CN1084209C - 一种高分子抗肿瘤导向药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，是一种高分子抗肿瘤导向药物及其制备方法。传统的抗肿瘤药物由于其具有较大的毒副作用和对肿瘤细胞的杀灭缺乏选择性，而使肿瘤的化疗受到极大的限制。本发明用一定分子量的聚氧化乙烯作为载体，两端通过化学键分别连接具有导向作用的磺胺类化合物和抗肿瘤药物。用本发明制得的高分子抗肿瘤导向药物能够选择性地富集在肿瘤细胞中，从而达到使肿瘤细胞选择性死亡的目的。
Description
本发明属医药技术领域，是一种高分子抗肿瘤导向药物及其制备方法。
目前，高分子材料在抗肿瘤药物中的应用主要有三个方面：(1)高分子材料本身是抗肿瘤药物，可以直接应用，如NED 137等；(2)高分子材料作为载体，通过反应键合上小分子抗肿瘤药物，如DIVEMA等；(3)高分子材料仅作为小分子抗肿瘤药物的包埋材料，用以药物的控释。它们都具有延长药效，降低毒性的优点，但它们都与小分子抗肿瘤药物一样，和肿瘤细胞间没有特殊的相互作用，因而不能在肿瘤细胞中富集。
本发明的目的在于提供一种能在肿瘤细胞中富集的高分子抗肿瘤导向药物及其制备方法。
磺胺类化合物是一种传统的抗菌素药物，本身不能作为抗肿瘤药物使用。但是，它和许多其它物质如单克隆抗体等，都能够在肿瘤中有一定程度的富集。本发明利用磺胺类化合物能够在肿瘤中富集的特点，将其作为导向基团，把它和抗肿瘤药物通过化学反应接在一定分子量的高聚物两端，通过高分子结构的多样性和丰富的链构象达到屏蔽和减弱导向基团与抗肿瘤药物之间强烈的相互作用，以及在肿瘤中选择性富集的目的。
本发明适用的高聚物是一类无毒、无抗原性、具备良好的生物相容性、在水和有机溶剂中均有较大溶解度的高聚物。聚氧化乙烯(PEO)就是其中一种较为理想的高聚物材料。其分子量可以是44～44,000，最好在1,000～10,000。
因此，本发明提供的抗肿瘤导向药物，即是以磺胺类化合物(A)为导向基团，高聚物聚氧化乙烯(PEO)(P)为载体，将抗肿瘤药物(B)和(A)通过化学键连在高分子链(P)的两端，其通式为A-P-B，其中：
(1)A通过磺酰胺上的氮与高分子链相连，其通式为：
这里
等
(2)P是分子量为44～44,000的聚氧化乙烯：(CH2CH2O)n，n为1～1,000。
(3)B为下述的肿瘤药物的一种：氮芥类、嘌呤类、生物碱类、5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤、络合有放射性治疗药物的二乙三胺五乙酸(DTPA)、肿瘤坏死因子等。
记本发明提出的上述抗肿瘤导向药物为PEO-A
本发明采用二乙三胺五乙酸(DTPA)络合放射性物质153Sm或99Tc来检验所制备的高分子抗肿瘤药物在肿瘤中的富集程度，方法简单、直观。
本发明还提出上述高分子抗肿瘤导向药物的制备方法，具体如下：用两端分别为磺胺类化合物和羟基的聚氧化乙烯(PEO)为原料，其通式为：
当R1、R2为氢原子时，芳伯氨基经过保护、卤代、胺化、偶联、去保护等化学反应步骤，将抗肿瘤药物(B)连到聚氧化乙烯的链上，制得相应的高分子抗肿瘤导向药物，其通式为：
其中n、R1、R2、R3同上。
当R1、R2为氢原子时，其制备的反应原理如下所示：
将通过上述步骤获得的抗肿瘤药物(6)络合了153Sm或99Tc后，经动物实验，其结果如下表：
表一 注射6小时后络合物在小白鼠体内的分布
| 器官 | 放射性的计数率*(×10-5CPM**/g) | 肿瘤和器官中放射性的计数比 |
| 空白1) 空白2) 153Sm 99Tc | 空白1) 空白2) 153Sm 99Tc | |
| 心肝脾肾肌肉血液骨肿瘤 | 4.01 8.41 0.91 4.056.79 12.33 2.83 7.663.11 9.24 1.84 3.3719.45 30.52 27.22 32.013.94 6.53 1.05 3.843.69 10.21 0.66 5.735.02 11.69 0.88 4.723.89 8.85 6.49 19.75 | 0.97 1.05 7.13 4.880.56 0.72 2.29 2.581.25 0.96 3.53 5.860.20 0.29 0.24 0.620.99 1.36 6.18 5.141.05 0.87 9.83 3.450.77 0.76 7.37 4.181.00 1.00 1.00 1.00 |
* 在相同条件下四个小白鼠实验数据的平均值；
** 每分钟的计数率；1)纯153SmCl2注入小白鼠体内，本底计数率为954mC/min；
2)纯99TcCl注入小白鼠体内，本底计数率为804mC/min
从表中可以看出，除了肾脏以外，PEO-A在肿瘤中的浓度都要高于在器官中的浓度。而空白实验，即当PEO-A不存在时的实验结果表明，在同样的条件下，除了个别情况以外，在器官中的放射性剂量一般要大于在肿瘤中的剂量，这和一般小分子抗肿瘤药物在动物体内的分布规律是一致的，即除个别特殊情况外，肿瘤组织中药物的浓度要低于肝脏等器官中的浓度。因此，动物实验的结果证实了带A端基的PEO确实能够在肿瘤组织中富集。
图1为注射后48小时内，小白鼠的肿瘤、肝脏、骨中放射量计数曲线图。从附图中也可以看出药物在肿瘤中的浓度要比在肝脏和骨中的浓度高得多，具有明显的靶向效果，即有选择性地富集于肿瘤组织。
实施例：
1.500mL三口瓶中加有溶有10mL苯甲醛的250mL甲醇，氮气气氛及搅拌下滴加25g磺胺嘧啶聚氧化乙烯((1)分子量为1,800)溶于150mL甲醇的溶液，常温搅拌反应24小时，加入20g无水硫酸钠，静置后滤去无机盐，浓缩后，乙醚沉淀出产物(2)，产率为76％。
2.500mL三口瓶中加入溶有33.3g(2)的200mL氯仿和3mL三乙胺，在室温和氮气气氛及搅拌下滴加溶有2mL三溴化磷的50mL氯仿，50℃油浴中加热反应1小时后滤去无机盐，浓缩后用乙醚沉淀出聚合物(3)，产率65％。
3.250mL三口瓶中加入溶有17g聚合物(3)的150mL无水乙醇及11.6g 1，6-己二胺，在氮气气氛和搅拌下于70℃油浴上加热反应18小时。浓缩后用乙醚沉淀出聚合物(4)，产率71％。
4.250mL三口瓶中加入21.5g DTPA酸酐、75mL95％乙醇及6g三乙胺，回流下，滴加22.5g聚合物(4)溶于50mL95％乙醇的溶液，回流反应15小时。浓缩后用乙醚沉淀出聚合物(5)，产率70％。
5.150mL烧瓶中加入溶有11.5g聚合物(5)的40mL甲醇及40mL醋酸，室温搅拌反应24小时，用乙醚沉淀出聚合物(6)，产率85％。
6.将0.2g聚合物(6)溶于10mL去离子水，注入1mL含放射性同位素氯化锝(99TcCl)或二氯化钐(153SmCl2)的水溶液，用0.1N的NaOH水溶液调节pH值到7～8，标记率为153Sm：95.7％；99Tc：95.0％。
7.分别将3mL和2mL络合了153Sm和99Tc的聚合物(6)注入接种了Sarcoma-180肿瘤的昆明种小白鼠的腹腔中，隔不同时间将小白鼠处死，取出各部分脏器称重，并用γ-计数器计量其放射性强度，换算成单位重量单位时间内的计数率，肿瘤中及各器官中计数率之比即显示该高分子抗肿瘤导向药物导向作用的大小，结果见前表和附图1。
Claims (3)
1.一种高分子抗肿瘤导向药物，以磺胺类化合物A为导向基团，聚氧化乙烯为载体，其特征在于将抗肿瘤药物B和A通过化学键连在高分子链P的两端，其通式为：A-P-B，其中：
(1)A通过磺酰胺上的氮与高分子链相连，其通式为
这里
(2)P是分子量为44～44,000的聚氧化乙烯：(CH2CH2O)n，n为1～1,000；
(3)B为氮芥类、嘌呤类、生物碱类、5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤、络合有放射性治疗药物的二乙三胺五乙酸、肿瘤坏死因子中的任一种。
2.权利要求1的高分子抗肿瘤导向药物的制备方法，其特征在于用两端分别为磺胺类化合物和羟基的聚氧化乙烯为原料，其通式为：
当R1、R2是氢原子时，芳伯氨基可以通过保护、卤代、胺化、偶联、去保护等化学反应步骤，将抗肿瘤药物B连到聚氧化乙烯的链上，制得相应的高分子抗肿瘤导向药物，其通式为：
其中：芳伯氨基可以通过希夫碱、酰胺方法保护，胺化用二元胺，去保护用冰醋酸脱除希夫碱。
3.根据权利要求2所述的高分子抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于胺化用的二元胺为1，2-乙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺之一种。
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