CN108503623A - 一种抑制prmt7的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种抑制PRMT7的化合物，其通式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种抑制PRMT7的化合物及其制备方法与应用。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基化是一种不可逆的修饰，其中精氨酸残基的胍基团在与S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)的反应中变成甲基化。这种修饰涉及信号转导，转录，RNA转运和RNA剪接。目前已经发现了四种不同类型的蛋白质精氨酸甲基转移酶，它们可以甲基化精氨酸胍侧链的氮原子。已研究发现了11种蛋白质精氨酸甲基转移酶，根据催化底物的精氨酸甲基化类型的不同，分为三种类型，I型包括PRMT1，PRMT2，PRMT3，PRMT4，PRMT6，PRMT8；II型包括PRMT5 and PRMT9；III型则是PRMT7。
PRMT7作为蛋白质精氨酸甲基转移酶，在细胞中的功能主要是通过修饰底物蛋白来完成。精氨酸甲基转移酶家族的酶对底物蛋白修饰位点有选择偏好性，一般是GRG、RGG或GR氨基酸序列中的R位点，这些位点大多出现在组蛋白和RNA剪切相关蛋白中，因此到目前为止发现这两类蛋白是细胞中被精氨酸甲基化修饰的主要底物。目前，已报道PRMT7可修饰H2A、H4R3、H3R2、Alba20、Sm和Dishevelled等蛋白。截止到目前，已发现PRMT7在染色质结构的调控、基因表达、细胞信号转导、蛋白质剪接体组装、迁移、抗药性、再生能力和多能性维持等方面起作用。目前已见将PRMT7的用于癌症治疗方面的应用，而未见有抑制PRMT7相关的物质，以及抑制PRMT7所起作用方面的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够抑制PRMT7活性的化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述抑制PRMT7活性的化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，类药性显著的组PRMT7抑制剂以及相应治疗癌症的药物。
本发明还有一个目的在于提供该PRMT7抑制剂的具体应用。
本发明提供一种抑制PRMT7的化合物，其通式如下：
其中，
R1为独立的
R2为独立的
其具体合成线路如下：
其制备方法，使2,4-二氯-5-氟嘧啶先后与原料A和原料B缩合，即得目标产物。
通过此制备方法，得到如下结构式：
制备得到的该丙烯酰胺类衍生物具有抑制PRMT7的效果，PRMT7作为蛋白质精氨酸甲基转移酶，在细胞中的功能主要是通过修饰底物蛋白来完成，对染色质结构的调控、基因表达、细胞信号转导、蛋白质剪接体组装、迁移、抗药性、再生能力和多能性维持等方面起到重要作用，在PRMT7受到抑制时，细胞内染色体结构则会发生异常，导致细胞无法正常分裂，对肿瘤细胞的无限增殖有明显的治疗作用，因此可以以该化合物为主要活性成分，添加生物药学上能够接受的辅助性成分制成治疗癌症的药物。重点针对的癌症有包括前列腺癌、慢性粒细胞白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
本发明合成了一种新的能够抑制PRMT7的化合物，并证实了该化合物的一些实施方案中，能够对PRMT7产生较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞具有很好的抑制作用，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所给通式所包含化合物具体合成路线如下：
实施例1：
化合物1：N6-(5-氟-2-(4-甲氧基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺)
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)
合成路线如下：
具体合成方法为：
将350mg原料A1和0.4mL N,N-二异丙基乙胺溶于15mL乙醇中，然后加335mg 2,4-二氯-5-氟嘧啶；反应体系于85℃搅拌12小时，有白色固定生成，.反应结束后，固体抽滤，用10mL乙醇和10mL甲醇洗涤，干燥后得到中间体I。
将150mg中间体I与152mg 4-甲氧基-苯硼酸频哪醇酯(原料B1)溶于15mL(二氧六环：水＝5:1)的体系中，加入350mg碳酸铯和37mg[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
反应体系在氩气保护下于90℃反应6小时，冷却至室温，旋干溶剂，往混合物中加入20mL纯化水，用20mL乙酸乙酯20萃取3次。将有机相混合，旋干，然后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，然后用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到化合物1。
该化合物1的产率为90％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.69(d,J＝1.9Hz,3H),8.51(d,J＝3.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,2H),8.15–8.09(m,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,1H),3.80(s,3H),2.63(s,3H).LC-MS:m/z 375.1[M+H]+.
其中，原料A1并非能够购买的常规化合物，故原料A1的具体合成路线如下：
具体制备方法如下：
首先，将3.2g2-氰基-4-硝基苯胺，30mL丙酮，100mL甲苯置于250ml的圆底烧瓶中，冷却至0℃，然后缓慢滴加3.0mL SnCl4。接着，将反应体系回流4h，然后冷却至室温，固体抽滤得到中间体a。将2.0g中间体a与540mg氯化铵混于50mL(乙醇：水＝2:1)的体系中，60℃加入2.6g还原铁粉。然后升温至85℃反应2小时，冷却至室温.旋干溶剂，然后将混合物抽滤，滤液旋干.获得的渣层在石油醚与乙酸乙酯混合液中重结晶，即得原料A1。
实施例2：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物2：N6-(5-氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B2)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物2的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.68(d,J＝43.4Hz,4H),8.42(d,J＝7.3Hz,2H),8.24–7.94(m,2H),7.81(d,J＝7.3Hz,2H),6.65(s,1H),2.63(s,3H).LC-MS:m/z413.1[M+H]+.
实施例3：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物3：N6-(5-氟-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B3)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物3的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.74–8.57(m,3H),8.45(d,J＝8.9Hz,2H),8.29(d,J＝8.9Hz,2H),8.12(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(s,1H),2.63(s,3H).LC-MS:m/z 390.1[M+H]+.
实施例4：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物4：4-(4-((4-氨基-2-甲基喹啉-6-基)氨基)-5-氟代嘧啶-2-基)苯甲腈
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B4)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物4的产率为82％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.68(s,1H),8.64(d,J＝3.3Hz,3H),8.36(d,J＝8.3Hz,2H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.64(s,1H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 370.1[M+H]+.
实施例5：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物5：4-(4-((4-氨基-2-甲基喹啉-6-基)氨基)-5-氟代嘧啶-2-基)苯甲酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B5)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物5的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.68(s,1H),8.64(d,J＝3.3Hz,3H),8.36(d,J＝8.3Hz,2H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.64(s,1H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 388.1[M+H]+.
实施例6：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物6：N6-(2-(4-(叔丁基)苯基)-5-氟代嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B6)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物6的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),8.71(s,3H),8.54(s,1H),8.16(d,J＝7.0Hz,3H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,2H),6.67(s,1H),2.64(s,3H),1.30(s,9H).LC-MS:m/z 401.2[M+H]+.
实施例7：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物7：N6-(5-氟-2-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B7)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物7的产率为91％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.67(s,3H),8.47(d,J＝3.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(s,1H),6.87(s,1H),6.64(s,1H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 336.1[M+H]+.
实施例8：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物8：N6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B8)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物8的产率为90％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,3H),8.41(d,J＝3.7Hz,1H),8.13(dd,J＝7.5,3.3Hz,2H),7.96(d,J＝9.1Hz,1H),7.84(s,1H),6.64(s,1H),3.87(s,3H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 350.2[M+H]+.
实施例9：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物9：N6-(5-氟-2-(4-氧基苯基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B9)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物9的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(s,2H),8.54(d,J＝3.5Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),8.12(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(s,1H),2.61(s,3H).LC-MS:m/z 437.1[M+H]+.
实施例10：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物10：N6-(2-(2-(苄氧基)苯基)5)-5-氟代嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B10)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物10的产率为95％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.54(dd,J＝29.3,2.8Hz,4H),8.13(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.48–7.32(m,1H),7.25(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.23–7.16(m,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.10(s,2H),2.57(s,3H).LC-MS:m/z 451.1[M+H]+.
实施例11：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物11：N6-(2-(3,4-二甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B11)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物11的产率为90％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.69(s,3H),8.51(d,J＝3.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.93–7.74(m,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 405.1[M+H]+.
实施例12：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物12：N6-(2-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B12)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物12的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ110.09(s,1H),8.59(d,J＝68.0Hz,4H),8.04(d,J＝28.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.66(s,1H),6.97(s,1H),6.64(s,1H),6.08(s,2H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 389.1[M+H]+.
实施例13：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物13：N6-(2-(2,3二氢苯并[b][1,4]二氧-6-基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B13)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物13的产率为92％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.64(d,J＝1.4Hz,3H),8.50(d,J＝3.4Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.27(d,J＝4.6Hz,4H),2.62(s,3H).LC-MS:m/z 403.1[M+H]+.
实施例14：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物14：N6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B14)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物14的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.97–8.40(m,4H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.57(s,2H),6.63(s,1H),3.78(s,5H),3.70(s,3H),2.61(s,3H).LC-MS:m/z 435.1[M+H]+.
实施例15：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物15：
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B15)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物15的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.79(t,J＝15.5Hz,2H),8.57(d,J＝3.4Hz,2H),8.24(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),8.14(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝5.5,3.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝1.4Hz,1H),6.69(s,1H),2.64(s,3H).LC-MS:m/z 385.1[M+H]+.
实施例16：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物16：N6-(5-氟-2-(喹啉-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B16)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物16的产率为96％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.98(s,1H),8.70(d,J＝32.3Hz,5H),8.32–7.88(m,4H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),6.64(s,1H),2.61(s,3H).LC-MS:m/z 396.1[M+H]+.
实施例17：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物17：N6-(2-(苯并呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B17)
合成路线如下：
具体制备方法与上述实施例相同，这里不再赘述。
该化合物17的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.85(d,J＝1.5Hz,1H),8.58(t,J＝5.7Hz,3H),8.25–8.09(m,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(s,1H),2.63(s,3H).LC-MS:m/z 385.1[M+H]+.
实施例18：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料B，具体如下：
化合物18：N6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体合成方法为：
同上述实施例方法，制备得到中间体I，将150mg中间体I和300mg原料B18溶于15mL(二氧六环：水＝5:1)体系中，加入350mg碳酸铯和37mg[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。反应体系在氩气保护下于90℃反应6小时，冷却至室温。旋干溶剂，往混合物中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并旋干，过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，重结晶即得化合物18。
该化合物18的产率为85％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.97–8.40(m,4H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.57(s,2H),6.63(s,1H),3.78(s,6H),3.70(s,3H),2.61(s,3H).LC-MS:m/z 435.1[M+H]+.
其中，原料B18并非能够购买的常规化合物，故原料B1的具体合成路线如下：
原料B18的具体制备方法如下：
将2.5g5-溴-1,2,3-三甲氧基苯和3.0g联硼酸频那醇酯溶于50mL二氧六环中，加入1.6g乙酸钾以及730mg[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。反应体系在氩气保护下于80℃反应4小时，然后冷却至室温。旋干溶剂，往混合物中加入100mL水，用60mL乙酸乙酯萃取三次。将有机层混合，旋干。过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，然后在乙酸乙酯和石油醚体系中重结晶即得原料B18。
实施例19：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物19：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-6-胺
使用原料A为(原料A2)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体II和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体II与原料B18反应制备化合物19的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物19的产率为87％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.51(d,J＝3.4Hz,1H),8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(s,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,6H),3.73(s,3H),2.65(s,3H).LC-MS:m/z 420.1[M+H]+.
实施例20：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物20：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)喹啉-6-胺
使用原料A为(原料A3)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体III和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体III与原料B18反应制备化合物20的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物20的产率为80％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.81(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.59–8.49(m,2H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(s,2H),7.51(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),3.86(s,6H),3.73(s,3H).LC-MS:m/z 406.1[M+H]+.
实施例21：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物21：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)喹啉-7-胺
使用原料A为(原料A4)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体IV和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体IV与原料B18反应制备化合物21的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物21的产率为92％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.05(s,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.56(d,J＝3.7Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.97(s,2H),7.74(s,2H),7.43(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),3.93(s,6H),3.75(s,3H).LC-MS:m/z 406.1[M+H]+.
实施例22：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物22：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)喹喔啉-6-胺
使用原料A为(原料A5)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体V和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体V与原料B18反应制备化合物22的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物22的产率为90％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.10(d,J＝1.9Hz,1H),8.86(d,J＝1.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.57(d,J＝3.5Hz,1H),8.20(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(s,2H),3.92(s,6H),3.75(s,3H).LC-MS:m/z407.1[M+H]+.
实施例23：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物23：N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-胺
使用原料A为(原料A6)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体VI和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体VI与原料B18反应制备化合物23的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物23的产率为95％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,2H),9.09(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝3.7Hz,1H),8.02(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(s,2H),3.96(s,6H),3.75(s,3H),2.66(d,J＝4.1Hz,6H).LC-MS:m/z 385.1[M+H]+.
实施例24：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物24：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺
使用原料A为(原料A7)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体VII和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体VII与原料B18反应制备化合物24的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物24的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.45(s,1H),8.36(d,J＝3.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.63(s,2H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.07(s,1H),3.84(s,6H),3.72(s,3H),2.38(s,3H).LC-MS:m/z 408.1[M+H]+.
实施例25：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物25：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-5-胺
使用原料A为(原料A8)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体VIII和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体VIII与原料B18反应制备化合物25的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物25的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.51(s,1H),8.37(d,J＝3.9Hz,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(s,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),6.41–6.35(m,1H),3.84(s,6H),3.72(s,3H).LC-MS:m/z 394.1[M+H]+.
实施例26：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物26：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-6-胺
使用原料A为(原料A9)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体IX和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体IX与原料B18反应制备化合物26的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物26的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.59(s,1H),8.40(d,J＝3.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(s,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.38–7.26(m,1H),6.41(s,1H),3.84(s,6H),3.73(s,3H).LC-MS:m/z 394.1[M+H]+.
实施例27：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物27：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-胺
使用原料A为(原料A10)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体X和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体X与原料B18反应制备化合物27的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物27的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),9.29(s,1H),8.93(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(t,J＝3.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.64(s,2H),3.88(s,6H),3.73(s,3H).LC-MS:m/z 412.1[M+H]+.
实施例28：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物28：N-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
使用原料A为(原料A11)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体XI和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体XI与原料B18反应制备化合物28的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物28的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),9.68(d,J＝11.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝11.8Hz,4H),7.53(s,1H),3.85(d,J＝10.7Hz,6H),3.72(s,3H).LC-MS:m/z 395.1[M+H]+.
实施例29：
本实施例在上述化合物的基础上，更换了原料A，具体如下：
化合物29：N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基)嘧啶-4-胺
使用原料A为(原料A12)，原料B为(原料B18)
合成路线如下：
具体中间体XII和中间体I制备方法相同，具体见实施例1中中间体I的制备方法，中间体XII与原料B18反应制备化合物29的方法与化合物18相同，具体见实施例18中化合物18的合成。
该化合物29的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.40(d,J＝3.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(s,2H),7.21(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.24(s,4H),3.87(s,6H),3.73(s,3H).LC-MS:m/z 413.1[M+H]+.
实施例30：
本实施例以上述29个实施例提供的丙烯酰胺类衍生物的具体化学结构为基础，对其分别进行体外PRMT7蛋白活性的抑制效果的测试实验。
测试方法如下：
(1)实验材料：
购买于Active Motif公司的PRMT7，产品编号31395；Sigma公司的SAM，产品编号A7007-100MG；Sigma公司的SAH,产品编号A9384-25MG；Perkin Elmer公司的384孔培养板，产品编号SMP410A001PK；PerkinElmer公司的[3H]-SAM，产品编号NET155V001MC。
(2)实验内容：
a.准备工作
准备测定缓冲液(改良的Tris缓冲液)；
化合物系列稀释：将化合物通过Echo在100％DMSO中转移至测定板；
准备酶溶液：在测定缓冲液中准备酶溶液；
准备底物溶液：在测定缓冲液中加入肽和[3H]-SAM以制备底物溶液。
b.过程
将10μL酶溶液转移至测定板或用于低对照转移10μL测定缓冲；在室温下孵育15分钟；然后加入10μL的底物溶液至每孔开始反应，在室温下孵育240分钟；向测定缓冲液中加入冷的SAM以制成终止混合物，每孔加入10μL以停止反应，反应停止后将每孔25μL的体积转移到测定板上的闪光板上；在室温下至少孵育1小时，用ddH2O+0.1％Tween-20洗涤闪光板三次，然后测定。
c.曲线拟合：
在Excel表格中输入数据用公式①计算抑制值：
公式①:Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100；
在GraphPad中输入数据用公式②计算IC50值
公式②:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，Y是抑制率，X是化合物浓度。
(3)实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明化合物针对PRMT7的抑制活性，具体的化合物在10μM、1μM浓度下的抑制活性及部分化合物对PRMT7的半数抑制有效浓度(IC50)见表一。
表一本发明化合物对PRMT7的抑制活性(Inh％)
由表一可知，本发明提供的29种具体的化合物均能对PRMT7有一定的抑制作用，其中，化合物1、11、12、13、14、15、17、18，在测定浓度为10μM和1μM时，均对PRMT7有非常显著的抑制效果。其他组别化合物对PRMT7的也有较好的抑制效果。由此可证明本发明提供的化合物对PRMT7具有显著抑制活性，在未见有关于PRMT7抑制的技术领域，本发明中合成的化合物作出了创造性的贡献。
实施例31：
本实施例以上述29个实施例提供的丙烯酰胺类衍生物的具体化学结构为基础，对其分别对多种肿瘤细胞株增殖进行抑制实验，验证其对肿瘤细胞的抑制效果。
(1)实验材料：
主要试剂：RPMI-1640、胎牛血清、胰酶等购自GibcoBRL公司(InvitrogenCorporation,USA)，IMDM培养基购自ATCC(AmericanTypeCultureCollection)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。人前列腺癌细胞系(PC-3)，人肺癌细胞系(H2228),人肺癌细胞系(NCI-H1975)，人肺癌细胞系(PC-9)，人肺癌细胞系(NCI-H358),人肺癌细胞系(Calu-1)，淋巴瘤细胞系(Jeko-1)，人卵巢癌细胞系(ES-2),人卵巢癌细胞系(HO8910)，人卵巢癌细胞系(A2780S)，人卵巢癌细胞系(A2780/T)等均购于美国ATCC(American Type CultureCollection)，由本实验室保存。
(2)实验内容：
用完全细胞培养液调整细胞浓度为1～2×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μl细胞悬液，培养过夜。次日，吸取上清(悬浮细胞离心后吸取上清)，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO溶液150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(阴性对照组A570-实验组A570)/阴性对照组A570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50表示。
(3)实验结果：
采用以上方法，测试了本发明化合物14对等进行了人前列腺癌细胞系(PC-3)，人肺癌细胞系(H2228)，人肺癌细胞系(NCI-H1975)，人肺癌细胞系(PC-9)，人肺癌细胞系(NCI-H358)，人肺癌细胞系(Calu-1)，淋巴瘤细胞系(Jeko-1)，人卵巢癌细胞系(ES-2)，人卵巢癌细胞系(HO8910)，人卵巢癌细胞系(A2780S)，人卵巢癌细胞系(A2780/T)等增殖抑制活性测试，具体抑制活性效果见表二：
表二本发明化合物对不同肿瘤细胞株的增殖抑制活性(IC50)
| 细胞系 | 细胞类型 | IC50(μM) |
| PC-3 | 前列腺癌 | 1-3 |
| H2228 | 肺癌 | 3-6 |
| NCI-H1975 | 肺癌 | 2-7 |
| PC-9 | 肺癌 | 1-3 |
| NCI-H358 | 肺癌 | 1-3 |
| Calu-1 | 肺癌 | 1-3 |
| Jeko-1 | 淋巴瘤 | 4.4 |
| ES-2 | 卵巢癌 | 2.250 |
| HO8910 | 卵巢癌 | 1 |
| A2780S | 卵巢癌 | 1.267 |
| A2780/T | 卵巢癌 | 3.342 |
由表二内容可知，化合物14对各肿瘤细胞的IC50(μM)数值均小于10，其抑制效果显著，针对的肿瘤细胞较多元，未发生额外异变，具有很好的药用潜力。可以用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (11)
1.一种抑制PRMT7的化合物，其通式如下：
其中，
R1为独立的
R2为独立的
2.根据权利要求1所述的一种抑制PRMT7的化合物，其特征在于，当R2的结构为时，其结构通式为：
则R1为以下结构中的一种：
3.根据权利要求1所述的一种抑制PRMT7的化合物，其特征在于，当R1的结构为时，其结构通式为：
则，R2为以下结构中的一种：
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种抑制PRMT7的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将原料A和N,N-二异丙基乙胺溶于乙醇中，并加入2,4-二氯-5-氟嘧啶，保持反应温度70～95℃，并持续搅拌，反应结束后有白色固定生成，将白色固体抽滤，洗涤，干燥，得到中间体I；
(2)将中间体I与原料B溶于二氧六环水溶液中，加入碳酸铯和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，反应在惰性气体保护下于80～100℃的温度环境中进行，待反应完毕后，冷却至室温，旋干溶剂，加入纯化水，使用酯类溶剂萃取，混合有机相，旋干，进柱层析后，重结晶得到目的化合物。
5.根据权利要求4所述的一种抑制PRMT7的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的原料A为以下物质中的至少一种：
6.根据权利要求5所述的一种抑制PRMT7的化合物的制备方法，其特征在于，所述原料A仅为时，的具体合成步骤如下：
(A)混合2-氰基-4-硝基苯胺、丙酮、甲苯，将其冷却至0℃，然后缓慢滴加SnCl4，接着回流反应体系后，冷却至室温，固体抽滤，得中间体a；
(B)将中间体I与氯化铵混于乙醇水溶液体系中，加热至40～60℃，加入还原铁粉，然后升温至70～95℃，进行反应，待反应完毕后冷却至室温，旋干溶剂，将混合物抽滤，并旋干滤液，获得的渣层重结晶，即得。
7.根据权利要求4～6任一项所述的一种抑制PRMT7的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的原料B为以下物质中的至少一种：
8.根据权利要求7所述的一种抑制PRMT7的化合物，其特征在于，所述原料B仅为时，的合成过程如下：
将5-溴-1,2,3-三甲氧基苯和联硼酸频那醇酯溶于二氧六环中并加入乙酸钾及[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，使反应体系在氩气保护下于70～95℃环境下进行反应，反应完毕后，冷却至室温；旋干溶剂，加入纯化水，使用酯类溶剂萃取三次，混合有机层，旋干，经柱层析，重结晶即得。
9.一种PRMT7抑制剂，其特征在于，以权利要求1-3任一项所述化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物。
10.一种治疗癌症的药物，其特征在于，以权利要求9所述的PRMT7抑制剂为主要成分，添加生物药学上能够接受的辅助性成分制备而成。
11.根据权利要求10所述治疗癌症的药物，其特征在于，治疗的癌症包括前列腺癌、慢性粒细胞白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180907 |