CN108486170A - 一种右旋反式二氯菊酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种右旋反式二氯菊酸的制备方法，消旋的二氯菊酸酯在氨水或碳原子数6以内的有机胺的水溶液中，在生物催化剂酯酶存在的条件下，选择性水解得到ee值大于99％的右旋反式二氯菊酸。本发明通过选择特定缓冲体系，改变酯酶的生物环境，提高了消旋二氯菊酸酯的水解单一选择性，最终得到的右旋反式二氯菊酸的ee值大于99％，可以直接用于各类卫生或农用拟除虫菊酯产品的生产制造，避免了低ee值中间体的结晶提纯等步骤，简化了生产过程。

Description

一种右旋反式二氯菊酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种右旋反式二氯菊酸的制备方法，具体涉及一种利用生物拆分发制备手性右旋反式二氯菊酸的方法。
背景技术
二氯菊酸(又称DV菊酸，英文名称Permethrinic acid)，即2.2-二甲基-3-(2.2-二氯乙烯基)环丙烷羧酸，是合成农用类拟除虫菊酯农药酸部分组成的重要中间体。结构如下：
因它的环丙烷环上存在两个手性碳原子，因此存在左右旋两种构型，加上顺反两种异构体，二氯菊酸共有四种异构体。作为拟除虫菊酯农药的酸部组成，不同异构体的二氯菊酸，其杀虫活性差异较大，其中右旋的反式二氯菊酸表现出较高的生物活性，可以用于四氟苯菊酯、氯氟醚菊酯、倍速菊酯等多种菊酯品种的合成。
目前，直接采用手性催化剂催化环丙烷化合成右旋反式二氯菊酸的工艺还不成熟，且得到的产品光学活性偏低，因此制造右旋反式二氯菊酸的成熟工艺，还是对消旋的二氯菊酸进行拆分。而传统的化学拆分法，由于拆分剂来源越来越匮乏，生产过程污染大的原因，已逐渐加以淘汰，因此研究开发经济简便的生物催化拆分法制备右旋反式二氯菊酸成为一个新的重要途径。
以生物酶催化二氯菊酸酯选择性水解制备右旋反式二氯菊酸，早期文献均有报道，其中尤以大连化物所研究较为充分，他们通过加入特定的添加物来改变酯酶的反应微环境，提高了二氯菊酸酯的水解速度和空间选择性，在此基础上通过拆分酶的固化，得到了ee值90％的右旋反式二氯菊酸，取得了较大进展。但ee值90％的右旋反式二氯菊酸并不能直接用于拟除虫菊酯产品的合成，需要采用其它化学或物理的结晶提纯工艺对ee值进行提高，增加了制造步骤，生产实际应用性不大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种右旋反式二氯菊酸的制备方法，利用新颖的生物酶拆分法制备右旋反式二氯菊酸，最终得到的右旋反式二氯菊酸的ee值大于99％，可以直接用于各类卫生或农用拟除虫菊酯产品。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种右旋反式二氯菊酸的制备方法，包括以下步骤：消旋的二氯菊酸酯在氨水或碳原子数6以内的有机胺的水溶液中，在生物催化剂酯酶存在的条件下，选择性水解得到ee值大于99％的右旋反式二氯菊酸。
上述技术方案中，所述的消旋的二氯菊酸酯，为自制的顺反比为10/90～50/50的二氯菊酸甲酯、二氯菊酸乙酯、二氯菊酸正丙酯或二氯菊酸异丙酯中的任意一种。
上述技术方案中，所述的碳原子数6以内的有机胺，为一甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺中的任意一种或二种及以上的混合物。
上述技术方案中，所述的氨水或碳原子数6以内的有机胺的水溶液，其中的溶质的质量浓度为0.1-10％。
上述技术方案中，所述的消旋的二氯菊酸酯，在氨水或碳原子数6以内的有机胺的水溶液中的质量浓度为1-20％。
上述技术方案中，所述的生物催化剂酯酶为美国Sigma公司商品化的酯酶：EYR045酯酶、EYR055酯酶、EYR065酯酶、EYR085酯酶中的任意一种或二种及以上的混合物。
上述技术方案中，所述的生物催化剂酯酶，质量为消旋的二氯菊酸酯质量的0.1-1％。
上述技术方案中，所述的水解，反应温度为20-60℃，反应时间为6-60h。
本发明技术方案的优点在于：通过选择特定缓冲体系，改变酯酶的生物环境，提高了消旋二氯菊酸酯的水解单一选择性，最终得到的右旋反式二氯菊酸的ee值大于99％，可以直接用于各类卫生或农用拟除虫菊酯产品的生产制造，避免了低ee值中间体的结晶提纯等步骤，简化了生产过程；需要说明的是本发明所使用菊酸拆分酶由天然秸秆菌经基因诱变和工程改造并固化后的酯酶，使用过程方便，且利于回收再利用，生产成本较低，例如美国Sigma公司商品化的EYR型酶，催化剂来源进一步得到保障，为最终工业化规模生产奠定了基础。
具体实施方式
以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述，但本发明并不限于以下描述内容：
实施例1
一种右旋反式二氯菊酸的制备方法：1000ml四口瓶内投入二氯菊酸乙酯(顺式/反式＝10/90)200g，1％氨水1000g，EYR045酯酶1g(美国Sigma)，于40℃搅拌反应48hr，反应毕分离油水层(采用离心分离或超滤膜分离回收酶及原料循环利用)，拆分水层加入浓盐酸调节体系PH至2，并加入溶剂甲苯萃取右旋反式菊酸，萃取液脱溶除去溶剂，得到所需要产品右旋反式二氯菊酸约70.1g，气相色谱毛细管柱分析含量99.52％，气相色谱手性柱分析右旋反式体含量为99.21％。
实施例2
一种右旋反式二氯菊酸的制备方法：1000ml四口瓶内投入二氯菊酸甲酯(顺式/反式＝10/90)200g，1％氨水溶液1000g，EYR045酯酶1g(美国Sigma)，于40℃搅拌反应48hr，反应毕按照实施例1中的操作进行分离油水层、水层酸化、萃取、脱溶得到右旋反式二氯菊酸约74.1g，气相色谱毛细管柱分析含量99.42％，气相色谱手性柱分析右旋反式体含量为99.01％。
实施例3
一种右旋反式二氯菊酸的制备方法：1000ml四口瓶内投入二氯菊酸异丙酯(顺式/反式＝10/90)200g，1％氨水溶液1000g，EYR045酯酶1g(美国Sigma)，于40℃搅拌反应48hr，反应毕按照实施例1中的操作进行分离油水层、水层酸化、萃取、脱溶得到右旋反式菊酸约65.6g，气相色谱毛细管柱分析含量99.55％，气相色谱手性柱分析右旋反式体含量为99.51％。
实施例4
一种右旋反式二氯菊酸的制备方法：1000ml四口瓶内投入二氯菊酸乙酯(顺式/反式＝10/90)200g，1％二甲胺水溶液1000g，EYR045酯酶1g(美国Sigma)，于40℃搅拌反应48hr，反应毕按照实施例1中的操作进行分离油水层、水层酸化、萃取、脱溶得到右旋反式菊酸约69.8g，气相色谱毛细管柱分析含量99.15％，气相色谱手性柱分析右旋反式体含量为99.11％。
实施例5
一种右旋反式二氯菊酸的制备方法：1000ml四口瓶内投入二氯菊酸乙酯(顺式/反式＝10/90)200g，1％二乙胺水溶液1000g，EYR045酯酶1g(美国Sigma)，于40℃搅拌反应48hr，反应毕按照实施例1中的操作进行分离油水层、水层酸化、萃取、脱溶得到右旋反式菊酸约68.9g，气相色谱毛细管柱分析含量99.35％，气相色谱手性柱分析右旋反式体含量为99.17％。
实施例6
一种右旋反式二氯菊酸的制备方法：1000ml四口瓶内投入二氯菊酸乙酯(顺式/反式＝10/90)200g，1％三乙胺水溶液1000g，EYR045酯酶1g(美国Sigma)，于40℃搅拌反应48hr，反应毕按照实施例1中的操作进行分离油水层，水层酸化、萃取、脱溶得到右旋反式菊酸约69.6g，气相色谱毛细管柱分析含量99.37％，气相色谱手性柱分析右旋反式体含量为99.07％。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种右旋反式二氯菊酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：消旋的二氯菊酸酯在氨水或碳原子数6以内的有机胺的水溶液中，在生物催化剂酯酶存在的条件下，选择性水解得到ee值大于99％的右旋反式二氯菊酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的消旋的二氯菊酸酯，为顺反比为10/90～50/50的二氯菊酸甲酯、二氯菊酸乙酯、二氯菊酸正丙酯或二氯菊酸异丙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碳原子数6以内的有机胺，为一甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺中的任意一种或二种及以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氨水或碳原子数6以内的有机胺的水溶液，其中的溶质的质量浓度为0.1-10％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的消旋的二氯菊酸酯，在氨水或碳原子数6以内的有机胺的水溶液中的质量浓度为1-20％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的生物催化剂酯酶为EYR045酯酶、EYR055酯酶、EYR065酯酶、EYR085酯酶中的任意一种或二种及以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的生物催化剂酯酶，质量为消旋的二氯菊酸酯质量的0.1-1％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的水解，反应温度为20-60℃，反应时间为6-60h。
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