CN108451948A - 橘皮素在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了橘皮素在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途。通过上述技术方案，本公开通过橘皮素的使用，在细胞水平上能够有效的抑制泌乳素腺瘤MMQ的细胞增殖，呈明显的时间依赖性与剂量依赖性；与此同时，橘皮素能够显著的诱导MMQ细胞发生凋亡，在动物模型水平上能够有效地抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存周期；因此本公开通过橘皮素的使用，为泌乳素腺瘤的治疗提供了一种新的解决方案。

Description

橘皮素在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途
技术领域
本公开涉及生物医药领域，具体地，涉及橘皮素在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途。
背景技术
功能性垂体腺瘤包括泌乳素腺瘤、生长激素瘤和ACTH腺瘤等；泌乳素腺瘤(prolactinoma)是最常见的功能性垂体腺瘤，约占成人垂体功能性腺瘤的40％-45％。垂体泌乳素腺瘤的主要临床表现为性腺功能低下，可分泌大量泌乳素，女性可产生闭经、泌乳、不孕等临床表现。男性可导致性功能低下、不育，严重时可侵犯周围组织，导致视力视野下降、头痛等甚至危及生命，严重影响病人生活质量。泌乳素腺瘤确切的发病机制至今并未完全明确。
多巴胺受体激动剂是泌乳素腺瘤治疗的首选方案。尽管药物治疗可逆转大部分患者的临床症状、使泌乳素水平正常和缩小肿瘤体积，但仍具有一些不足，如大部分病人需长期服药、不能耐受药物的副作用以及肿瘤对多巴胺激动剂耐药等。因此，探索针对泌乳素腺瘤的治疗新药具有重要意义。
发明内容
本公开的目的是提高泌乳素腺瘤的治疗水平，提供一种治疗泌乳素腺瘤的新方案。
为了实现上述目的，本公开提供了橘皮素在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途。
通过上述技术方案，本公开通过橘皮素的使用，在细胞水平上能够有效的抑制泌乳素腺瘤MMQ的细胞增殖，呈明显的时间依赖性与剂量依赖性；与此同时，橘皮素能够显著的诱导MMQ细胞发生凋亡，在动物模型水平上能够有效地抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存周期；因此本公开通过橘皮素的使用，为泌乳素腺瘤的治疗提供了一种新的解决方案。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1是15种化合物进行GH3细胞的细胞学实验结果图。
图2是15种化合物进行MMQ细胞的细胞学实验结果图。
图3是6种化合物进行GH3细胞的细胞学实验结果图。
图4是6种化合物进行MMQ细胞的细胞学实验结果图。
图5是橘皮素抑制泌乳素瘤MMQ细胞增殖的结果图。
图6是橘皮素诱导泌乳素瘤MMQ细胞凋亡的结果图。
图7是实施例3中的橘皮素抑制泌乳素瘤MMQ的动物模型实验的结果图。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
本公开提供了橘皮素在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途。
橘皮素特别适合用于治疗泌乳素腺瘤，因此在上述用途中，所述功能性垂体腺瘤优选为泌乳素腺瘤。
其中，为了使得所述药物的使用更加安全，优选地，所述药物中橘皮素的含量为0.1-200mg/g。
其中，为了使得所述药物更加方便使用，优选地，所述药物的剂型为口服剂型，更具体地可以为丸剂、片剂、散剂或胶囊剂。所述丸剂可以为水丸、膏丸、糊丸、蜡丸或浓缩丸。所述片剂可以为素片、糖衣片、肠溶片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片或控制释放片。所述胶囊剂可以为硬胶囊或软胶囊。所述硬胶囊可以为速溶胶囊、冷冻干燥胶囊、磁性胶囊、双室胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、植入胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊。所述软胶囊可以为速效胶囊、骨架胶囊、缓释胶囊或包衣角囊。
其中，作为参考，橘皮素的使用剂量为成年人每千克体重1-100mg。
其中，橘皮素的英文名为Tangeretin，学名为5,6,7,8,4'-五甲氧基黄酮，5,6,7,8-Tetramethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-benzopyrone，其结构如式(1)所示；
以下通过实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
在35种提取物中比较抗肿瘤效果，选出15种化合物进行细胞学实验。在GH3和MMQ细胞系中用不同剂量的药物浓度，MTS实验显示6种药物具有抑制细胞增殖的作用，结果如图1-图4所示，对两种细胞均有抑制作用的有3种，分别是Allylisothiocyante(24抑制率35％)，Tangeretin(24小时抑制率38.4％)和Xanthohumol(24小时抑制率24％)；有3种药物具有促进垂体腺瘤细胞增殖的作用，其中Luteolin作用最明显。Annexin V法检测药物处理后凋亡的发生水平，发现1μM Allylisothiocyante处理24小时：GH3细胞凋亡率为16.4％，MMQ细胞凋亡率为17.4％；1μM Tangeretin处理24小时：GH3细胞凋亡率为13.7％，MMQ细胞凋亡率为14.6％。
实施例2
橘皮素用DMSO配置为10mM储备液，用时再以DMSO稀释至不同浓度。泌乳素瘤MMQ细胞悬浮培养于DEME培养液中(含2.5％的胎牛血清、12.5％的马血清、1.176g/L的碳酸氢钠)，于含有5％的二氧化碳，37℃的培养箱中培养48小时之后，台盼蓝测定细胞活力>99％，更换培养液为含有15％的胎牛血清的DEME培养液，每48h换液1次，72小时传代1次。
将对数生长期的MMQ细胞,用培养液将细胞调整浓度为5×104/ml。将细胞放入96孔板中，每孔200μl。培养24h后分别加入不同浓度(0、0.1、1、10μM)橘皮素，分别继续培养24、48和72h后，每孔加入40μl的MTS，继续于37℃培养4h。酶标仪下测量波长为490nm处吸光值。按下述公式计算异硫氰酸烯丙酯对MMQ细胞的抑制率。抑制率(％)＝(对照组OD–加药组OD)/对照组OD×100％。重复3次，取平均值。结果如图5所示。
取对数生长期的MMQ细胞细胞接种于6孔板中，每孔细胞1.5×105个。24h后，分别加入不同浓度(0、0.1、1、10μM)橘皮素，继续培养72h后，离心收集细胞后经PBS重悬后离心，调节细胞浓度为1×106·mL-1(1×Binding Buffer重悬)，加5μL Annexin V-FITC和10μLPI到500μL细胞悬液中混匀，室温避光反应15min后上流式细胞仪检测。以早期凋亡与晚期凋亡比例之和为总凋亡率。结果如图6所示。
用SPSS 17.0进行统计分析，实验数据以均值±标准差(mean±SD)表示，各组间样本均值采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，以p<0.05为有显著性差异。
结果显示：MTS实验结果表明橘皮素能够显著抑制泌乳素瘤MMQ细胞的增殖。与对照组相比，经0.1、1、10μM浓度橘皮素处理的MMQ细胞存活率显著降低。如图5所示，在同一时间内，随着橘皮素浓度的增加，抑制MMQ细胞增殖作用越强。在同一浓度下，橘皮素抑制MMQ细胞增殖能力随时间延长也逐渐增强。该结果表明橘皮素能够显著抑制乳素瘤MMQ细胞的增殖能力，其抑制作用呈剂量依赖性和时间依赖性。
磷脂酰丝氨酸(PS)位于正常细胞膜内侧，早期凋亡时PS翻转至细胞膜表面，Annexin V能够与细胞膜表面的PS特异性结合，因此可用流式细胞仪检测FITC(荧光素)标记的重组Annexin V来测定细胞凋亡率，同时结合碘化丙啶(PI)染色，能够将早期凋亡与晚期凋亡细胞区分。早期凋亡率与晚期凋亡率之和即为总凋亡率。如图6所示，0.1、1、10μM浓度橘皮素处理72h后能够有效的诱导MMQ细胞凋亡，随着橘皮素浓度增加，MMQ细胞的凋亡率逐渐升高，呈明显的剂量依赖性。
综合图5和图6的结果可见，橘皮素能够有效的抑制泌乳素腺瘤MMQ的细胞增殖，呈明显的时间依赖性与剂量依赖性。与此同时，橘皮素能够显著的诱导MMQ细胞发生凋亡。
实施例3
无菌条件下，收集处于对数生长期、状态良好的MMQ细胞，生理盐水离心洗涤数次去除血清，并稀释于生理盐水中。每只裸鼠皮下接种1×107个细胞/只裸鼠。每两天称量裸鼠体重记录体重的变化。每两天用游标卡尺测量肿瘤的长和宽，用公式V＝a2×b/2计算肿瘤体积，其中a为宽，b为长，单位：厘米。将荷瘤小鼠随机分成4组(含0.1％DMSO的PBS溶剂对照组、25mg/kg橘皮素组、50mg/kg橘皮素组、100mg/kg橘皮素组)，每组7只，灌胃给药4周，剥离肿瘤大小，称重并记录，结果如图7所示。
根据图7的结果可见，橘皮素能够有效的抑制泌乳素腺瘤MMQ裸鼠移植瘤模型的生长，呈明显的剂量依赖性。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。

Claims (7)

1.橘皮素在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述功能性垂体腺瘤为泌乳素腺瘤。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述药物中橘皮素的含量为0.1-200mg/g。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物的剂型为口服剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述口服剂为丸剂、片剂、散剂或胶囊剂。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中，橘皮素的使用剂量为成年人每千克体重1-100mg。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，橘皮素的结构如式(1)所示；
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