CN108524512A - 阿朴菲类生物碱、其修饰物和盐的抗炎作用及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开阿朴菲类生物碱、其修饰物及盐的抗炎作用及其应用。所述阿朴菲型生物碱为荷包牡丹碱、千金藤碱、罗默碱、凯萨斯新；阿朴菲型生物碱的修饰物为克班宁的修饰物，即一溴克班宁、二溴克班宁和三溴克班宁；其药学上可接受的盐是阿朴菲类生物碱与酸形成的盐。在对小鼠扭体法、腹腔毛细管渗透影响的实验中，本发明所述的克班宁三种溴代衍生物、千金藤碱、荷包牡丹碱、罗默碱、凯萨斯新等均有很好的抗炎活性。荷包牡丹碱、二溴克班宁、千金藤碱均能显著拮抗多种致炎剂导致的炎症反应，具有抗炎作用；荷包牡丹碱、二溴克班宁、千金藤碱、三溴克班宁能显著抑制TNF‑α、IL‑6等几种炎症因子的释放，具有多种途径抗炎机制。

Description

阿朴菲类生物碱、其修饰物和盐的抗炎作用及其应用
技术领域
本发明涉及阿朴菲类生物碱、其修饰物及盐的抗炎作用及其应用，属于中药有效成分提取应用技术领域。
背景技术
阿朴菲类生物碱是异喹啉生物碱中的一类，该类生物碱广泛存在于20个科100多属的植物中，包括木兰科、防己科、大戟科、樟科、马钱科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科等。目前从植物中得到的阿朴菲类生物碱已经有500多种，加之生源相关的其他类型生物碱数目更大。天然阿朴菲类生物碱具有多种生物活性，包括镇痛、抗氧化、抗血小板凝聚、抗惊厥、抗痉挛、抗肿瘤、抗疟疾、抗原虫、抗脊髓灰白质病毒、细胞毒性、抗帕金森病等。
炎症是临床上常见病、多发病之一。事实证明，炎症反应和疼痛常常相伴而生，是严重影响人类健康和生活质量的常见疾病。疼痛与炎证是病因与病机十分复杂且相互关联，二者密不可分，炎证也是疼痛产生的机制之一。很多炎症相关因子也是疼痛相关因子。目前临床主要应用的抗炎药物可分为甾体激素类与非甾体激素类(NSAIDs)两大类，甾体激素类抗炎药不能避免骨质损害等多种副作用并可产生依赖；NSAIDs类抗炎药作用机制包括抑制环氧化酶COX-1活性，阻断花生四烯酸(AA)转化为PGE2、前列环素PGI2和血栓素A2，抑制磷脂酶A2(PLA2)、NO、氧自由基(OFR)与丙二酸(MDA)生成，抑制细胞因子、核因子及其受体活性，影响细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、Ca2+、肌醇三磷酸(IP3)等，从而减轻疼痛和炎症反应；但传统的NSAIDs类药物存在严重的胃肠反应、凝血障碍、头晕等问题。虽然临床上的抗炎药物甚多，研究报道的抗炎活性天然成分种类也很多，但由于抗炎作用涉及中枢神经系统与外周组织多个环节与多种调节通路，各类药物或活性成分作用机制复杂，强度各异，很多存在着副作用大、耐受性差、有成瘾性或作用强度有限等不足，真正合乎理想要求(作用强，副作用小，安全范围广以及久用不引起成瘾性)的备抗炎选镇痛药很少。因此，各国医药研究者多年来一直在积极寻找新型抗炎镇痛药。从天然药物中寻找有效成分，并进行结构改造优化，是抗炎药物开发的重要途径之一；同时为了增加药效，减少毒副作用及成瘾性，选择给药途径(如经皮给药)、药物剂型(如贴剂、凝胶剂)与制剂技术增效减毒也是重要的研究思路。
天然镇痛抗炎活性成分一直是药物研发的热点之一，研究发现了许多结构新颖、活性独特的新型天然镇痛抗炎活性成分及其母体结构。其中，部分中药中提取的异喹啉生物碱表现出较突出的非成瘾性镇痛及相应抗炎与免疫抑制等效果。如已用于临床的罗通定(左旋四氢巴马汀,l-tretrahydropalmatine)、异可利定(Isocorydine)与汉防已甲素(粉防已碱，tetrandrine)、青藤碱(sinoacutine)。因此异喹啉型生物碱是一类值得深入研究的抗炎活性物质。
防己科(Menispermaceae)千金藤属(Stephania)山乌龟亚属(Subgen.Tuberiphania Lo et M.Yang)的多种植物中，富含多异喹啉型生物碱类化学成分，如阿朴菲型(Aporphine，AP)、原小檗碱型(Protoberberine，PBB)、吗啡烷型(Morphine，MOR)、双苄基异喹啉型(bisbenzylisoquinoline，BBQ)等等。这些生物碱多具有镇痛、抗肿瘤、抗氧化、抗病原微生物、心血管作用等多方面的生理活性。
提取自山乌龟亚属植物中的阿朴菲型生物碱包括荷包牡丹碱、千金藤碱、罗默碱、凯萨斯以及克班宁。
已有文献研究报道，荷包牡丹碱(Dicentrine)具有镇痛、镇静，抗癌及肠道平滑肌解痉等作用。并有报道荷包牡丹碱对胃癌、肺癌都有一定效果。其高中低剂量对大鼠的抗心律失常也有一定的拮抗作用。在研究荷包牡丹碱对于小鼠哮喘气道重构模型的干预作用时，发现荷包牡丹碱吸入可以有效抑制粘液分泌和上皮下胶原沉淀，其抑制粘液分泌的作用强于吸入激素，但不能减轻气道炎症水平。关于荷包牡丹碱的抗炎作用还未见相关报道。
千金藤碱(stephanine)的左旋结构(l-STP)药理活性显著，有实验表明l-STP能协同戊巴比妥钠的作用，提高小鼠耐缺氧能力；1-STP(10mg/kg)能对抗阿朴吗啡诱发的大鼠旋转定向行为，呈剂量—效应依赖关系，提示1-STP具有突触后多巴胺DA受体阻滞作用，也可能是其镇静作用的机制之一；1-STP对大鼠胃底条的5-羟色受体具有阻断作用，并有抑制植物病原菌等作用。但其抗炎活性未见报道。
罗默碱(roemerine)，又名莲碱、斑点亚洲罂粟碱，据报道对梨锈病菌具有较强的抗菌作用，并抗前列腺癌的活性报道，但其抗炎活性尚未见研究。
凯萨斯新(Cassythicine)药理活性检索范围内尚未见活性作用报道。
克班宁有良好的抗炎作用，近期研究报道认为克班宁抗炎作用与其对NF-κB和AP-1激活的抑制有关。
发明内容
本发明的目的在于提供阿朴菲类生物碱、其修饰物及盐的抗炎作用及其应用，为进一步研发制备成各种剂型的抗炎药品提供应用前提。
本发明通过下来技术方案实现：阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐的抗炎作用。
进一步地，所述阿朴菲型生物碱为荷包牡丹碱、千金藤碱、罗默碱、凯萨斯新。
进一步地，所述阿朴菲型生物碱的修饰物为克班宁的修饰物，即一溴克班宁、二溴克班宁和三溴克班宁。
上述阿朴菲型生物碱及其修饰物的通式为：
式中：
R1和R2基团包括：H、OH或O-CH2-O；
R3基团包括：Br；
R4基团包括：H或CH3；
R5基团包括：H、OH或＝O；
R6基团包括：H或OCH3；
R7基团包括：H、OH或OCH3；
R8基团包括：H、OH、OCH3或Br；
R9基团包括：H或OCH3或Br；
其中，荷包牡丹碱(Dicentrine)：R1和R2为-O-CH2-O；R4＝-CH3；R6＝-H；R7＝-OCH3；R8＝-OCH3；R9＝-H；
千金藤碱(Stephanine)：R1和R2为O-CH2-O；R4＝-CH3；R6＝-OCH3；R7＝-H；R8＝-H；R9＝-H；
罗默碱(Roemerine)：R1和R2为-O-CH2-O；R4＝-CH3；R6＝-H；R7＝-H；R8＝-H；R9＝-H；
凯萨斯新(Cassythicine)：R1和R2为-O-CH2-O；R4＝-CH3；R6＝-OCH3；R7＝-OCH3；R8＝-H；R9＝-H；
3-溴代克班宁(3-Br Crebanine)：R1和R2为-O-CH2-O；R3＝-Br；R4＝-CH3；R6＝-OCH3；R7＝-OCH3；R8＝-H；R9＝-H；
10,11-二溴代克班宁(10,11-Br Crebanine)：R1和R2为-O-CH2-O；R3＝-H R4＝-CH3；R6＝-OCH3；R7＝-OCH3；R8＝-Br；R9＝-Br；
3,10,11-三溴代克班宁(3,10,11-Br Crebanine)：R1和R2为-O-CH2-O；R3＝-Br R4＝-CH3；R6＝-OCH3；R7＝-OCH3；R8＝-Br；R9＝-Br。
进一步地，所述其药学上可接受的盐是阿朴菲类生物碱与酸形成的盐。阿朴菲类生物碱与不同酸形成的盐，通常比游离生物碱本身水溶解度大，便于制备各类液体制剂，也有助于生物碱类药物在体内的溶出，从而提高药物的生物利用度。其通式如下：
其中，酸HA包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
本发明的另一目的还在于提供阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
一种抗炎药物，是以阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的药物。
所述药物为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸、口服液、糖浆剂、经皮贴剂、凝胶剂、凝胶贴膏、注射剂或栓剂。
发明人在前期开展千金藤属山乌龟亚属植物中的异喹啉型阿朴菲类(Aporphine)生物碱的多离子通道作用研究中，提取分离获得20余种异喹啉型生物碱，包括克班宁、荷包牡丹碱、千金藤碱、罗默碱、凯萨斯新等等。鉴于其中部分天然成分活性高同时有毒性较大等不足，遂对克班宁、千金藤碱等活性成分采用酯化、溴化、去氢与季铵化等结构修饰，获得多个阿朴菲类生物碱衍生物，其中对克班宁经溴代反应获得的合成产物一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁，毒性比天然母体成分克班宁大大降低，且与克班宁一样，除具有显著抗心律失常作用外，同时具有较好的抗炎镇痛作用。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明所称阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐具有多种生理活性。研究证明了它们具有抗炎作用，可以研发制备成各种剂型的抗炎药品。
在对小鼠扭体法、腹腔毛细管渗透影响的实验中，本发明所述的克班宁三种溴代衍生物、千金藤碱、荷包牡丹碱、罗默碱、凯萨斯新等均有很好的抗炎活性。再进一步经过实验考察，对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足趾肿胀两个急性炎症模型、对棉球肉芽肿亚急性炎症模型的作用研究表明，荷包牡丹碱、二溴克班宁、千金藤碱均能显著拮抗多种致炎剂导致的炎症反应，具有抗炎作用；再经LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型试验研究表明，荷包牡丹碱、二溴克班宁、千金藤碱、三溴克班宁能显著抑制TNF-α、IL-6等几种炎症因子的释放，具有多种途径抗炎机制。
附图说明
图1为药物对角叉菜法致小鼠足趾肿胀炎症炎性组织中PGE2含量的影响与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图2为二溴克班宁对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响；与阴性对照组比较，**P＜0.01。
图3为千金藤碱对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响；与阴性对照组比较，**P＜0.01。
图4为二溴克班宁对NO水平的影响与对照组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图5为二溴克班宁对TNF-α水平的影响与对照组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图6为二溴克班宁对IL-6水平的影响；与对照组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图7为三溴克班宁对NO水平的影响；与对照组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图8为三溴克班宁对TNF-α水平的影响与对照组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图9为三溴克班宁对IL-6水平的影响模型组与Control组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图10为千金藤碱对NO水平的影响与Control组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图11为千金藤碱TNF-α水平的影响与对照组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图12为千金藤碱对IL-6水平的影响与对照组比较△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐的抗炎作用。
进一步地，所述阿朴菲型生物碱为荷包牡丹碱、千金藤碱、罗默碱、凯萨斯新。
进一步地，所述阿朴菲型生物碱的修饰物为克班宁的修饰物，即一溴克班宁、二溴克班宁和三溴克班宁。
进一步地，所述其药学上可接受的盐是阿朴菲类生物碱与酸形成的盐。
阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
一种抗炎药物，是以阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的药物。
所述药物为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸、口服液、糖浆剂、经皮贴剂、凝胶剂、凝胶贴膏、注射剂或栓剂。
实施例1
一种抗炎药物，包括按照重量份数计的如下组分：荷包牡丹碱10～50份、乳糖85～30份、糊精5～20份。
按上述配比将千金藤碱、微晶纤维素和淀粉混匀，加入适量体积百分数70-50％乙醇制成适宜软材，过20目筛制粒，80℃干燥2小时，干燥颗粒过筛整粒加入硬脂酸镁，混匀，即得颗粒剂。
实施例2-7分别是一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁、荷包牡丹碱，罗默碱，凯萨斯新，具体参照实例1
实施例8
一种抗炎药物，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱10～30份、可压性淀粉80～20份、羧甲基纤维素钠5～10份、硬脂酸镁1份。
按上述配比将千金藤碱、可压性淀粉和羧甲基纤维素钠混匀，加入适量体积百分数40-60％乙醇制成适宜软材，过20目筛制粒，80℃干燥2小时，干颗粒过筛整粒后加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得片剂。
实施例9-14分别是一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁、荷包牡丹碱，罗默碱，凯萨斯新，具体参照实例8。
实施例15
一种抗炎药物，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱10～30份、聚乙二醇6000 80～60份、甘油10份。
按上述配比将千金藤碱与聚乙二醇6000混匀，加热搅拌(100℃左右)，待全部熔化后，将料液在85℃左右保温条件下快速滴入冷凝液中，冷凝成滴丸。
实施例16-21分别是一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁、荷包牡丹碱、罗默碱，凯萨斯新，具体参照实例15
实施例22
一种抗炎药物，包括按照重量份数计的如下组分：
千金藤碱5～20份、增溶剂1～5份、注射用水至100份；
按上述配比将千金藤碱与增溶剂先混匀后加注射用水近全量，使之溶解，调pH至7左右，加注射用水至全量，滤过，灌封，100摄氏度流通蒸汽灭菌即得注射液。
实施例23-28分别是一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁、荷包牡丹碱，罗默碱，凯萨斯新，具体参照实例22
实施例29
一种抗炎药物，包括按照重量份数计的如下组分：
千金藤碱15～30份、半合成脂肪酸甘油酯80～60份、甘油5～10份。
按上述配比将半合成脂肪酸甘油酯加热熔化，保温在40℃左右，加入千金藤碱，混匀，注模，冷却即得栓剂。
实施例30-35分别是一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁、荷包牡丹碱，罗默碱，凯萨斯新，具体参照实例29.
实例36
一种抗炎药物，包括按照重量份数计的如下组分：
千金藤碱15～30份、骨架材料或压敏胶70～55份、交联剂2.5～10份、增塑剂2份、保湿剂10～2.5份、经皮促渗剂0.5份。
将千金藤碱与交联剂加入适量60％-70％乙醇搅拌至完全溶解，然后依次加入增塑剂、保湿剂、经皮促渗剂，采用自然涎法在背衬层上均匀涂布成膜剂，45℃烘箱干燥1h取出，室温放置冷却，覆合保护膜，分切，既得荷包牡丹碱透皮贴剂。
实施例37-42分别是一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁、荷包牡丹碱，罗默碱，凯萨斯新，具体参照实例36
实施例43
一种抗炎药物，包括按照重量份数计的如下组分：
千金藤碱10～30份、增溶剂1.5～4.5份、凝胶基质50～20份、保湿剂28～25份、经皮促渗剂0.5份、防腐剂适量、纯化水至100份。
将凝胶基质加入纯化水中，充分溶胀后，加入保湿剂、防腐剂和表面活性剂，得到凝胶基质；
将千金藤碱、增溶剂在搅拌条件下均匀分散于纯化水中形成溶液；
将千金藤碱溶液，加入到凝胶基质中，搅拌形成均匀、粘稠的凝胶，即得到千金藤碱凝胶剂。
实施例44-49分别是一溴克班宁、二溴克班宁、三溴克班宁、荷包牡丹碱，罗默碱，凯萨斯新，具体参照实例43。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
下述的药理实验证实了阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐具有抗炎药理活性：
一、实验材料：
昆明种小鼠，SPF级，体重18-22g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，生产许可证：SCXK(湘)2016-0004。SD大鼠雄性，SPF级，体重180-220g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，生产许可证：SCXK(湘)2016-0004。RAW264.7小鼠巨噬细胞购自于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，传代3次以上，保藏于液氮罐中。
二、实验方法及结果：
1、二溴克班宁、千金藤碱对小鼠炎性组织中PGE2含量的影响
取正常健康雄性小鼠，动物分组，于右后足趾皮下注射1％角叉菜胶0.lml致炎，1h后给药(二溴克班宁高中低剂量依次为12mg/kg，6mg/kg，3mg/kg；千金藤碱高中低剂量依次为2mg/kg，1mg/kg，0.5mg/kg)，10min后处死小鼠，在踝关节上0.5cm处剪下炎性肿胀足，称重，剪碎后用生理盐水5ml浸泡1h,取出，3000r/min离心浸泡液，吸取上清液0.3ml加0.5mol/L KOH-甲醇溶液2m1,在50℃下异构化20分钟，用甲醇稀释至4m1，置紫外-可见分光光度计(λ＝278nm)测定OD值，以每克炎性组织相当的OD值表示PGE2的含量。结果见图1。
实验结果表明，与模型组比较，克班宁组、二溴克班宁高、中、低剂量组，千金藤碱高、中、低组在致炎后均能明显对抗角叉菜所导致的足趾肿胀，降低PGE2含量，差异具有非常显著的统计学意义(P＜0.01)。
2、二甲苯致小鼠耳肿胀试验
2.1荷包牡丹碱对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
选用20±2g KM种小鼠50只，按体重随机分为5组，分别为生理盐水组(阴性对照组，1ml)、青藤碱组(阳性对照组，60mg/kg)、荷包牡丹碱低剂量组(30mg/kg)、荷包牡丹碱中剂量组(60mg/kg)、荷包牡丹碱高剂量组(120mg/kg)每组各10只，雌雄各半。每鼠右耳用移液枪涂抹二甲苯20μl，双面涂抹均匀；左耳涂抹等量的生理盐水，双面涂抹均匀。致炎20min后，给药，10min后将小鼠断颈处死，沿耳廓基线剪下两耳，用9mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用万分之一天平称重。每鼠的右耳片重减去左耳片重为肿胀度，每鼠的右耳片重减去左耳片重再除以左耳片重即为肿胀率。计算各组肿胀率之均值与标准差，按公式求出组的肿胀率，并作t检验，比较组间差异显著性。结果见表1：
表1荷包牡丹碱对二甲苯诱导小鼠耳肿胀试验的影响
注：经组间t检验，与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明，与空白组比较，阳性药青藤碱及高剂量的荷包牡丹碱对二甲苯诱发的小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用(P＜0.05)；中低剂量的荷包牡丹碱差异均不具有显著性意义。
2.2二溴克班宁对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
实验选用20±2g KM种小鼠60只，按体重随机分为6组，分别为生理盐水组(阴性对照组，1ml)、地塞米松组(阳性对照组，7mg/kg)、克班宁组(5mg/kg)、二溴克班宁低剂量组(3mg/kg)、二溴克班宁中剂量组(6mg/kg)、二溴克班宁高剂量组(12mg/kg)，每组各10只。每组分别静脉注射给以相应药物。结果见图2。
实验结果表明，与空白组比较，阳性药地塞米松组、克班宁组及不同剂量的二溴克班宁，对二甲苯诱发的小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用(P＜0.01)，且存在一定的量效关系。
2.3千金藤碱对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
实验选用20±2g KM种小鼠60只，按体重随机分为6组，分别为生理盐水组(阴性对照组，1ml)、地塞米松组(阳性对照组，7mg/kg)、克班宁组(5mg/kg)、千金藤碱低剂量组(0.5mg/kg)、千金藤碱中剂量组(1mg/kg)、千金藤碱高剂量组(2mg/kg)，每组各10只。其余同2.2。结果见图3。
结果表明，与空白组比较，阳性药地塞米松组、克班宁组及不同剂量的千金藤碱组，对二甲苯诱发的小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用(P＜0.01)，且存在一定的量效关系。
3、小鼠棉球肉芽肿试验
3.1荷包牡丹碱对小鼠棉球肉芽肿的影响
取正常健康KM种小鼠80只，按体重随机分为8组，分别为生理盐水组(阴性对照组，1ml)、青藤碱组(阳性对照组，60mg/kg)、荷包牡丹碱低剂量组(30mg/kg)、荷包牡丹碱中剂量组(60mg/kg)、荷包牡丹碱高剂量组(120mg/kg)每组各10只，雌雄各半。用乙醚吸入法致小鼠浅麻醉，在无菌条件下，在小鼠胸部中央做一约1cm的切口，用灭菌的墩头镊子扩张至两侧腋下皮下，将已干燥定型称重的灭菌棉球(11mg/个)2个分别植于两侧腋下皮下，用灭菌的医用缝合针线将切口缝合，术后外涂1％的氨苄青霉素钠盐溶液防止感染。各组小鼠于术后24h开始静脉给药，连续14天。于第15天处死，取出肉芽棉球，在90℃鼓风干燥箱中烘干4h，称重，计算棉球肉芽重量，并计算抑制率。结果见表2：
表2荷包牡丹碱对小鼠棉球肉芽肿试验的影响
注：经组间t检验，与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果表明，与空白对照组相比，阳性对照组及各个剂量的荷包牡丹碱组对棉球诱发的小鼠肉芽肿的形成均能起到极显著的抑制作用(P＜0.01)。
3.2、二溴克班宁和千金藤碱对小鼠棉球肉芽肿的影响
手术前将已称重的棉球(10mg/个)若干，于高压蒸汽灭菌锅120℃灭菌30min，烘干棉球，每个棉球滴加浓度为10mg/ml的氨苄青霉素钠盐溶液0.1ml，80℃烘干，此时每个棉球重11mg，在无菌条件下存放备用。取正常健康KM种小鼠90只，按体重随机分为9组，分别为生理盐水组(阴性对照组，1ml)、地塞米松组(阳性对照组，7mg/kg)、克班宁(5mg/kg)，二溴克班宁低剂量组(3mg/kg)、二溴克班宁中剂量组(6mg/kg)、二溴克班宁高剂量组(12mg/kg)、千金藤碱低剂量组(0.5mg/kg)、千金藤碱中剂量组(1mg/kg)、千金藤碱高剂量组(1mg/kg)每组10只，雌雄各半。结果见表3：
表3二溴克班宁和千金藤碱对小鼠棉球肉芽肿形成的影响
注：经组间t检验，与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果表明，与空白对照组相比，阳性对照组千金藤碱高剂量组对棉球诱发的小鼠肉芽肿的形成均能起到极显著的抑制作用(P＜0.01)。其他组对肉芽肿有抑制作用，且有量效关系，但结果不具有统计意义。
4、RAW264.7细胞释放炎症相关因子试验
4.1二溴克班宁、三溴克班宁、千金藤碱对LPS诱导RAW264.7细胞释放炎症相关因子(NO、TNF-α、IL-6)水平的影响
实验分组：试验分为溶剂对照组(仅加培养基)，模型组(仅加入终浓度为1μg/mlLPS的培养基)，地塞米松阳性对照组(用培养基配制成LPS和地塞米松终浓度分别为1μg/ml和50μg/ml的培养液)，青风藤碱阳性对照组(用培养基配制成LPS和地塞米松终浓度分别为1μg/ml和100μg/ml的培养液)，二溴克班宁低剂量组(用培养基配制成LPS和二溴克班宁终浓度分别为1μg/ml和20μg/ml的培养液)，二溴克班宁中剂量组(用培养基配制成LPS和二溴克班宁终浓度分别为1μg/ml和40μg/ml的培养液)，克班宁高剂量组(用培养基配制成LPS和克班宁终浓度分别为1μg/ml和80μg/ml的培养液)，每组3个复孔。三溴克班宁低剂量组(用培养基配制成LPS和三溴克班宁终浓度分别为1μg/ml和80μg/ml的培养液)，三溴克班宁中剂量组(用培养基配制成LPS和三溴克班宁终浓度分别为1μg/ml和160μg/ml的培养液)，三溴克班宁低剂量组(用培养基配制成LPS和三溴克班宁终浓度分别为1μg/ml和320μg/ml的培养液)，每组3个复孔。千金藤碱低剂量组(用培养基配制成LPS和千金藤碱终浓度分别为1μg/ml和1μg/ml的培养液)，千金藤碱中剂量组(用培养基配制成LPS和千金藤碱终浓度分别为1μg/ml和2.5μg/ml的培养液)，千金藤碱高剂量组(用培养基配制成LPS和千金藤碱终浓度分别为1μg/ml和5μg/ml的培养液)，每组3个复孔。
细胞培育：取对数生长期的RAW264.7细胞，经0.25％胰蛋白酶消化下来后离心弃去上清液，再用新鲜的培养基将细胞制成浓度为25×104个/ml，接种于24孔板中，每孔1000μl，置于37℃，5％CO2浓度下培养24h后，用灭菌的1ml注射器沿孔板边缘小心吸取旧培养基并弃去，除溶剂对照组和模型组更换新鲜培养基之外，其他各组分别加入事先用培养基配制好的终浓度为20μg/ml，40μg/ml，80μg/ml的二溴克班宁培养基溶液，终浓度为80μg/ml，160μg/ml，320μg/ml的三溴克班宁培养基溶液，终浓度为1μg/ml，2.5μg/ml，5μg/ml的千金藤碱培养基溶液，终浓度为50μg/ml的地塞米松培养基溶液和终浓度为100μg/ml的青藤碱培养基溶液预先处理2h，同前用灭菌的1ml注射器沿孔板边缘小心吸取旧培养基并弃去，除溶剂对照组和模型组更换新鲜培养基之外，其他各组分别加入事先配制好的各组相应的药物溶液，于37℃，5％CO2浓度下继续培养。诱导剂LPS和药物共同培养24h后，分别提取细胞培养上清液-80℃贮存待用。
检测方法：取细胞培养上清液适量分别按照NO硝酸还原法法试剂盒(南京建成)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)ELISA试剂盒、白介素6(IL-6)ELISA试剂盒(proteintech，America)操作方法步骤进行检测。
4.1.1二溴克班宁对LPS诱导RAW264.7细胞释放炎症相关因子的影响
(1)二溴克班宁对NO水平的影响，结果见图4。
结果表明：与对照组比，模型组的NO含量显著提高(P＜0.01)，证明本组LPS诱导RAW264.7细胞释放NO的模型建立成功。与模型组对比，二溴克班宁中、低剂量NO含量均能显著降低(P＜0.05)，而高剂量组没有显著抑制作用。阳性组地塞米松能显著的抑制巨噬细胞释放NO(P＜0.01)，而阳性组青藤碱能显著抑制释放NO(P＜0.05)。
(2)二溴克班宁对TNF-α水平的影响
标准曲线：由试剂盒标准品检测得标准曲线y＝-13.757+137.98X+148.57X2，R2＝0.9999，结果证明本试剂盒方法检测结果在7.8～500Pg/ml范围内精密度良好，结果图5。
结果表明：与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中TNF-α含量显著高于溶媒对照组的TNF-α含量(P＜0.01)，证明本组LPS诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的模型建立成功。与模型组对比，二溴克班宁中、低剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放TNF-α均具有强烈的抑制作用(P＜0.01)，而高剂量组没有显著抑制作用。阳性组地塞米松能显著的抑制巨噬细胞释放TNF-α(P＜0.01)，而阳性组青藤碱不能显著抑制巨噬细胞释放TNF-α(P>0.05)。
(3)二溴克班宁IL-6的影响
标准曲线：由试剂盒标准品检测得标准曲线Y＝-22.091+339.98X+18.776X2，R2＝0.9992，结果证明本试剂盒方法检测结果在15.6～1000Pg/ml范围内精密度良好，结果见图6。
结果表明，与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中IL-6含量显著高于溶媒对照组的IL-6含量(P＜0.01)，与模型组对比，地塞米松阳性组能显著抑制巨噬细胞释放IL-6(P＜0.01)，青藤碱组也能显著巨噬细胞释放IL-6(P＜0.05)，证明本组LPS诱导RAW264.7细胞释放IL-6的模型建立成功。与模型组对比，二溴克班宁高中剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放IL-6均具有抑制作用(P＜0.05)，而二溴克班宁低剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放IL-6没有抑制作用。
4.1.2三溴克班宁对LPS诱导RAW264.7细胞释放炎症相关因子的影响
(1)三溴克班宁对NO水平的影响
结果表明，与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中NO含量显著高于溶媒对照组的NO含量(P＜0.01)，与模型组对比，地塞米松阳性组能显著抑制巨噬细胞释放NO(P＜0.01)，青藤碱阳性组能抑制巨噬细胞释放NO(P＜0.05)，均证明本组LPS诱导RAW264.7细胞的模型建立成功。与模型组对比，当三溴克班宁各剂量均对LPS诱导巨噬细胞NO的释放具有明显的抑制作用(P＜0.01)，表现出良好的量效关系。对比地塞米松、青藤碱阳性对照组，三溴克班宁的抑制效果要显著好于地塞米松50μg/ml，青藤碱100μg/ml，结果见图7。
(2)三溴克班宁对TNF-α的影响
结果表明，与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中TNF-α含量显著高于溶媒对照组的TNF-α含量(P＜0.01)，与模型组对比，地塞米松阳性组能显著的抑制巨噬细胞释放TNF-α(P＜0.01)，而青藤碱阳性组均不能显著抑制巨噬细胞释放TNF-α(P>0.05)，证明本组LPS诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的模型建立成功。与模型组对比，三溴克班宁中各剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放TNF-α均具有强烈的抑制作用(P＜0.01)，结果见图8。
(3)三溴克班宁对IL-6的影响
结果表明，与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中IL-6含量显著高于溶媒对照组的IL-6含量(P＜0.01)，与模型组对比，地塞米松阳性组能显著抑制巨噬细胞释放IL-6(P＜0.01)，青藤碱组也能显著巨噬细胞释放IL-6(P＜0.05)，证明本组LPS诱导RAW264.7细胞释放IL-6的模型建立成功。与模型组对比，三溴克班宁高中剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放IL-6均具有显著的抑制作用(P＜0.01)，而三溴克班宁低剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放IL-6具有抑制作用(P＜0.05)。结果见图9。
4.1.3千金藤碱对LPS诱导RAW264.7细胞释放炎症相关因子的影响
(1)千金藤碱对NO水平的影响
结果表明，与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中NO含量显著高于溶媒对照组的NO含量(P＜0.01)，与模型组对比，地塞米松阳性组能显著抑制巨噬细胞释放NO(P＜0.01)，青藤碱阳性组能抑制巨噬细胞释放NO(P＜0.05)，均证明本组LPS诱导RAW264.7细胞的模型建立成功。与模型组对比，千金藤碱各剂量均对巨噬细胞释放NO没有抑制作用(P＞0.05)，结果见图10。
(2)千金藤碱对TNF-α水平的影响
结果表明，与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中TNF-α含量显著高于溶媒对照组的TNF-α含量(P＜0.01)，与模型组对比，地塞米松阳性组能显著的抑制巨噬细胞释放TNF-α(P＜0.01)，而青藤碱阳性组均不能显著抑制巨噬细胞释放TNF-α(P>0.05)，证明本组LPS诱导RAW264.7细胞释放TNF-α的模型建立成功。与模型组对比，千金藤碱各剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放TNF-α均具有强烈的抑制作用(P＜0.01)，且有良好的线性关系。结果见图11。
(3)千金藤碱对IL-6水平的影响
结果表明，与溶媒对照组比较，模型组细胞培养上清液中IL-6含量显著高于溶媒对照组的IL-6含量(P＜0.01)，与模型组对比，地塞米松阳性组能显著抑制巨噬细胞释放IL-6(P＜0.01)，青藤碱组也能显著巨噬细胞释放IL-6(P＜0.05)，证明本组LPS诱导RAW264.7细胞释放IL-6的模型建立成功。与模型组对比，千金藤碱各剂量组对LPS诱导巨噬细胞释放IL-6均没有显著的抑制作用(P＞0.05)。结果见图12。

Claims (8)

1.阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐的抗炎作用。
2.权利要求1所述的抗炎作用，其特征在于：所述阿朴菲型生物碱为荷包牡丹碱、千金藤碱、罗默碱、凯萨斯新。
3.权利要求1所述的抗炎作用，其特征在于：所述阿朴菲型生物碱的修饰物为克班宁的修饰物，即一溴克班宁、二溴克班宁和三溴克班宁。
4.权利要求1所述的抗炎作用，其特征在于：所述其药学上可接受的盐是阿朴菲类生物碱与酸形成的盐。
5.权利要求4所述的抗炎作用，其特征在于：所述酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
6.阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
7.一种抗炎药物，其特征在于：该抗炎药物是以阿朴菲类生物碱、其修饰物及其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的药物。
8.根据权利要求7所述的抗炎药物，其特征在于：所述药物为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸、口服液、糖浆剂、经皮贴剂、凝胶剂、凝胶贴膏、注射剂或栓剂。
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