表现出修复细胞屏障、抗炎和抗氧化等功能，提示川芎嗪能抑制炎症反应。但还没有研究显示川芎嗪对补体旁路激活致人微血管内皮细胞炎症反应方面是否具有干预作用，目前也尚不清楚川芎嗪在这方面的抗炎作用及其机制。因此，本研究以补体旁路激活诱导内皮细胞发生炎症反应，探讨川芎嗪对补体旁路激活引起人微血管内皮细胞炎症反应的干预作用及其相关的分子作用机制。
发明内容
为实现上述目的，本发明提供一种药物及其用途，解决了现有技术中存在的问题。
本发明所采用的技术方案是：
一种药物，其特征在于，所述药物以川芎嗪为活性成分，制备具有治疗/预防/控制补体旁路激活诱导内皮细胞发生炎症反应的药物。
优选的，所述药物的剂型为临床或药学上可接受的剂型。
优选的，所述临床或药学上可接受的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉针剂或栓剂。
一种药物的用途，其特征在于，所述的用途为治疗/预防/控制补体旁路激活诱导内皮细胞发生的炎症反应。
优选的，所述的炎症包括急性肺损伤、脓毒症、缺血再灌注损伤、烧伤、创伤、全身炎症反应综合征、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、多脏器功能衰竭。
优选的，所述川芎嗪的浓度不同，对补体旁路激活诱导内皮细胞黏附分子、炎症介质和NF-κB核内转录活性表达上调都有不同程度的抑制作用。
优选的，所述黏附分子包括ICAM-1、VCAM-1、E-selectin。
优选的，所述炎症介质包括IL-6、TNF-α。
优选的，所述川芎嗪都能降低ICAM-1的表达，呈现出剂量依赖性。
优选的，所述川芎嗪都能降低VCAM-1的表达，呈现出量效关系。
本发明的有益效果是：采用不同浓度的川芎嗪对补体旁路激活诱导内皮细胞发生的炎症反应导致内皮细胞损伤的保护作用实验表明，不同浓度的川芎嗪对ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、IL-6和TNF-α的表达上调具有不同程度的抑制作用。其中TMP对粘附分子ICAM-1和VCAM-1的抑制最为明显，表现出明显的剂量依赖性。同时，TMP能明确抑制NF-κB的核内转录活性，提示TMP可通过抑制NF-κB的核内转录活性，从而下调与炎症相关的细胞因子的转录调控表达，进一步抑制或减轻炎症反应。本申请表明了TMP对补体旁路激活导致的HMEC炎症反应具有一定的干预作用，从而降低炎症反应水平。本申请可促使川芎嗪充分发挥其价值，对川芎嗪的研究和应用具有重要意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是TMP对HMEC表达ICAM-1的影响示意图；
图2是TMP对HMEC表达VCAM-1的影响示意图；
图3是MP对HMEC表达E-selectin的影响示意图；
图4是TMP对HMEC表达IL-6的影响示意图；
图5是TMP对HMEC表达TNF-α的影响示意图；
图6是TMP对补体旁路激活致NF-κB转录活性的影响示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例、
1、实验试剂：
人微血管内皮细胞株(HMEC)为ATCC提供；胎牛血清(FBS)购于杭州四季青生物工程有限公司；RPMI 1640培养基购自美国Gibco公司；NF-κB信号通路质粒、海肾荧光素酶报告质粒和Dual-Luciferase reporter assy system为美国普洛麦格公司产品；感受态细胞购自北京康为世纪生物科技有限公司；质粒小量提取试剂盒购自于江苏碧云天生物技术研究所；川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)标准品购自北京索莱宝科技有限公司，批号为1024A023；Lipo6000TM脂质体转染试剂购自江苏碧云天生物技术研究所；CVF由贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室提供；ICAM-1
(intracellular adhesion molecule-1)、VCAM-1(vascular cell adhesionmoleucle-1)、E-selectin、IL-6(interleukin-6)和TNF-α等ELISA检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司；正常人血清由贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室健康志愿者献血制备；灭活人血清是经正常人血清56℃水浴灭活0.5h制备而得。
2、实验仪器：
ESCO CLM-170B-8-NF CO2培养箱(新加坡ESCO公司)、NanoDrop 2000C超微量分光光度计(美国Thermo公司)；TS2-S-SM倒置显微镜(日本Nikon公司)；连续波长酶标仪(美国Molecular Devices公司)；DW-HL340超低温冰箱(中国Meiling公司)；GloMax 96化学发光检测仪(美国Promega公司)。
3、实验方法：
(1)细胞培养：人微血管内皮细胞株HMEC用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基于37℃，含5％CO2饱和温度培养箱中培养，收获对数生长期的细胞用于实验。
(2)补体旁路激活物的制备:将正常人血清与浓度为6.5×104U·L-1的CVF进行等体积混合后，于37℃水浴30min制备CVF孵育产物(CVF-activated complement，CAC)，同时以灭活正常人血清替代正常人血清按照上述方法制备的孵育产物作为对照。
(3)CAC对人微血管内皮细胞株(HMEC)黏附分子表达的影响：把对数期生长的HMEC以1.0×104cells·well-1接种于细胞培养板，总体积100μL，培养24h后进行换液处理，即弃上清后用温育的无血清RPMI1640培养基清洗两次，加入40μL CAC刺激产物后，再加入该培养基后补齐至100μL，分别取0h、2h、6h、10h、24h孵育上清，离心后按照ELISA试剂盒说明书测定ICAM-1、VCAM-1和E-selectin含量，实验同步设置灭活血清对照组。
(4)CAC对HMEC表达炎症介质的影响：把对数期生长的HMEC以2.0×104cells·well-1接种于96孔培养板，总体积200μL，培养24h后进行换液处理，即弃上清后用温育的无血清RPMI1640培养基清洗两次，加80μL CAC孵育产物后，用无血清RPMI1640培养基补齐至200μL，分别取0h、12h、24h、48h细胞培养上清，离心后按照ELISA试剂盒说明书测定IL-6和TNF-α，实验同步设置灭活血清对照组。
(5)TMP对CAC刺激HMEC表达黏附分子的干预作用：把对数期生长的HMEC以1.0×104cells·well-1接种于细胞培养板，总体积100μL，培养24h后进行换液处理，即用温育无血清RPMI1640培养基清洗两次后，加入50μL该培养基和10μL用生理盐水稀释的TMP(终浓度分别为1.0×10-10mol·L-1、1.0×10-12mol·L-1、1.0×10-14mol·L-1)预处理细胞2h，再加入40μL CAC孵育产物，轻轻摇匀后孵育6h，收集上清培养液，离心后按照ELISA试剂盒说明书测定ICAM-1、VCAM-1和E-selectin，实验同步设置模型组和灭活血清对照组。
(6)TMP对CAC刺激HMEC表达炎症介质的干预作用：把对数期生长的HMEC以2.0×104cells·well-1接种于96孔培养板，总体积200μL，培养24h后进行换液处理，即用温育不含血清RPMI1640培养基清洗两次后，加入100μL该培养基和20μL已稀释的TMP，终浓度同2.5，预处理细胞2h后，加入80μL CAC孵育产物至200μL，轻轻摇匀后孵育48h，收集上清培养液，离心后按照ELISA试剂盒说明书测定IL-6和TNF-α含量，实验同步设置模型组和灭活血清对照组。
(7)NF-κB核转录活性检测
①质粒制备：分别将1ng NF-κB表达质粒和内参重组质粒加入到50μL感受态细胞DH5α中，混匀后冰浴30min，再经42℃热激90s，再冰浴2min，加入950μL不含氨苄青霉素的LB培养基，置于37℃摇床振荡培养1h，经2000rpm离心5min后，弃去上清，用新鲜的LB培养基悬浮菌液后取适量菌液均匀涂布于平板上(含有氨苄青霉素的LB固体筛选培养基)，于37℃培养箱过夜培养，挑取单菌落置于含抗生素的LB液体培养基中进行扩大培养，按试碧云天质粒小量抽提剂盒说明书分别提取NF-κB表达质粒和内参重组质粒，并用NanoDrop测定其浓度。
②双荧光素报告基因检测：将对数期生长的HMEC以1.0×104cells·well-1接种于96孔不透光细胞培养板，总体积100μL，培养24h后使进行转染，转染前，弃上清细胞培养液，用温育无血清RPMI1640培养基清洗两次后，加入90μL含血清不含抗生素的RPMI 1640培养基，按脂质体转染试剂说明书进行转染，然后每孔加入转染混合液10μL，转染16h后去除上清，加入50μL培养基和10μL用生理盐水稀释的TMP预处理细胞2h，再加入40μL CAC孵育产物，其中TMP终浓度分别为1.0×10-10mol·L-1、1.0×10-12mol·L-1、1.0×10-14mol·L-1，4h后进行萤光强度的检测，实验同步设置模型组和灭活血清对照组。按照下列公式计算各组相对核转录活性Ra，其中R1为各组的萤火虫萤光素酶测定值，R2为各组海肾萤光素酶的测定值。
4、统计学分析
采用软件SPSS 18.0进行单因素方差分析，组间多重比较采用LSD法。
5、结果
(1)CAC对HMEC表达黏附分子、炎症介质的影响，CAC作用于内皮细胞后导致ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表达上调，且在6h时间点检测到表达高峰，同样，CAC作用于HMEC也导致炎症介质IL-6和TNF-α的表达上调，并在48h与对照组相比明显上调(P＜0.01)，以上结果显示本实验成功复制CAC孵育产物诱导内皮细胞炎症反应模型。
(2)TMP对HMEC表达ICAM-1的影响，参考图1(**p＜0.01vs control；##p＜0.01vsmodel)：结果显示三个浓度的TMP均可降低ICAM-1的表达，其中1.0×10-10mol·L-1的TMP抑制效果与模型组相比差异具有统计学意义(P＜0.01)，结果呈现出剂量依赖性。
(3)TMP对HMEC表达VCAM-1的影响，参考图2(**p＜0.01vs control；#p＜0.05，##p＜0.01vs model)：结果表明三个浓度的TMP预处理HMEC后都能明显降低VCAM-1的表达，与模型组相比差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，表现出明显的量效关系。
(3)TMP对HMEC表达E-selectin的影响，参考图3(**p＜0.01vs control；##p＜0.01vs model)：CAC导致人微血管内皮细胞表达E-selectin增加，而TMP能明显抑制E-selectin的表达，其中1.0×10-10mol·L-1和1.0×10-12mol·L-1干预组与模型组相比差异具有统计学意义(P＜0.01)。
(4)TMP对HMEC表达IL-6的影响，参考图4(**p＜0.01vs control；##p＜0.01vsmodel)：结果表明微血管内皮细胞经TMP预处理后，其IL-6的表达明显下调，其中，在1.0×10-10mol·L-1和1.0×10-12mol·L-1时，与模型组相比差异均有统计学意义(P＜0.01)。
(5)TMP对HMEC表达TNF-α的影响，参考图5(**p＜0.01vs control；#p＜0.05vsmodel)：TMP能下调HMEC表达TNF-α，其中，1.0×10-10mol·L-1与模型组相比差异均有统计学意义(P＜0.05)。
(6)TMP对补体旁路激活致NF-κB转录活性的影响，参考图6(**p＜0.01vscontrol；##p＜0.01vs model)：CAC刺激HMEC后，NF-κB的核转录活性明显上调，而TMP对CAC所导致的NF-κB核内转录活性的增强有干预作用，其中，1.0×10-10mol·L-1和1.0×10- 12mol·L-1TMP实验组与模型组相比差异均有统计学意义(P＜0.01)。
6、结论
通过以上实验，发现三个浓度的TMP对ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、IL-6和TNF-α的表达上调具有不同程度的抑制作用。其中TMP对黏附分子ICAM-1和VCAM-1的抑制最为明显，表现出明显的剂量依赖性。同时，TMP能明确抑制NF-κB的核内转录活性，提示TMP可通过抑制NF-κB的核内转录活性，从而下调与炎症相关的细胞因子的转录调控表达，进一步抑制或减轻炎症反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种药物，其特征在于，所述药物以川芎嗪为活性成分，制备具有治疗/预防/控制补体旁路激活诱导内皮细胞发生炎症反应的药物。
2.根据权利要求1所述的一种药物，其特征在于，所述药物的剂型为临床或药学上可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的一种药物，其特征在于，所述临床或药学上可接受的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉针剂或栓剂。
4.基于1-3任一权利要求项所述的一种药物的用途，其特征在于，所述的用途为治疗/预防/控制补体旁路激活诱导内皮细胞发生的炎症反应。
5.根据权利要求4所述的一种药物的用途，其特征在于，所述的炎症包括急性肺损伤、脓毒症、缺血再灌注损伤、烧伤、创伤、全身炎症反应综合征、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、多脏器功能衰竭。
6.根据权利要求4所述的一种药物的用途，其特征在于，所述川芎嗪的浓度不同，对补体旁路激活诱导内皮细胞黏附分子、炎症介质和NF-κB核内转录活性表达上调都有不同程度的抑制作用。
7.根据权利要求6所述的一种药物的用途，其特征在于，所述黏附分子包括ICAM-1、VCAM-1、E-selectin。
8.根据权利要求6所述的一种药物的用途，其特征在于，所述炎症介质包括IL-6、TNF-α。
9.根据权利要求4所述的一种药物的用途，其特征在于，所述川芎嗪都能降低ICAM-1的表达，呈现出剂量依赖性。
10.根据权利要求4所述的一种药物的用途，其特征在于，所述川芎嗪都能降低VCAM-1的表达，呈现出量效关系。
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