CN108440560A - 一种K-5a2前药及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种K‑5a2前药及其制备方法与应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

Description

一种K-5a2前药及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种K-5a2前药及其制备方法与应用。
背景技术
噻吩并嘧啶类化合物K-5a2是新一代具有高效抗耐药性的HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)，其抑制HIV-1野生株活性是Etravirine(ETR)的2.8倍，抑制单突变株L100I、K103N和Y181C的活性与ETR相当；对于单突变株Y188L、E138K以及双突变株F227L+V106A的抑制活性是ETR的5倍左右且具有极低的毒性(CC50/EC50>159101)，同时K-5a2在小鼠体内急性毒性低(LD50>2g·kg-1)，是极具开发前景的抗艾滋病候选药物。
尽管如此，K-5a2口服生物利用度不高(F：20.76％)、半衰期较短(T1/2＝3.60h)，药代动力学性质和成药性有着很大的提升空间。同时，过多的亲脂性结构(共轭芳香环)，造成分子之间紧密堆积和较强的π-π作用，使其水溶性很差(<<1μg·mL-1)。药物分子水溶性往往是影响其药代动力学性质的主要因素，前药是改善药物水溶性的常用结构修饰策略。因此，为进一步改善K-5a2的药代动力学性质和成药性，本发明设计合成了K-5a2前药并对其进行了初步成药性评价，现有技术中未见相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种K-5a2前药及其制备方法，本发明还提供上述化合物的初步成药性评价结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
1.抗艾滋病候选药物K-5a2前药
一种K-5a2前药，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
其中，R为脂肪烃酰基。
根据本发明优选的，R为2-5个碳原子的饱和直链烃酰基。
进一步优选的，K-5a2前药为下列结构的化合物：
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。2.K-5a2前药的制备方法
K-5a2前药的制备方法，步骤包括：以K-5a2为初始原料，K-5a2在酸溶液中与对应酸酐经酰胺缩合得到目标产物I；
合成路线如下：
试剂及条件:(i)酸：对应酸酐＝1:4,V/V,120℃,2h。
其中，R同上述通式I所示。
所述的相应酸酐选自2-5个碳原子的饱和直链酸酐。
根据本发明优选的，K-5a2前药化合物HM-1的制备方法，具体步骤如下：
在室温条件下，将0.5g K-5a2溶于4mL丙酸中，然后向反应液中加入1mL的丙酸酐溶液，升温至120℃反应2h，蒸干并加入10mL二氯甲烷溶液溶解，硅胶柱色谱二氯甲烷:甲醇＝30:1过柱，乙酸乙酯/石油醚重结晶得目标化合物HM-1。
本发明所述的室温为20-30℃。
3.K-5a2前药的初步成药性评价及应用
本发明对按照上述方法合成的部分K-5a2前药进行了初步成药性评价，主要包括水溶性测试，细胞水平的活性和毒性测试、小鼠急性毒性测试和大鼠体内的药代动力学测试。相关测试结果和数据列于图1-图3和表1-表7中。
由测试结果可以看出，本发明的K-5a2前药HM-1水溶性明显提高：在相同测试条件下，K-5a2溶解度<<1μg·mL-1，HM-1溶解度为69.66μg·mL-1，logP为1.22，与K-5a2相比，HM-1溶解度至少提高70倍；HM-1抑制HIV-1野生株EC50为8.0nM，较K-5a2细胞活性(EC50＝1.2nM)有所下降，但并不影响释放原药后的体内抗病毒活性；细胞毒性CC50>210μM；急性毒性测试(灌胃标准2g·kg-1)结果表明：服用HM-1小鼠一周时间内生理活动正常，体重平均增加1.7g。药代动力学实验数据表明：HM-1可在大鼠体内迅速转化为原药，口服生物利用度80.71％，是原药K-5a2(22.89％)的3.5倍，半衰期(T1/2)延长0.32h。因此该类K-5a2前药具有进一步研发的价值，为临床前规范化研究奠定了基础。
本发明的K-5a2前药可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的K-5a2前药和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了K-5a2前药及其制备方法，本发明还提供了K-5a2前药的初步成药性评价及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的K-5a2前药可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
附图说明
图1是化合物标准溶液的标准曲线图。
图2是K-5a2口服和注射平均浓度-时间曲线图。
图3是HM-1口服和注射平均浓度-时间曲线图。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。实施例所用的K-5a2可由现有技术合成，经1H NMR、13C NMR和HRMS确证。
实施例中所涉及的合成路线如下：
实施例1：N-((4-((4-((4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺酰基)丙酰胺(HM-1)的制备
在室温条件下，将K-5a2(0.5g,0.9mmol)溶于4mL丙酸中，然后向反应液中加入1mL的丙酸酐溶液，升温至120℃反应2h，蒸干并加入10mL二氯甲烷溶液溶解，硅胶柱色谱二氯甲烷:甲醇＝30:1过柱，乙酸乙酯/石油醚重结晶得目标化合物HM-1。
产物为白色固体，收率36％，熔点130-133℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(s,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(s,1H),6.86(s,1H),3.70(s,1H),2.13(dd,J＝14.9,7.4Hz,3H),2.04(s,6H),1.72(s,2H),1.42(s,2H),1.32(s,1H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.3,165.9,162.5,160.3,153.3,139.1,136.8,133.2,133.0,129.6,127.9,126.1,124.0,119.0,109.0,61.6,52.6,52.6,31.4,29.4,16.2,8.8.HRMS m/z C30H32N6O4S2:calcd604.1926,found 605.2044[M+H]+.
实施例2：K-5a2前药的水溶性测试
测试材料与方法：
(1)化合物溶解度预测。将目标化合物用DMSO溶液溶解并配制成质量浓度为10mg/mL的母液。然后，从母液中取10μL加入到装有1mL纯净水的EP管中，振荡器震荡2h，待平衡后肉眼观察有无目标化合物析出。若有目标化合物析出，表明此时已为目标化合物的饱和溶液，可进行后续实验操作。若无目标化合物析出，则表明目标化合物溶解度较大，应提高母液浓度。
(2)配制溶液，建立标准曲线。此时，在预估化合物溶解度的基础上，配制等倍稀释的5组梯度溶液(4℃保存)，5组梯度溶液的浓度区间应包含化合物的溶解度。
(3)缓冲液的配制。配制目标化合物的水和PBS缓冲液(pH＝2.0,7.4)饱和溶液，震荡混匀，密封4℃保存备用。
(4)水和缓冲溶液溶解度测定。首先测定不同浓度(C)下的吸收峰面积(A)，建立标准曲线，方程为A＝kC+b；随后测定化合物在水中和PBS缓冲液中的吸收峰面积(测定3次)，根据标准曲线方程，计算相应浓度，即为饱和溶解度S。
(5)目标化合物log P的测定。从之前配好的母液中取20μL加入到装有正辛醇(1mL)和纯净水(1mL)的EP管中，振荡器震荡2h，4℃静置过夜。在分离两相分别取400μL，以相应膜过滤，在相同HPLC参数条件下测定两相吸收峰面积(测定3次)，计算目标化合物logP值。
测试结果：
(1)标准曲线的建立
配制两倍稀释的标准溶液(400-25μg/mL)，以化合物配制浓度为横坐标，以HPLC条件下计算相应浓度下的峰面积为纵坐标，以最小二乘法进行回归运算得到线性回归方程为y＝52935x-41416，R2值为0.9994，线性关系良好，见图1。
溶解度测试结果：
表1.K-5a2和HM-1溶解度测试结果
表1结果表明：HM-1在pH为7.0时，溶解度为69.77μg/mL，相比K-5a2，溶解度至少提高了70倍，logP值为1.22。pH为7.4、2.0时，HM-1的溶解度分别为162.64μg/mL和18.09μg/mL，初步验证了对K-5a2进行磺酰胺丙酰化修饰的合理性。同时由于K-5a2水溶性较差，其水溶性并没有得到具体结果。一方面原因是化合物的吸收较小无法与噪音区分，另一方面可能由于杂质的放大效应，致使化合物含量大大下降。
实施例3：K-5a2前药体外抗HIV-1活性(TZM-bl细胞)实验
原理：萤光素酶报告基因实验：通过检测病毒感染后TZM-bl细胞萤光素酶基因表达的减少来测定化合物抑制病毒株感染的TZM-bl细胞增殖水平。(nef基因缺失的HIV-1NL4-3)实验材料：感染HIV-1NL4-3病毒株的TZM-bl细胞，对照药K-5a2。
测试方法：
在TZM-bl细胞中的多周期病毒复制试验
向接种有TZM-bl细胞(1×105cells/mL)的96孔细胞培养板上，每孔加入不同浓度的目标化合物(HM-1及K-5a2)，随后HIV-1NL4-3病毒株(200TCID50/孔)感染TZM-bl细胞。感染两天后，移出各孔培养基并加入100μL Bright Glo试剂，使用Victor 2光度计测定发光强度。抑制HIV-1药物有效浓度(EC50)被定义为与病毒对照孔相比萤光素酶活性(相对光单位)减少50％的浓度。(L.Sun,L.Zhu,K.Qian,et al.,Design,Synthesis,and PreclinicalEvaluations of Novel 4-Substituted 1,5-Diarylanilines as Potent HIV-1Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor(NNRTI)Drug Candidates,J Med Chem.,55(2012)7219-7229.)
细胞毒性试验
化合物对TZM-bl细胞的体外毒性使用2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-甲酰苯胺(XTT)比色法测定。将100μL不同浓度梯度的化合物(HM-1及K-5a2)加入到等体积细胞(5×105/mL)的96孔板中。37℃孵育4天后，加入50μL含有0.02μM吩嗪硫酸甲酯(PMS)的XTT溶液(1mg/mL)。4小时后，ELISA测定450nm波长下的吸光度。使用CalsuSyn计算机软件计算CC50值。选择性系数SI＝CC50/EC50。(L.Sun,L.Zhu,K.Qian,et al.,Design,Synthesis,and Preclinical Evaluations of Novel 4-Substituted 1,5-Diarylanilines as Potent HIV-1Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor(NNRTI)Drug Candidates,J Med Chem.,55(2012)7219-7229.)目标化合物体外抗HIV-1活性测试由合作单位美国北卡罗来纳大学药学院天然产物实验室完成。
测试结果：
表2.K-5a2与HM-1抗HIV-1活性测试结果
表2结果表明：通过对磺酰胺基团的修饰，HM-1抑制HIV-1野生株的活性EC50值为8.0nM，活性较K-5a2(EC50＝1.2nM)有所下降，CC50>210μM，但并不影响释放原药后的体内抗病毒活性。推测原因很可能是磺酰胺基团封闭后，磺酰胺基与Lys104和Val106氢键消失造成的。
实施例4：K-5a2前药的急性毒性实验
实验仪器：
Vortex Genius 3漩涡混合器(IKA仪器设备有限公司)、电子天平(马头牌,上海光正医疗仪器有限公司)、KQ5200DB型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)、烧杯(50mL)、秒表、灌胃针、实验所用昆明小鼠购自山东大学实验动物中心、肝素购自山东大学齐鲁医院、生理盐水购自山东大学趵突泉校区校医院、PEG400购自国药集团化学试剂有限公司。动物在温度25±1℃，湿度60±5％于饲养室饲养1周，期间自由进食和进水。实验前禁食12h，自由进水。实验结束后所有小鼠均按照医药科学委员会动物实验职业道德规定处死。
操作方法：
急性毒性实验所用小鼠为购自山东大学动物实验中心的18-22g昆明小鼠。化合物配制方法如下：将化合物HM-1溶于DMSO、生理盐水和PEG-400中，溶解顺序和各溶剂配比为DMSO:生理盐水:PEG-400＝5％:25％:70％。溶液配制完成后，超声1h。4℃保存待用。
在急性毒性实验中，选取最大剂量2g·kg-1对小鼠进行灌胃，考察HM-1的急性毒性。灌胃给药之前小鼠禁食12小时。灌胃小鼠共分为三组，分别是给药组(5只、雄性)、对照组(5只、雄性)和空白组(6只、雄性)。给药组小鼠每只灌胃200μL化合物混悬液、对照组灌胃同体积混合溶剂。灌胃前，对小鼠进行称重，然后每隔一天(24h)对小鼠进行称重，观察其体重变化。小鼠1-5号为给药组，6-11号为空白组，12-16号为对照组。
实验现象及结果分析：
对小鼠灌胃后，给药组1号小鼠5min后死亡，对照组小鼠13号4min后死亡。其余小鼠正常饮食，在随后7天内保持正常生活状态。7天内各组小鼠实际体重见表3。
表3.7天内各组小鼠实际体重
小鼠编号 灌胃前 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天
2 18.5 19.26 20.09 18.57 19.25 21.23 19.87 18.4
3 18.14 19.66 21.67 19.45 20.86 23.87 21.33 19.87
4 18.68 20.29 22.26 20.24 22.66 24.2 22.64 20.45
5 18.41 19.34 21.13 19.76 21.04 22.75 20.93 20.06
6 16.09 17.53 20.2 18.14 19.1 20.6 18.95 17.35
7 17.48 19.29 20.54 17.87 18.22 18.67 17.39 16.08
8 17.11 18.22 20.18 17.54 19.22 19.8 17.68 16.07
9 16.28 16.91 18.38 17.76 16.87 17.41 16.89 15.05
10 17.85 20.15 21.59 19.18 21.51 23.12 21.41 19.64
11 17.87 20 22.94 20.52 21.8 23.64 22.73 21.14
12 18.35 19.67 20.16 17.55 18.96 20.32 19.65 18.09
14 16.96 17.55 18.85 17.33 17.75 18.8 17.59 18.01
15 17.52 19.48 18.71 18.52 19.67 21.45 19.99 16.98
16 19.71 21.03 20.54 20.12 21.23 22.45 21.57 20.09
表3结果表明：HM-1在灌胃后7天，小鼠2号体重基本保持不变，小鼠3～5号体重增重1.7g左右；空白组和对照组小鼠体重增减±1g左右，无非正常体重变化。实验结果表明按最大灌胃剂量给小鼠灌胃后，HM-1未表现出明显的急性毒性，LD50>2g·kg-1。
实施例5：K-5a2前药的药代动力学实验
实验仪器：
Thermo U3000-AB SCIEX TQ5500LC-MS/MS、Z216MK高速冷冻离心机(HERMLE仪器科技有限公司)、Vortex Genius 3漩涡混合器(IKA仪器设备有限公司)、Eppendorf 5415D型离心机、灌胃针、1mL一次性使用无菌注射器(湖南康利来医疗器械有限公司)、移液枪(IKA)、实验所用Wistar大鼠购自山东大学实验动物中心、肝素购自山东大学齐鲁医院、生理盐水购自山东大学趵突泉校区校医院、PEG400购自国药集团化学试剂有限公司。动物在温度25±1℃，湿度60±5％于饲养室饲养1周，期间自由进食和进水。实验前禁食12h，自由进水。实验结束后所有大鼠均按照医药科学委员会动物实验职业道德规定处死。
操作条件：
Column:Thermo Accucore C18column(50×2.1mm,2.6μm)；流动相：Mobile PhaseA:H2O(0.1％Formic Acid),Mobile Phase B:CAN(乙腈)表4；流速：0.55mL/min。
表4.HPLC流动相条件
操作步骤：
将10只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为两组，分别静脉注射(2mg·kg-1)和口服(20mg·kg-1)。在实验前，通过将HM-1溶解在聚乙二醇(PEG)-400/生理盐水/DMSO(70/25/5,V/V/V)的混合物中制备HM-1的注射溶液(口服溶液：生理盐水/AcOH/DMSO＝94/3/3,V/V/V)。尾静脉给药后2min、5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、6h和8h分别采集血样到肝素化的离心管中；灌胃后5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h和10h分别采集血样到肝素化的离心管中(每次均200μL血液)。所有样品然后在2200g下离心10min以分离血浆，将其储存于-20℃直至分析。每20μL血浆中加入含有1ng·mL-1内标的180μL MeOH。震荡1min后，混合物在4℃下13000rpm离心5min，取2μL上清液注入LC-MS/MS分析。大鼠药代动力学LC-MS/MS分析由山东省药学科学院完成。
大鼠药代动力学实验结果分析：
(1)K-5a2口服和注射给药(测试K-5a2血药浓度)药代动力学结果分析
K-5a2口服给药(20mg/kg)后，达峰时间为0.9h，最大血药浓度为1626ng/mL，半衰期t1/2为3.21h，药时曲线下面积AUC(0-t)和(0-∞)分别为6752.47h·ng/mL和7349.36h·ng/mL，平均驻留时间(mean retention time,MRT)为4.46h。生物利用度为22.89％。
K-5a2注射给药(2mg/kg)后，达峰时间为0.03h，最大血药浓度为2602ng/mL，半衰期t1/2为1.61h，药时曲线下面积AUC(0-t)和(0-∞)分别为2949.84h·ng/mL和3118.10h·ng/mL，平均驻留时间为2.07h，表观分布容积和清除率分别为2301.96mL/kg和1010.72mL/h/kg。K-5a2口服和注射的主要药代动力学参数和药时曲线分别见表5、图2。
表5.K-5a2的主要药代动力学参数
(2)HM-1口服和注射给药(测试K-5a2血药浓度)药代动力学结果分析
HM-1口服给药(20mg/kg)后，达峰时间为1.4h，最大血药浓度为1222.6ng/mL，半衰期t1/2为3.53h，药时曲线下面积AUC(0-t)和(0-∞)分别为5856.17h·ng/mL和6650.68h·ng/mL，平均驻留时间为5.34h。生物利用度为80.71％。
HM-1注射给药(2mg/kg)后，达峰时间为0.05h，最大血药浓度为714ng/mL，半衰期t1/2为1.62h，药时曲线下面积AUC(0-t)和(0-∞)分别为725.60h·ng/mL和811.39h·ng/mL，平均驻留时间为1.91h，表观分布容积和清除率分别为1995.72mL/kg和2217.88mL/h/kg。HM-1口服和注射的主要药代动力学参数和药时曲线分别见表6,图3。
表6.HM-1的主要药代动力学参数
(3)K-5a2和HM-1口服给药药代动力学结果分析
表7.HM-1与K-5a2口服给药药代动力学结果对比
通过对比K-5a2和HM-1口服药代动力学数据，见表7，发现HM-1可在大鼠体内迅速转化为原药，其半衰期较K-5a2延长0.32h、达峰时间延长0.5h、生物利用度提高57.82％，是K-5a2的3.5倍。药代动力学性质明显改善，初步证明HM-1具有优良的药代动力学性质以及较好的成药性。

Claims (7)

1.一种K-5a2前药，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：
其中，R为脂肪烃酰基。
2.如权利要求1所述的K-5a2前药，其特征在于R为2-5个碳原子的饱和直链烃酰基。
3.如权利要求1或2所述的K-5a2前药，其特征在于为下列结构的化合物：
4.如权利要求1或2所述的K-5a2前药的制备方法，步骤包括：以K-5a2为初始原料，K-5a2在酸溶液中与对应酸酐经酰胺缩合得到目标产物I；
合成路线如下：
试剂及条件:(i)酸：对应酸酐＝1:4,V/V,120℃,2h；
其中，R同权利要求1或2中通式I所示；
所述的相应酸酐选自2-5个碳原子的饱和直链酸酐。
5.如权利要求3所述的K-5a2前药的制备方法，步骤如下：
在室温条件下，将0.5g K-5a2溶于4mL丙酸中，然后向反应液中加入1mL的丙酸酐溶液，升温至120℃反应2h，蒸干并加入10mL二氯甲烷溶液溶解，硅胶柱色谱二氯甲烷:甲醇＝30:1过柱，乙酸乙酯/石油醚重结晶得目标化合物HM-1。
6.一种如权利要求1-3任一项所述K-5a2前药在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述K-5a2前药和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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