CN108420824A - 一种治疗糖尿病的产品及其制备与应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物研发领域，具体涉及一种治疗糖尿病的产品及其制备与应用。所述糖尿病治疗产品含有于结直肠定位释放的口服定位释放制剂，所述口服定位释放制剂含有糖类化合物。本发明经过广泛而深入的研究，首次发现，采用本发明的糖尿病治疗产品，将糖类化合物包括单糖如葡萄糖、果糖，或者其他可以在结直肠分解成葡萄糖的寡糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖等，或多糖如淀粉等定位至结直肠进行释放，可以有效治疗糖尿病前期、糖尿病、肥胖、高甘油三酯血症等代谢性疾病。

Description

一种治疗糖尿病的产品及其制备与应用

技术领域

本发明属于药物研发领域，具体涉及一种糖尿病治疗产品及其制备与应用。

背景技术

目前2型糖尿病影响着全世界超过4.15亿人口的健康，更为严重的是在未来10年内与糖尿病相关的死亡率会上升超过50％。据我国卫计委发布数据显示，目前中国糖尿病成人2型糖尿病患病率已经达到11.4％，飙升至世界第一位，达到1.4亿人，糖尿病所导致的并发症如心脏病、肾功能衰竭、失明、足部溃疡等的发生也呈直线上升趋势。此外，我国还有20％的人口处于糖尿病前期，这部分人的糖代谢已经异常。

2型糖尿病主要是从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。而1型糖尿病主要是因为B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏导致，绝大多数是自身免疫性疾病。

同时，全球有近三分之一的人超重或肥胖。在中国，肥胖呈爆炸式增长。目前约有43.6％，即6亿的中国人超重或者肥胖。肥胖已成为全世界的一大难题。肥胖可以导致一系列并发症或者相关疾病，进而影响我们的寿命或者导致生活质量下降。糖尿病通常与肥胖并存。胖子中患有糖尿病的人数占41.5％.肥胖往往是糖尿病的致病因素。

目前2型糖尿病的治疗主要是药物治疗，药物的种类繁多，比如双胍类(如二甲双胍)，磺脲类(如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮)，噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮)，苯甲酸衍生物类，胰岛素促分泌素，α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和伏格列波糖)，GLP-1类似物，DPPIV等等。

但这些药物都有一定程度的副作用，比如很多病人在服用二甲双胍时会产生肠胃道的副作用而不能使用，DPPIV药物则被发现会增加心脏衰竭的风险；长期服用糖尿病药物易产生耐药性，因此往往一个药物无法控制血糖，需要换药或联合用药，最终过渡成为胰岛素依赖型糖尿病；这些药物都需要肝肾代谢排出，肝肾功能不全的病人无法使用；显而易见的是，这些药物以及胰岛素只能够控制血糖，治标不治本，需要终身使用。

开发各种新型的糖尿病治疗药物一直是各制药公司和研究机构的开发热点。

2016年5月24日全球首个多组织联合制定的代谢手术治疗2型糖尿病指南--国际糖尿病组织联合发表了代谢手术治疗2型糖尿病美国糖尿病协会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF)、英国糖尿病学会(DUK)、中华医学会糖尿病学分会(CDS)及印度糖尿病学会(DI)等45个国际组织均对指南表示了认可。代谢手术应成为2型糖尿病治疗策略。这部指南是近一个世纪以来2型糖尿病治疗领域发生的最根本性改变。

根据过去几十年世界各地对代谢手术的临床研究统计表明，80％-95％的糖尿病人在代谢手术后，无需任何药物治疗及特殊饮食，血糖、胰岛素、糖基化血蛋白恢复正常。对这些病人术后多年5-10年的随访发现，超过80％的II型糖尿病患者血糖恢复正常，且不需要任何药物治疗和限制饮食，糖尿病症状能获得显著缓解甚至达到完全治愈并能长期维持，并且改变了胃肠道顺序的胃旁路手术的效果要明显优于单纯胃容积限制手术，也就是说，代谢手术成为唯一一种能够治愈糖尿病的治疗策略。

以胃转流手术为代表的代谢手术治疗方法的核心是改变食物的正常生理流向，达到治愈糖尿病的目的手术后，上消化道的食物有了转流，它们不再经过胃的两端，十二指肠和空肠上端。

饮食减少、体重减轻并不是代谢手术治疗糖尿病的主要原因，血糖控制和糖尿病症状改善要远远早于体重下降。目前主要研究表明，代谢手术改变了胃肠道的内分泌激素，是术后糖尿病长期治愈的主要机制。然而显然，代谢手术是一个复制的外科手术，对外科医生的技能要求较高，并且还存在多种并发症风险，比如内部出血、腹痛、疝气、便秘或腹泻、倾倒综合征、感染、维生素缺乏等等。

K细胞主要分布在小肠上段，受食物营养成分包括糖，蛋白质，脂肪刺激后分泌GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)等胰岛素抵抗因子。

L细胞主要分布在小肠下段和结肠粘膜，尤其在结肠密度最高，如果受到糖类分子，特定氨基酸，脂肪酸等刺激后会产生GLP-1(胰高血糖素样肽-1Glucagon-likepeptide-1)，GLP-2，PYY等内分泌激素，从而增强胰岛素分泌，减少胰岛素抵抗，改善糖代谢。

GIP是十二指肠及空肠上段K细胞合成、分泌的一种肠促胰岛素，主要是由饮食刺激其分泌。其过度的分泌会导致脂质在外周组织(肝脏、肌肉等)和胰岛B细胞的沉积，从而引起胰岛素抵抗和分泌功能受损，而抑制GIP的分泌可以明显改善与肥胖相关的2型糖尿病。

GLP-1是远端回肠和大肠L细胞合成、分泌的一种肠促胰岛素，食物中的葡萄糖、氨基酸和脂肪是刺激它释放的最主要营养物质，GLP-1可以促进糖原合成及脂肪分解，抑制胃排空和胰高血糖素分泌，增加胰岛素的基因表达及胰岛素前体的合成，同时还促进B细胞增生与抑制凋亡。很多药物开发集中在使用GLP-1治疗糖尿病，肥胖等病症，但人体天然的GLP-1很不稳定，可被二肽基肽酶IV(DPPIV)降解，半衰期仅为1～2分钟。通过GLP-1受体激动剂，或者直接合成长效GLP-1类似物，或者通过小分子抑制GLP-1的降解是药物开发的热点。

GLP-2(胰高血糖素样肽-2glucagon-like peptide-2)是由L细胞分泌的33个氨基酸的多肽。GLP-2是新近发现的肠上皮特异性生长因子，对胃肠道有多方面的作用，包括促进正常小肠的生长和发育，保护和修复各种肠道疾病中损伤的肠粘膜，抑制胃酸的分泌和胃肠的运动，增加肠道的血液供应等。

PYY也是由L细胞分泌的一个36个氨基酸的多肽。它可以降低食欲。

胃泌酸调节素(OXM)是由L细胞分泌的37个氨基酸的多肽，可以降低食欲，抑制胃酸分泌。

代谢手术后，包括十二指肠在内的上消化道不再接受食物刺激，主要分布在上消化道黏膜的K细胞就不会分泌GIP等胰岛素抵抗因子，身体的胰岛素抵抗现象就会消除。同时，未经完全消化的食物，可以较早的进入中下消化道，就会刺激下消化道黏膜里面分布的L细胞，分泌PYY，GLP1，GLP2，OXM等激素。这些激素有共同的作用：第一，直接降血糖；第二，消除胰岛细胞的凋亡；第三，可以刺激胰岛细胞增殖。这些激素还可以保护胰岛细胞不受像糖毒性，脂毒性和其它一些炎症的危害；第四，降低食欲，减少食物摄入。

发明内容

首先，在各种主要的营养成分中，糖类化合物如葡萄糖对L细胞具有强有效的刺激作用，并产生PYY，GLP1，GLP2，OXM等多种调节激素。口服糖类化合物会：

1.升高血糖

2.刺激上消化道的K细胞产生GIP等激素

3.通过远端调控机制刺激L细胞短暂的产生升高GLP1，PYY等激素而1，2两种作用是治疗糖尿病所不希望得到的作用，我们希望能够模拟代谢手术的效果，避免1和2两种作用，延长作用3的时间。

我们实验证实，糖类分子如葡萄糖不会被结直肠上皮细胞吸收，因此，不会提高血糖水平。同时，人体的L细胞主要分布在结肠，而糖类分子如葡萄糖可以直接或间接刺激L细胞，强力且持久产生GLP1，PYY等一系列激素。

为了克服现有糖尿病治疗技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种安全、有效、方便、低价的糖尿病治疗产品及其制备与应用。

为了实现上述目的以及其他相关目的，部分受到代谢手术的原理启发，本发明采用全新的原理和技术思路，即“以糖治糖”，技术方案如下：

本发明的第一方面提供了一种糖尿病治疗产品，所述糖尿病治疗产品含有于结直肠定位释放的口服定位释放制剂，所述口服定位释放制剂含有糖类化合物。

优选地，所述糖类化合物是单糖如葡萄糖，或者其他可以在结直肠分解成葡萄糖的寡糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖等，或多糖如淀粉等。

优选地，所述糖类化合物包裹于缓释包衣中。

所述口服结直肠定位给药系统和缓释制剂为现有技术。口服结直肠定位释放系统包括pH依赖型、时滞释药型、菌群触发型等多种给药体系。采用如直链淀粉包衣片剂、肠溶衣壳聚糖片剂、基质或多基质系统中的基质或多糖包衣片剂的多种不同制剂，可有效递送想要的组合物至结肠；口服结直肠定位释放系统详细内容可参考Journal of AppliedPharmaceutical Science 02(01)2012，163-169，Colon Specific Drug DeliverySystems：A Review on Various Pharmaceutical Approaches；例如以丙烯酸肠溶树脂(Eudragit L/S)为主的EudragitS100作为pH敏感型肠溶衣；例如在美国专利号7,431,943中公开的一种多基质控释系统等，均可以有效的把想要递送的成分定位送到结直肠，并可调控其释放的速率。

优选地，所述口服结直肠定位释放制剂可制备成固体制剂或液体微球的形式。在结直肠开始并持续释放。

本发明实施例中采用聚丙烯酸树脂Eudragit S100作为pH敏感型肠溶衣。

优选地，所述糖尿病治疗产品用于I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征治疗。

优选地，所述糖尿病治疗产品为代谢手术治疗替代产品。使用所述糖尿病治疗产品的患者可延缓甚至不再采用代谢手术进行治疗。

本发明的第二方面，提供了前述糖尿病治疗产品在制备I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征治疗药物中的用途。

优选地，所述治疗药物为代谢手术替代药物。使用所述治疗药物的患者可暂缓甚至不再进行代谢手术治疗。

本发明的第三方面，提供了一种治疗I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征的方法，包括步骤：将治疗有效量的前述糖尿病治疗产品施用于相应受试者。

优选地，所述施用方式为口服。

优选地，所述方法可暂缓或替代代谢手术治疗。

“治疗有效量”意指这样的任何数量，与没有接受这样数量的相应的受试者相比，导致改善的治疗、治愈、预防或缓解疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的进展率。该术语也在其范围内包括有效增强正常生理功能的数量。治疗有效量将产生“治疗效果”。

治疗有效量的本发明延迟缓释制剂将依赖许多因素。例如，受试者的人种/物种、年龄和体重、需要治疗的确切状况及其严重程度、制剂的性质。治疗有效量最终应当由医生进行判断。无论如何，用于治疗患有糖尿病或超重状况以及相关状况的患者的本发明延迟缓释制剂的有效量，通常，应当是0.01至10g/kg接受者(哺乳动物)的体重/天。更通常，有效量应当是10至300mg/kg体重/天。因此，对于70kg体重的成年哺乳动物，每天的实际量通常是从0.7至21g。该数量可能以每天单剂量给予或以每天若干(如2、3、4、5或更多)分剂量给予，使得总日剂量是相同的。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明经过广泛而深入的研究，首次发现，采用本发明的糖尿病治疗产品，将糖类化合物如葡萄糖专一定位至结直肠进行释放，能够模拟代谢手术的效果，很好的控制血糖。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989 and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley & Sons，New York，1987 and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。

本发明的化合物可能以超过一种形式结晶，一种称为多晶型的性质，和这样的多晶形式(“多晶型”)在本发明的范围之内。多晶型通常可以作为温度、压力或两者的变化的响应而出现。多晶型也可以源于结晶过程的变化。多晶型可以通过本领域已知的各种物理特性而分辨，例如X-射线衍射图谱、溶解度和熔点。

本文所描述的一些化合物，包括一个或多个手性中心，或可以另外能够以多种立体异构体的形式存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物、提纯的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。此外，本发明的范围包括本发明化合物的单独的异构体，以及其任何完全或部分平衡的混合物。本发明还包括上式所表示的化合物的单独的异构体，以具有其异构体(其中一个或多个手性中心被颠倒)的混合物的形式。

本发明的制剂可以单独或与其它治疗药物联合应用。本发明的化合物和其它药物活性剂可以在一起或分开地给药，当分开地给药时，可以按照任何顺序，同时或相继给药。选择本发明的化合物和其它药物活性剂的数量和相应的给药时间以获得期待的联合治疗效果。本发明的化合物或其盐或溶剂化物和其它治疗剂的联合给药可以通过以下述形式：(1)单一的药物组合物，包括两种化合物；或(2)分开的药物组合物，每个包括化合物之一，相伴给药来合并。备选地，联合给药可以是按顺序的方式分别给药，其中一种治疗剂先给药和其它的第二种再给药，反之亦然。这种顺序给药可以是在相隔近的时间或相隔远的时间进行。

本发明的化合物可以用于治疗各种病症和状况。因而，本发明的化合物可以与可用于治疗那些病症或状况的各种其它治疗剂联合使用。正如上面所简要讨论的，目前糖尿病治疗包括饮食、锻炼、胰岛素、胰岛素促分泌素(insulin secretagogues)、葡萄糖降低效应物(glucose-lowering effectors)、PPAR-γ激动剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。本发明的制剂可以与这些或其它药物疗法联合来治疗和/或预防糖尿病和相关病症和状况，包括但不限于，I型和II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、葡萄糖耐受症、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症(hyperlipidemia)、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、神经变性疾病和其它适应症，如炎症和中风。例如，在治疗II型糖尿病中，本发明的制剂可以和一种或多种药物活性剂联合，如二甲双胍，磺酰脲如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈，那格列奈，噻唑烷二酮如罗格列酮和吡格列酮，阿卡波糖，米格列醇，艾塞那肽(exanatide)，普兰林肽和胰岛素。

附图说明

图1：实施例1中，分析血液中GLP-1水平变化。

图2：实施例1中，分析血液中葡萄糖水平。

图3：实施例1中，分析血液中PYY水平变化。

实施例1

本实施例制备含有葡萄糖的糖尿病治疗产品，所述成分为结肠定位释放的口服定位释放制剂，所述口服定位释放制剂含有葡萄糖。

本实施例参照现有技术来制备于结肠定位释放的口服定位释放制剂，将葡萄糖定位至结肠进行释放。制备于结肠定位释放的口服定位释放制剂(OCDDS)为现有技术，口服结直肠定位释放系统目前的技术主要有利用时滞(lag-time)效应设计的OCDDS；利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS；综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的OCDDS；以及利用结肠有许多独特的细菌产生独特的酶系，或结肠的疾病形成许多独特的细胞株的自调式和脉冲式OCDDS等方法。采用如直链淀粉包衣片剂、肠溶衣壳聚糖片剂、基质或多基质系统中的基质或多糖包衣片剂的多种不同制剂，可有效递送想要的组合物至结肠，具体可参考Journalof Applied Pharmaceutical Science 02(01)2012，163-169，Colon Specific DrugDelivery Systems：A Review on Various Pharmaceutical Approaches；商业上成熟的OCDDS例如以丙烯酸肠溶树脂(Eudragit L/S)为主的Eudragit S100作为pH敏感型肠溶衣；例如在美国专利号7,431,943中公开的一种多基质控释系统等，均可以有效的把想要递送的成分定位送到结直肠，并可调控其释放的速率。

具体地，本实施例采用Eudragit S100作为载体材料，制备成于结肠定位释放的口服定位释放制剂。

本领域技术人员能够知晓和确认的是，于结肠定位释放的口服定位释放制剂并不限于实施例中所列举的具体制剂形式，只要是能够将糖类化合物定位于结肠进行释放的口服制剂均可。

所述口服定位释放制剂含有1000mg葡萄糖。

9名禁食过夜的胰岛素非依赖型2型糖尿病患者在清晨分为3组，每3人随机分为一组，每组的患者分别给予上述延迟缓释制剂：

葡萄糖A组：口服定位释放片剂 X 4粒

葡萄糖B组：口服定位释放片剂 X 8粒

安慰剂组：安慰剂 X4粒

给药4小时之后，患者接受口服葡萄糖耐量试验或标准餐。在下列时间点收集静脉血：-30、0、30、60、120、180分钟。

分析血液中GLP-1、PYY、葡萄糖等的水平。与口服安慰剂的对照组相比，葡萄糖A组和葡萄糖B组这两组患者的几项指标都明显改善。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种糖尿病治疗产品，所述糖尿病治疗产品含有口服定位释放制剂，所述口服定位释放制剂于结直肠定位释放，所述口服定位释放制剂含有糖类化合物。

2.根据权利要求1所述的糖尿病治疗产品，其特征在于，所述糖类化合物选自：单糖如葡萄糖、果糖，或者寡糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖等，或多糖如淀粉等。

3.根据权利要求1所述的糖尿病治疗产品，糖类化合物被配制在口服结肠定位释放系统以便把糖类化合物递送到结直肠中才释放。

4.根据权利要求1所述的糖尿病治疗产品，给予个体充足的刺激药物组合，足以造成个体结肠的L细胞释放胃肠激素，而取得期望的效果。

5.根据权利要求1所述的糖尿病治疗产品，其特征在于，所述于结直肠定位释放的口服定位缓释放制剂为包肠溶衣的释放制剂。

6.根据权利要求1～5任一项所述糖尿病治疗产品，其特征在于，所述糖尿病治疗产品用于I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、高甘油三酯血症或多囊卵巢综合征治疗。

7.根据权利要求1～5任一项所述糖尿病治疗产品，其特征在于，所述糖尿病治疗产品为代谢手术治疗替代产品。

8.如权利要求1～5任一项所述糖尿病治疗产品在制备I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、高甘油三酯血症或多囊卵巢综合征治疗药物中的用途。