CN104053450A - 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂类似物；用于治疗包括胰岛素抗性、脂肪肝、高脂血症和T2D的代谢综合症表现的组合物、治疗、诊断方法和系统 - Google Patents

在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂类似物；用于治疗包括胰岛素抗性、脂肪肝、高脂血症和T2D的代谢综合症表现的组合物、治疗、诊断方法和系统 Download PDF

Info

Publication number
CN104053450A
CN104053450A CN201280064716.7A CN201280064716A CN104053450A CN 104053450 A CN104053450 A CN 104053450A CN 201280064716 A CN201280064716 A CN 201280064716A CN 104053450 A CN104053450 A CN 104053450A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ileum
substance
hormone
experimenter
braking
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280064716.7A
Other languages
English (en)
Inventor
约瑟夫.M.费亚德
杰罗米.申塔格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48168616&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104053450(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201910530744.7A priority Critical patent/CN110638783A/zh
Publication of CN104053450A publication Critical patent/CN104053450A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/05—Chlorophycota or chlorophyta (green algae), e.g. Chlorella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/889—Arecaceae, Palmae or Palmaceae (Palm family), e.g. date or coconut palm or palmetto
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A61K36/8998—Hordeum (barley)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Abstract

本发明提供了涉及治疗一系列代谢综合征的药物组合物、治疗方法和相关的诊断方法，以及计算机可执行系统，所述代谢综合征包括高脂血症、体重增加、肥胖、胰岛素抗性、高血压、动脉硬化、脂肪肝病和某些慢性炎症状态。在本发明的另一方面，根据手术干预，如RYGB的回肠制动响应，调整治疗的组合物和方法，使其活化回肠制动，作用于哺乳动物的胃肠道和肝脏，控制代谢综合征表现，从而逆转或减轻由代谢综合征发展导致的心血管破坏(动脉硬化、高血压、脂类积累等)。净效益是用一种药物治疗代谢综合征的所有常见表现的潜力，包括T2D和肥胖，所述药物含有葡萄糖作为用于回肠制动的活化剂。回肠制动是代谢综合征发展的控制因素，RYGB手术和口服制剂都通过该通路有益的作用于代谢综合征表现。还公开了协同作用于回肠制动和代谢综合征表现的药物组合。在其他方面，本发明提供了回肠制动激素释放组合物、治疗方法、诊断方法和相关的系统，用于与RYGB手术相似的方式，选择性的控制胃口、稳定血糖和胰岛素水平和治疗胃肠道功能障碍，但具有至少20％的刺激人回肠制动的激素应答的效价。

Description

在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂类似物;用于治疗包括胰岛素抗性、脂肪肝、高脂血症和T2D的代谢综合症表现的组合物、治疗、诊断方法和系统
发明领域
本发明提供的药物组合物、治疗和诊断的方法以及计算机可执行系统，涉及治疗一系列代谢综合症症状，所述代谢综合症包括T2D、高血脂、体重增加、肥胖、胰岛素抗性、高血压、动脉硬化、脂肪肝疾病和导致这些症状的某些慢性炎症状态。在本发明的另一方面，治疗的组合物和方法(这可能需要伴随药物和手术干预，如RYGB)激活回肠制动，其作用是在哺乳动物的胃肠道和肝中控制代谢综合症的症状，从而扭转或改善由代谢综合症发展导致的心血管损害(动脉粥样硬化、高血压、脂肪积累等)。
在其它方面，本发明提供的组合物，治疗和诊断方法及相关系统用于稳定血糖和胰岛素水平、控制高脂血症、控制器官组织和血管壁和治疗胃肠道疾病中的炎症。
因此，本发明提供的治疗方法和药物组合物可用于预防肥胖者的代谢综合症、减少其可能性、或延迟其发病，而非其他健康问题，也可用于治疗患有一个或多个代谢综合症或其并发症的肥胖者。本发明的一个方面教导了一种每日约10克或更少剂量的葡萄糖的新制剂，对T2D患者有短期和长期的有益影响。通常认为葡萄糖对T2D是有害的，因此使用少量专门配制的葡萄糖很新颖，通过该制剂的独特释放特性应用到小肠远端位置，不仅改善T2D的高血糖症状，而且控制从该病的糖尿病前期阶段的肥胖开始的整个相关代谢综合症。本发明的药物可以降低胰岛素抗性、降低甘油三酯、减轻体重、降低HBA1c和降低慢性炎症(所有以RYGB手术的方式)，其教导使洞察到发现这种药物。通过可生物标志物研究的仔细考虑，很明显，所述药物作用于相同的解剖位置，并如RYGB手术一般产生相同的生化途径，生物靶标都是回肠和远端小肠的L细胞。
在一些实施例中，本发明涉及的组合物和方法用于以RYGB手术的方式选择性调节胃口。例如，本发明还涉及回肠制动激素物质，更具体地，发现和使用回肠制动激素释放物质的口服制剂，该口服制剂包含有天然存在物质的组合，所述天然存在物质的组合特别适于治疗非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病前期症状、胃肠道的胰岛素抗性和相关疾病状态和病症、药物的诊断应用和生物转运。因此，本发明还涉及用于治疗代谢综合症的疾病状态、障碍和/或病症、或症状的新配方的使用方法。需要指出的是，对所有的代谢综合症的症状没有任何单一的治疗，而RYGB和制动配方包含迄今发现的有益治疗的最广泛阵列。
在一个实施例中，本发明涉及一种增强有需要的代谢综合症疾病患者的靶器官和组织的再生或重构的方法，其中治疗是RYGB手术的口腔模拟，从而产生靶器官和组织的再生或重构的内生过程。在一个实施例中，本发明涉及一种增强有需要的患有代谢综合症疾病的患者的靶器官和组织的再生或重构的方法，其中主要治疗是细胞移植或干细胞移植或细胞和/或组织移植，其中另外的根据此处公开的方法，所述方法通过RYGB手术的口腔模拟增加了植入的细胞或组织。
发明背景
代谢综合症是一个涉及心血管疾病和T2D的代谢起源的危险因素聚类的名称。这些危险因素由血脂异常、血压升高、血糖升高、血栓前状态与炎症状态组成。代谢综合症-肥胖和内源性代谢率之间有2个主要的相互影响的原因。后者通常表现为胰岛素抗性。心血管疾病伴随有代谢综合症的风险增加了2倍，T2D伴随有代谢综合症的风险增加了5倍。代谢综合症的临床诊断是有用的，因为它影响更高风险的患者的治疗策略。治疗的普遍观点认为应当挑选出每个代谢危险因素并分开治疗。另一种观点认为，更应重视实施治疗，这将同时降低所有的风险因素。后者的方法强调了生活方式疗法(减轻重量和增加锻炼)，其靶向所有风险因素。这种方法也是在深层原因上针对多种危险因素共同打击的其他疗法的基础，如药物的开发促进减肥和降低胰岛素抗性。治疗的根本原因，不排除管理个别风险因素的可能性，但它会增加控制多重危险因素的强度。(1)
面临的挑战是要找到一种治疗代谢综合症的所有症状的有效手段，而对这一点，还没有太多的持续成功的药物治疗。手术治疗，尤其是RYGB对所有症状是有效的，在某些情况下可能是一种疗法。(2-4)。因此，最合理的治疗方法是找到一种模仿RYGB手术效果的药物，从而管理患者代谢综合症的所有方面，无论他们是否肥胖。第一个途径诱发促肠促胰岛素通路，和从这条线工作发展的药物治疗都是与和肠源激素GLP-1派生而来。GLP-1或胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺(GLP-1)，其通过胰高血糖素原而加工，所述胰高血糖素原来自整个小肠和远端小肠(回肠)、和较小的程度上在升结肠，以及在中枢神经系统。GLP-1在胃肠道有强大的功能。注入生理量，GLP-1有效地抑制五肽胃泌素引起的胃酸分泌以及膳食引起的胃酸分泌。它也能抑制胃排空率和胰酶分泌。对胃和胰腺的分泌和运动的相似的抑制作用可能会引起人类对碳水化合物-或含脂质-溶液的回肠灌注。同时，在肠灌流实验中大大刺激了GLP-1分泌，据推测GLP-1可能至少部分负责这种所谓的“回肠刹车”效应。
中枢神经系统内，GLP-1有饱腹效果，因为GLP-1施用到第三脑室降低了短期的食物摄入量(和膳食规模)，而施用GLP-1拮抗剂产生相反的效果。施用人GLP-1分级剂量而产生的血浆GLP-1浓度在生理范围内，导致在非肥胖、健康男性受试者的食物摄入量的减少。
GLP-1在肠粘膜中随着胰高糖素并行形成和分泌(对应于PG(1，69)，带有胰高血糖素序列占领残留Nos.3361)；少量的C-末端甘氨酸扩展但同样具有生物活性的GLP-1(7，37)，(PG(78，108))；干预肽-2(PG(111122)酰胺)；和GLP-2(PG(126，158))。一小部分的胰高糖素进一步裂解为GRPP(PG(1，30))和胃泌酸调节素(PG(3369))。
当血糖含量≥90mg/dl时，GLP-1选择性地刺激患者的胰岛素分泌也是有效的。因此，在膳食期它主要具有降低血糖的优势，并且没有携带低血糖的危险，如果不给予胰岛素或促分泌的胰岛素的话。此外，通过作用于胰岛α细胞，其有效抑制在T2D可见的不恰当的胰高血糖素的分泌。因为这些行为具有明显的降血糖作用，特别是在T2D患者中。(exenatide)是一种肠促胰岛素类似物和GLP-1受体激动剂，其优势是在体内的半衰期比天然GLP-1更长。皮下注射，模拟在胃肠道中自然发生的GLP-1的活性，其已成为有效的2型(非胰岛素依赖型)糖尿病的辅助疗法，即添加入一个或多个口服降糖药中。
虽然普遍的共识是，GLP-1受体激动剂对饱腹感回肠制动活动负有部分责任，但一直存在争议的是是否GLP-1对减轻重量的RYGB的有益活动负有责任，并且事实上GLP-1受体激动剂如Byetta(exenatide)和Victoza(liraglutide)的外周给药与适度减轻体重(3-5kg)相关联，其在几个月的治疗期间慢慢发生。有关减肥的RYGB更迅速地发生，并与胰岛素和胰岛素抗性明显下降有关，当GLP-1是外周施用到T2D患者时，下降的大小是不可见的。一些研究认为，只限制热量摄入可以引起重量损失。(Isbell JM,Diabetes Care2010；33:1438-1442)。(5)在他们这些肥胖者中，热量限制仅在非常短的时间减轻体重，但不提高GLP-1，或增加第一阶段胰岛素反应到膳食，或减少Ghrelin到RYGB的程度。因此，对关于体重和T2D的RYGB的实际效果存在有争议的解释。但依然已证明，大约80％的T2D患者用RYGB手术解决他们的糖尿病和胰岛素抗性，即使他们开始减肥。这些研究中RYGB患者有升高的GLP-1到标准，如果没有看到他们仅接受限制热量。这和其它发现导致外源性GLP-1受体激动剂用作治疗T2D的药物，以及它们中的几个在市场上或在最后批准阶段用作治疗T2D的药物。尽管它们对T2D有有益影响，但商购的GLP-1受体激动剂如Byetta(exenatide)(6)和Victoza(liraglutide)(7)不产生能治愈T2D的所有有益作用，因此最近的趋势是用胰岛素和GLP-1受体激动剂的组合治疗T2D。
经外周静脉注射GLP-1药物比如Byetta和Victoza不能治愈肥胖患者的T2D，但RYGB治愈这些相同患者中的80％。因此，已经提出RYGB有超越GLP-1、甚至超越热量限制与外周GLP-1受体激动剂组合的其它影响。这一点在工作中，不曾有过RYGB效果的全方位的模仿手段，所述RYGB在接受RYGB手术和减轻体重的患者中可以观察到。
据信来自上述改进的响应和除此之外的单独的外源GLP-1，有附加的内源激素从L细胞释放，所述L细胞必须参与使身体重量和代谢平衡以及解决T2D，但直到本发明的RYGB口服模拟，这些都没有发展到实践中。
事实上，尽管在HBA1c与GLP-1受体激动剂有可测量的改进，代谢综合症的并发症高脂血症、动脉粥样硬化和炎症没有有效地治疗,或由政府完全解决,glp-1在RYGB相比物质作为药物。高脂血症代谢综合症的并发症、动脉粥样硬化和炎症没有有效的治疗，或由GLP-1物质作为药物施用而完全解决，相比于RYGB。此外，尚未批准GLP-1药物,其也不作为减肥产品进行销售。相比之下,用RYGB进行外科治疗的T2D患者产生影响T2D患者的所有有益效果以及减轻体重和控制代谢综合症的症状,以及越来越被医生视为与代谢综合症相关的全方位症状的治疗(8-10)。这导致了全新的想法,即代谢综合症症状有一个单一的根本原因。由此可见,作为RYGB模拟的口服药物将成为用于代谢综合症的所有这些症状的唯一治疗。因此有必要发明一种方法来模拟RYGB的所有功能以对代谢综合症方面产生有益的作用，不受GLP-1受体激动剂或任何可用的其他药物的控制。我们这里公开的用于治疗这些代谢综合症的症状的配方和方法，在一个剂量中用单一口服治疗普遍无副作用。
RYGB的口服模拟作用于胃肠道的远端，主要在回肠。其作用的目标是回肠的L-细胞,和当激活这些L-细胞释放对代谢综合症产生有益作用的荷尔蒙介质。此处公开的同时起作用的物质功能是RYGB模拟，以及它遵循回肠制动的途径。因此该物质的作用是以模拟RYGB手术的方式释放回肠制动激素。以和RYGB手术同样的方式，这种物质似乎释放所有回肠制动激素，在控制代谢综合症上作为其主要作用机制。
当通过这种物质或RYGB刺激时，回肠的L-细胞和远端小肠释放许多肽和激素，它们的活动集合称为回肠制动。GLP-1也许是最著名的，并早先以描述过。另一个是肽YY(PYY)，36个氨基酸的肽。PYY主要从属于肠道粘膜的回肠和大肠中的L-细胞分泌。PYY(属于包括神经肽Y(NPY)和胰多肽的肽家族)是以PYY(PYY(1-36)和PYY(PYY(3-36)释放到循环中；后者是肠道粘膜内分泌细胞和整个循环中的PYY的主要形式。在摄入食物15分钟后质粒PYY水平开始上升，在大约九十分钟内达到稳定水平，并保持其高度长达6个小时。PYY(PYY(3-36)的外周给药在人类和动物中都减少能量摄入和体重。通过Y2受体,由PYY介导的饱食信号抑制NPY神经元并在下丘脑弓状核内激活神经元活化。外周PYY(PYY(3-36)在迷走神经的传入终端上绑定Y2受体以传输给大脑饱腹感信号。研究暗示在体重减轻的动物模型中PYY与GLP-1联合有有益的影响。
也有研究证实对食物的渴望和RYGB后味觉变化显著。这可能与肠源性激素组合的和信号的变化过程。大量的证据支持随着RYGB手术利于PYY升高，并通过口服制剂模拟这种效果。胰岛素是负责控制葡萄糖代谢的主要激素。在胰岛β细胞中合成为前体，即胰岛素原，前体加工形成C-肽和胰岛素，且两者都是等摩尔量分泌到门静脉循环。胰岛素已用于治疗糖尿病多年了，是拯救1型糖尿病患者的生命，在用外周胰岛素替换缺乏的胰腺胰岛素的影响是毋庸置疑的。已分泌大量胰岛素的T2D患者的附加胰岛素的价值是不太清楚的，尽管当口服治疗无法控制血糖时大多数医生使用胰岛素。这是非常有趣的，也许RYGB治愈T2D是反直觉的，通过降低胰岛素和血糖水平，并产生以HOMA-IR测量的胰岛素抗性快速下降而这样做。在有意义的重量减轻之前，胰岛素抗性的这种下降与T2D很早的分辨率有关。在他们已失去大量体重之前，接受RYGB手术的T2D患者在手术的几天内已脱离胰岛素。显然，T2D的独特RYGB治疗不需要更多的胰岛素，事实上，在RYGB几天内它似乎需要更少的胰岛素，其包括中断基底和膳食的外周胰岛素需求。在RYGB后减少卡路里摄入，胰岛素抗性显著下降，消除了高血糖对过度外源性胰岛素的需求(5)。可能会问为什么RYGB手术产生如此新的影响，不仅对T2D患者，而且对症状多样的代谢综合症，甚至对RYGB患者，都有显著的体重减轻。在远端小肠中与控制中心相关的发现，其称为L-细胞。L-细胞的作用已被用来描述一个途径(生物标志物途径)以解决T2D和代谢综合症，以及称为回肠制动的普遍路径。回肠制动的原始描述是生理学上的，当时不太清楚其作用的各种biomediator。无法预料到回肠制动控制T2D或代谢综合症的发病或消退。此外,没有必要唤起回肠制动作为治愈代谢综合症的一种手段,因为当时我们都专注于治疗血糖升高、脂质升高高度和心脏病引起的冠状动脉血栓。因此，回肠制动传感器的发现很少受到关注，除了促进GLP-1受体激动剂的最终商业化。回肠制动不被认为是重要的，因为没有考虑GLP-1药物对回肠制动可以产生足够的作用而不需要L-细胞的口腔刺激起作用。GLP-1药物的外周给药对T2D的进展没必要引起胃肠胰肝解释。没必要引起代谢综合症的讨论,因为我们对治疗作为独立疾病的每个症状都满意。没有必要考虑用于GLP-1外周使用的胃肠道激素调节途径。问题是GLP-1药物本身不是很强大,不产生RYGB一样的作用。GLP-1类似物与RYGB不相似,它们不治疗T2D或甚至事实上不治疗肥胖。只有当RYGB效果无法解释体重减轻之外的效果时，我们寻求解释RYGB治疗T2D。我们发现胃肠道的回肠末端的关键作用。这些发现导致了新的理解，即RYGB是对代谢综合症的所有症状的常见解决方案，并非常惊人的链接到胰岛素抗性的快速解决，实际上发生RYGB手术的几天内。此外，用口服制剂对回肠制动上RYGB效果的整个频谱的模仿是非常新颖的，虽然我们把它归因于在葡萄糖供给模型的本发明过程。
回肠制动通路的口服模拟，如通过RYGB手术发现，现在已在这里公开的患者中研究。针对回肠制动的口服制剂提供了一个全新的和新鲜的对T2D、肥胖和其它代谢综合症症状的治疗方法。解决T2D的口服模拟的最好方式是在RYGB后。考虑在T2D的RYGB所带来的影响，我们提出了一个供给模型来描述T2D进程，从葡萄糖摄入负荷到各种口服治疗的影响以及在T2D是如此常见的对心血管并发症的胰岛素。T2D的供给模型，发现回肠制动影响T2D的参与系统在US20110097807A2中首次公开，作为整体在这里全部引用，其中显然是在T2D的进展上对葡萄糖供给有影响，即在T2D上的RYGB的有益影响，首次提出通过与RYGB手术同样的方式在回肠制动上作用，以少量精确制定的葡萄糖治疗T2D。在供给模型模型中，治疗RYGB及其并发症的最有益方法是RYGB手术，而治疗T2D的第二个最活跃的方法是葡萄糖的回肠靶向制剂的少量口服制剂，单独应用于回肠制动或与目前可获得的抗糖尿药物(如DPP-IV抑制剂)联合使用。
已经有在回肠的营养刺激后检查饱腹感反应的其它工作，主要是检查气管插管的狗或鼠。例如，美国专利号Nos.5,753,253and6,267,988公开了，因为来自回肠的饱腹感反馈的每剂量感测养分比来自近端小肠(空肠)更强烈，定时释放饱腹感诱导剂到占主导地位的回肠也将在每摄入剂量上增强饱腹感反应。因此，扩散和传递(回肠)的主要部位都将效果最大化，这样少量释放的养分会感觉到好像是大量的，创造一个高饱腹效果。美国专利号5,753,253和6,267,988公开诱导饱腹感制剂的随餐给药和在下一个预订的餐之前约4-6小时时间给药。虽然适用于饱腹感，但在这个文件中也没有收集数据来解决端点如肥胖和代谢综合症。本发明是在复杂动物准备中采用插管方法以提供物质到实验动物，并没有减少对代谢综合症(包括肥胖、胰岛素抗性、T2D和高脂血症)患者的治疗实践。本发明教导远离代谢综合症，并认为在没有任何显著注意到其他根本原因时肥胖是饥饿的表现，或其它治疗。(11、12)。
美国专利号7,081,239公开了在哺乳动物中操纵物质的上消化道运输率，以及操纵饱腹感和餐后锥体内脏血流量的方法。在摄入食物、营养和/或药物之前，美国专利号7081239所公开的治疗方法能在高达24小时的一段时间内给药，但最优选是在进食之前约60至5分钟之间给药。美国专利号7081239指出，在餐后腹泻或肠倾销的长期治疗中，至少有一个潜在的自适应的感知反馈的响应，以能允许中断治疗数天而没有疾病复发。
尽管关于在消化和胰岛素分泌中肠激素作用的上述知识，需要继续改进的疗法，以利用附加的回肠制动效果的抗代谢综合症方面(13-19)，克服GLP-1和/或胰岛素途径的有限开发的外周给药以治疗或预防T2D或与肥胖相关疾病的发病。有越来越多的证据表明,回肠制动的作用是远远超出由饥饿和饱腹感定义的狭窄领域。更具体地说,消化相关炎症的调节是一种新型的回肠制动效果。这个途径是对代谢综合症症状的新解释，其包括但不限于人类的渐进性肥胖和T2D的并发症。T2D、肥胖以及肥胖相关疾病的日益增加使得这种需求尤其急迫。
T2D通常在成人中发展。T2D与对葡萄糖利用组织(如脂肪组织、肌肉、肝脏)抵抗胰岛素的作用相关。首先，胰岛β细胞通过分泌过量的胰岛素补偿。最终胰岛失败导致代偿失调和慢性高血糖。相反,适度的胰岛不足能先于或与外周胰岛素抗性。
有几种类型的药物用于治疗T2D：1)α-葡萄糖苷酶抑制剂，其阻断和延缓碳水化合物的吸收，2).胆汁酸结合剂，其被认为是减少肝脏糖异生，3)基础胰岛素促分泌剂(磺脲类药物)，其直接刺激胰岛素的释放，携带低血糖的危险；4)餐时胰岛素分泌(氯茴苯酸类)，其增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，并必须每次于餐后服用，也可携带低血糖的风险；5)双胍类(包括二甲双胍)，其减轻肝脏糖异生(在糖尿病中反而升高)；6)胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，其提高对胰岛素的外周反应，但有副作用，如体重增加、水肿和偶尔的肝毒性；7)多巴胺受体激动剂，其能减少下丘脑多巴胺的色调和胰岛素抗性；8)DPP-IV抑制剂，其负责分解DPP-IV，是负责GLP-1降解的主要酶；9)GLP-1类似物，其替代GLP-1的外周给药，如上所述；10)胰岛淀粉样多肽类似物(amylinomimetics)，其替代胰淀素的外周给药，神经内分泌激素与通过β细胞的胰岛素共分泌，以延缓胃排空，抑制餐后胰高血糖素的分泌，以及集中调节食欲；11)基底和餐前胰岛素注射，这可能在T2D的后期阶段是必要的，当胰岛细胞在慢性刺激下已失败或休眠。
没有显著高血糖时胰岛素抗性也会发生，通常与动脉粥样硬化、肥胖、高脂血症、原发性高血压有关。该集群的异常构成了“代谢综合症”或“胰岛素抗性综合症”。胰岛素抗性也与脂肪肝有关，其可发展为慢性炎症、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。日积月累，胰岛素抗性综合症，包括但不限于糖尿病,是许多超过40岁的人发病和死亡的主要原因。
代谢综合症的当前认识和治疗是高度分散的,其药物的组件中每个有一个或多个流行药物的选择。用于每个症状的药物，其治疗只针对特定的生化方面,(如用于血糖的糖尿病药物、用于高脂血症的血脂控制药物、用于控制体重的肥胖药物，等)。令人惊讶的是,目前没有现代的方法作为一个单元或群体来治疗所有的代谢综合症症状。因为每个可用的治疗方法有一定缺点和一些其它有利影响的反向效果,事实上这是一个新方法，即找到治疗所有这些症状的单一口服药物，更令人惊讶的是发现代谢综合症的终点是葡萄糖的供给以及控制器是回肠制动。因此所有类型的代谢综合症可以看作整体,有一个共同的来源，控制器在对的位置调节饮食中葡萄糖供给的许多方面,清晰的链接到其它营养成分,并且再次根治性手术(RYGB)指出,口服治疗的作用旨在模拟远端小肠的L-细胞上它的活动。刺激这些细胞耐受生长使膳食葡萄糖超载，唤醒回肠制动和重新平衡养分供应,因此胰岛素需求途径公开在申请日为2010年10月25日的US12/911,497；于2011年4月28日公布的US2011/097807A1在此引入作为参考。
在此之前不知道胃肠道是代谢综合症的主要驱动力，即使有可能它对炎症、肥胖、胃肠道之间以及胰腺和肝脏之间的交互作用引起的高脂血症和脂肪肝负责。确实有证据表明代谢综合症症状始于饮食组件(如葡萄糖),根据发表于2011年4月28日的美国专利申请公开号US2011/0097807-A1公开的糖尿病的供给方面模型的教导,此处通过引用作为参考。直接作用于胃肠道的回肠制动的药物对抗代谢综合症症状的整个频谱是高活性的，但尤其是那些与胰岛素抗性相关的早期症状。例子是前期糖尿病、肥胖和甘油三酸高脂血症。在这种条件下，葡萄糖负荷是胰岛素抗性的主要动力，并且导致肥胖的缺陷是下调L-细胞反应来增加膳食葡萄糖。当L-细胞下调后身体不排斥膳食中更多的葡萄糖,但这样增加的膳食供应导致需要存储多余脂肪。胰岛素抗性是增加葡萄糖负荷和下调回肠制动的第一系统性症状。本发明的目的是详细公开对代谢综合症症状的整个频谱的制剂和治疗方法，所述代谢综合症与增加胰岛素抗性有联系，从而避免了长期炎症和血管并发症如病态肥胖、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风和涉及胰腺分泌胰岛素能力丧失的后期T2D。RYGB手术恢复体内平衡,这些症状是避免的或至少推迟发病的。因此，公开了用于治疗胰岛素抗性、脂肪肝疾病、甘油三酯增加和其他脂质增加和肥胖的主要症状的制剂和成分。
尽管存在各种抗糖尿病药物和血糖控制药物,糖尿病仍然是一个主要和日益严重的公共健康问题。更多的关于最近大规模随机对照试验(ACCORD,ADVANCE,VADT)在关于适当的血糖目标上已经造成了混乱,因为在主要心血管事件上相互矛盾的数据，当随着促分泌和胰岛素有利于积极的强化策略的算法太过积极的降低血糖时。其中，低血糖和体重增加的固有问题以促分泌和胰岛素混乱了血糖降低的任何好处。没有明确数据存在以确定是否对体重中性或胃肠激素为基础的方案(例如GLP-1)的优选治疗会导致在微血管和大血管并发症中明显改善。长期的随机临床试验证据显示与GLP-1受体激动剂的治疗产生改善心血管益处将给予以一个制剂进行治疗的概念以重要凭证，这校正多个生理激素信号不仅会有利于血糖的管理，还会有利于整体心血管状态。与T2D类似，尽管有许多脂质降低药物，范围内的血管疾病继续增加，并且并发症患者的数量也增加了。尽管有减肥食品和刺激药物，肥胖仍然迅速增加中。并不一定需要什么新的药物疗法，其通常都伴随着显著的副作用，而是需要一种作为替代或补充的治疗方法来寻找潜在的代谢综合症和有联系的胰岛素抗性。因为众所周知，所有的代谢综合症症状通过RYGB手术被改善，我们渴望知道产生的这些有益事件中的每个和所有，所述有益事件为通过唤醒参与了减少代谢综合症的机械途径(通过RYGB手术)的有益事件。因为发明人最近发现的这个机械途径，很可能创造相同物质的可口服制剂，所述相同物质在回肠制动的RYGB活动模拟中产生有益效果。事实上通过激活回肠制动而产生对代谢综合症的这两种有益效果,其主要是位于回肠远端小肠。该制剂是起作用的，在一些配置中称为制动或Aphoeline，是一个独特的天然物质的组合，所述天然物质是食物成分的，如脂质和单糖(如单-糖和二糖，最好是glucose或dextrose)。大多数这些物质已被列入GRAS(一般认为是安全的)物质，其在回肠释放特定配方后，可作为一种回肠制动激素释放物质施用，以及靶标导致代谢综合症及其后果的饮食相关的炎症状态。特别需要提供一种新的口服有效方法以治疗代谢综合症的所有症状，所述治疗有效解决了炎症、肥胖、胰岛素抗性和高脂血症的主要缺陷，而没有副作用，以便治疗性物质能施用到那些在糖尿病前期患者，或表现出糖尿病前期症状的患者，以防止或阻止T2D或代谢综合症的其它并发症的发生。早期使用口服制剂，很容易解决肥胖和胰岛素抗性，将其替代后来在病程晚期(更戏剧性的过程)RYGB的使用被证明是正确的。
当葡萄糖从十二指肠早期部分吸收，葡萄糖快速到达胰腺β细胞并通过glut2葡萄糖转运蛋白进入这些胰腺细胞。血浆中葡萄糖量与被运送到β细胞的葡萄糖量是成正比的。
当胰岛素释放到身体,它在细胞水平上对整个身体施加影响,但更具体地说在肝脏、肌肉组织、和脂肪或脂肪组织中。其影响可能以“短效”方式发生,即刺激肌肉和脂肪细胞的葡萄糖摄取，从而增加肌肉和肝脏中的糖原合成,抑制肝脏中葡萄糖分泌,并提高氨基酸吸收，或“长效”方式发生，即提高蛋白质合成和刺激所有细胞中的某些基因表达。胰岛素通过与细胞表面的胰岛素受体结合而产生效果。一旦结合，激酶增加GLUT4(主要的葡萄糖转运受体)，连接到细胞表面以驱动胞内葡萄糖。
普遍已知，肌肉和脂肪细胞的表面有不需要胰岛素的其他能驱动胞内葡萄糖的受体。这些受体与IGF-1和IGF-2激素一起产生效果。也有认为是一个未定义的IRR受体，其在结构上类似于位于细胞表面的与IGF-1和IGF-2激素一起发挥效果的受体，但还没有发现相关激素。一般来说，身体应保持实质性的平衡,也就是说,胰岛素分泌量应该等于使血糖水平稳定的所需的胰岛素量。
可以经历的一个问题是当胰岛素没有被充分生产,通常因为胰腺(特别是β细胞)被破坏或失活,在1型糖尿病中常见,其胰岛素的输出降低或缺失。第二个问题是胰岛素、胰岛素受体、细胞之间的相互作用受到多种细胞和炎症因素影响，导致这样的作用不是可获得胰岛素的有效使用，因此，需要更多的胰岛素来驱动胞内葡萄糖以实现相同的目标。后者的情况更为常见,基于观察目前它称为T2D，因为在体内没有缺乏可获得的胰岛素。本发明的方法和组合物针对胰岛素低效的这种类型。胰岛素抗性和胰岛素不敏感包含糖尿病的大部分群体行为；A型，胰岛素受体的基因缺陷(即，矮怪妖精综合症、Rabson-Mendhall综合症、和脂肪代谢障碍)；B型，与胰岛素受体抗体的自身免疫类型；和2型，后膜受体抵抗，其包括肥胖、高血压、非胰岛素依赖的糖尿病、老化和多囊卵巢综合症的代谢综合症症状。
普遍接受的这两种类型的胰岛素抗性疾病的理论是由于自身免疫性抗体(B型)或某些种类的后受体抵抗，葡萄糖没有被运送到细胞。因此，细胞外葡萄糖增加。胰腺，试图平衡葡萄糖和胰岛素的水平，使胰岛素分泌增加。即使产生更多的胰岛素，葡萄糖没有被运送到细胞。最初,增加胰岛素能够克服胰岛素抗性,但这需要生产更高水平的胰岛素。这一阶段被认为是高胰岛素但葡萄糖正常的糖尿病前期阶段。最终,胰腺不能跟上所需的高胰岛素和胰岛素原前体产量,其后导致葡萄糖水平上升,最终成为正式列为糖尿病的人。
对于糖尿病患者的常见的非侵入性的治疗是开始和维持适当的饮食和锻炼。第二,医生可能会开药，例如(i)磺酰脲类，其刺激胰岛素的附加分泌,从而加快胰腺的消耗；(ii)可能开出二甲双胍，以提高胰岛素作用的效率并也改善肝脏和外围组织的葡萄糖清除率,因此同样降低葡萄糖和胰岛素水平。
虽然有时用相同药物治疗糖尿病前期患者,药物的副作用使病人难以改善他们的健康，因为上述治疗方法被设计成针对全糖尿病患者。在其它情况下,不允许可能产生体重减轻的药物(即依克那肽，利拉鲁肽)用于糖尿病前期或肥胖的管理。
发明简述
本发明尤其涉及以下口服制剂和方法,并提供了以下目标:
RYGB手术的生化激素的口服制剂生化模拟；
模拟RYGB手术的营养物质的口服制剂和方法；
营养物质的口服制剂和方法，以唤醒和/或调整以RYGB手术方式下调的回肠制动；
营养物质的口服制剂和方法，其通过刺激在空肠和回肠的L-cell通路作用于胃肠激素的释放通路；
营养物质的口服制剂和方法，其有选择地调节肥胖的2型糖尿病患者的食欲和摄食反应；
包括糖和/或脂类的营养物质的口服制剂和方法，在有脂肪肝疾病和胰岛素抗性的肥胖的2型糖尿病患者中，其重新唤醒回肠制动激素的响应性；
营养物质的口服制剂和方法，其控制有肥胖或T2D的人类肝脏中的脂肪沉积；
营养物质的口服制剂和方法，其在有肥胖、糖尿病前期和T2D的患者中降低胰岛素抗性；
包括糖和/或脂类的营养物质的口服制剂和方法，其目标是在回肠中释放这些营养素以激活回肠制动,从而治疗胰岛素抗性、脂肪肝、高脂血症和T2D；
包括糖和/或脂类的营养物质的口服制剂和方法，其目标是在回肠中释放这些营养物质以激活回肠制动,从而治疗包括胰岛素抗性、脂肪肝疾病、高脂血症和T2D的代谢综合症症状；
包括糖和/或脂类的营养物质的口服制剂和方法，其重新唤醒具有患者休眠的回肠制动反应，所述患者为具有包括胰岛素抗性、脂肪肝疾病、高脂血症和T2D的代谢综合症症状的患者；
包括糖和/或脂类以及包括益生菌的营养物质的口服制剂，其改变正常肠道菌群数量和控制潜在的内毒素血症；
包括糖和/或脂类的营养物质的口服制剂和方法，其有益于在供给的T2D治疗管理；
包括糖和/或脂类的营养物质的口服制剂和方法，其提供通过激活回肠制动激素释放细胞而控制非酒精脂肪肝疾病。
因此,根据本发明，在一个方面,本发明提供了一种系统和方法，其描述对回肠中RYGB手术效果的有益教导的新的口服药物模拟的使用，从而提供对全谱的胰岛素抗性相关的代谢综合症的治疗。治疗代谢综合症的这些类型的综合方法是使用一个单剂口服治疗，以唤醒处于静止状态的肥胖患者的内源性回肠制动的响应性。因此,对代谢综合症的全系列症状可提供一个口服治疗，所述症状包括胰岛素抗性、高脂血症、体重增加、肥胖、高血压、动脉粥样硬化、脂肪肝疾病和某些慢性炎症状态，其中所述口服治疗方法包括:生物标记的测试，呼吸、血液或体液生物标记的测试，和药物组合物的选择以消退代谢综合症的一个或多个病症(包括但不限于慢性炎症状态、高脂血症、体重增加、肥胖、胰岛素抗性、高血压、动脉粥样硬化，和脂肪肝)。这些治疗方法和组合物可以带来个性化的治疗，并能使用生物标志物检测的结果如HBA1c、葡萄糖、GLP-1、PYY、GLP-2、胰岛素原、CRP、hsCRP、甘油三酯、胃泌酸调节素、内毒素、IL-6。所有这些生物标记物受到用于治疗代谢综合症症状的新颖治疗的影响,以及所有这些生物标记物受到RYGB手术的影响。到目前为止，在所述口服药物和RYGB之间测试建立了效价比率。值得注意的是,这些个性化的治疗和药物组合物能选择使用葡萄糖供给的计算机算法和系统,其中对糖尿病的所述葡萄糖供给的治疗方法由一个药物组合物的排名属性良好的算法(完整地包含在此)组成，并通过减少胞内多余葡萄糖起作用，以及最小化葡萄糖量以到达受代谢综合症折磨的患者的靶细胞。供给的算法提供了新颖的组合治疗，所述组合治疗包括用专门配制的组合物口服刺激回肠制动激素。还进一步提供了组合物的组合作用于回肠制动激素，所述作用于回肠制动激素是以药物作用于血糖、血脂、炎症、高血压、肥胖和受代谢综合症的其他症状折磨的患者病人。更具体地说,本发明要求相同或较低剂量的他汀类产品加上血脂控制制动，相同或较低剂量的DPP-IV抑制剂加上血糖控制制动，和的相同或较低剂量的用于控制体重的抗肥胖药物如氯卡色林。
在某些方面,可通过对比患者对RYGB手术的反应、以及患者他们对药物制剂(包含有糖、脂肪或氨基酸)口服施用的反应之间的生物标志物行为模式来选择上述个性化的治疗方法和药物组合物，所述药物制剂以类似于RYGB手术的方式激活回肠的回肠制动反应。
值得注意的是,本发明提供了一种制剂和药物输送策略,以模拟肠道手术重新定位，将食物成分物质输送到小肠的远端位置。例如,在某些实施例中，RYGB手术和本发明的口服施用的药物组合物对回肠制动产生相同的显著效果,甚至对于快速减少胰岛素抗性和调节肠道驱动炎症方面有微妙的和意想不到的效果。在纯粹的说明性的例子中,口服施用剂量为约7.5到约10克,优选是10克本发明的药物组合物的活性成分，在回肠制动参数上能有一个总体积极效果，所述总体积极效果为等于大约25％到大约80％或更多的由RYGB手术实现的这样参数上的总体积极效果。值得注意的是,这些效果远远超过GLP-1分别给出的效果,并在对抗T2D的代谢综合症和其他相关病症的全部作用中明显引起不同的和附加的机制和途径。口服药剂模仿和RYGB同样方式的回肠制动的有益方面,但是它不会与损失大量重量的RYGB有联系。这是因为RYGB手术减少胃的容量,从而通过第二极其重要的途径来限制摄入食物。
因此,在一个实施例中,本发明提供了一种治疗方法，其包括施用到有需要的患者，使其回肠制动激素释放物质的回肠激素刺激量在患者回肠中充分释放到体内，其中(1)患者患有以下疾病、或有以下疾病发展风险，所述疾病选自代谢综合症的高脂血症,体重增加,肥胖、胰岛素抗性、高血压、动脉粥样硬化、脂肪肝疾病和某些慢性炎症状态；(2)任选的，施用同时或之前，测量一个或多个患者的代谢综合症生物标志物的浓度，以及根据生物标志物水平选择回肠制动激素释放物或回肠制动激素释放物的剂量，和(3)其中回肠制动激素释放物包括至少一个微胶囊化的葡萄糖、脂质、或氨基酸，和以RYGB手术的方式激活患者回肠制动。
本发明的口服施用的药物组合物模拟回肠制动上RYGB手术的全范围效果。用本发明的组合物和方法以这种方式模仿的回肠制动的所有效果能够显著抑制T2D和实际上在很多情况下治愈许多患者他们的T2D。很明显，本发明令人意想不到和惊讶的好处发生在对动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖、和许多其他慢性炎症状态的控制中，这些状态是发达国家中代谢综合症的特征。更具体地说,治疗代谢综合症的配方包括葡萄糖、脂质和饮食配方成分的微胶囊，在pH值约为6.8～7.5释放这些活性成分，这使得其大量释放和在远端小肠的回肠制动上达到所述药物的效果。用于制药的传统配方策略从来没有靶向在高于6.8的pH值释放。只有最近才被本发明人发现(由Schentag发明、在专利5279607中使用“Smart Pill”，在此引用作为参考)，在胃肠道发现pH值高于7.0，和归因于L-细胞和回肠制动它们在该范围是回肠的特征。所公开的封装的组合物是优选药物，以减少慢性炎症相关的膳食葡萄糖、代谢综合症的主要动力以及肥胖和T2D的最终发展。使用根据本发明的封装组合物在葡萄糖供给模型中降低食欲,有利于代谢综合症患者,从而降低胰岛素抗性和炎症,有利于治疗代谢综合症患者,根据靶向的生物标志物的测试结果。因此,本发明的治疗方法可能会或可能不会包括伴随有RYGB手术，甚至有后续RYGB手术，作为本发明的控制代谢综合症的优选操作，其可能与口服使用所述药物一起，保留RYGB手术，以超出单独的所述封装的组合物的控制为例。
本发明的优选的实施例中，药物配方的口服剂量为约2000～约10000毫克，优选约3000～约10000毫克,约7500～约10000毫克，其包括微胶囊化的葡萄糖、脂质和/或氨基酸，以增加幅度的剂量激活回肠制动和治疗代谢综合症的下列组件的一个或多个：高脂血症、体重增加、肥胖、胰岛素抗性、高血压、动脉粥样硬化、脂肪肝疾病和慢性炎症状态。根据本发明的各种实施例，将公开的配方和组合物描述为商标标记的Aphoeline。在下文，这一组合物的某些方面可能也会通过其商标BrakeTM被归类。本发明的组合物可以单独使用或与药物组合使用，通常用于治疗代谢综合症的具体症状,如糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、肥胖、胰岛素抗性、或慢性炎症。治疗代谢综合症，组合的好处是比单一制剂有更广泛的谱系作用，以及组合的附加效力超越了其组分。例如,本发明的组合物和治疗方法可能用药物联合施用，例如采用双胍抗高血糖药剂(如二甲双胍)；DPP-IV抑制剂(如Vildagliptin,Sitagliptin、Dutogliptin Linagliptin和Saxagliptin)；TZD或噻唑烷二酮类(其也被称为PPAR活性),例如吡格列酮、罗格列酮、rivoglitazone，aleglitazar和PPAR-sparing药剂MSDC-0160,MSDC-0602；α-葡糖苷酶抑制剂，包括但不限于阿卡波糖(包括阿卡波糖、Miglitol和Voglibose的延迟释放制剂)；葡糖激酶活化剂，包括但不限于TTP399等；HMG-CoA还原酶抑制剂。(类似药剂的例子,认为对已定义的statin途径起作用或通过HMG-CoA还原酶抑制而起作用，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、ceruvastatin、普伐他汀、pitavastatin)；血管紧张素II抑制剂(AII抑制剂)(例如缬沙坦、Olmesartan、坎地沙坦、Irbesartan、洛沙坦、替米沙坦等)；5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂),如西地那非(Viagra),伐地那非(Levitra)和他达拉非()；抗肥胖组合物，其可受益于包括Lorcaserin和托吡酯的BrakeTM的联合；联合将对肠胃菌群上产生有益效果，包括在pH7.0～7.4的回肠中pH封装的益生菌生物释放活菌,这些pH封装的益生菌可能进一步联合用来治疗过敏性肠道疾病如linaclotide，或甚至与抗生素联合治疗，我们的目标是在破坏后通过有效的抗生素治疗以恢复菌群。
在某些实施例中，本发明的组合物在胃肠道和回肠制动上产生效果以限制葡萄糖供应和降低代谢综合症症状的各个方面。因此,制动和脂质降低药物(如考来维仑-colesevelam)的联合使用，以盐酸考来维仑和制动器单独使用的同样方式作用于血液脂质含量，因为这种协同作用有可能降低一个或两个组分的剂量。同时说明，包括盐酸考来维仑的组合物的选择不是无止境的，而显而易见的，附加的盐酸考来维仑模拟药物可添加到该药物组合物中，没有从代谢综合症的口服治疗实践中分离，所述口服治疗结合RYGB手术的口服模拟对回肠制动有影响，且与由盐酸考来维仑的代表类别的常规抗糖尿病药物协力。
综上所述，本发明包括用于治疗T2D以及与T2D相关的代谢综合症症状的制动和葡萄糖供给方法的联合，其中所述葡萄糖供给方法在回肠制动上有它的主要作用，其包括施用到有需要的人类或非人类的哺乳动物，所述施用是以任何药物组合物的任意组合以及其中每个的任何剂量，根据在回肠制动选择药物的作用演示的生物标志物的检测结果。例如，本发明提供了治疗T2D糖尿病以及与糖尿病相关病症的方法，使用葡萄糖供给的算法,其中所述方法包括测试每个患者的基因标记对葡萄糖供给所选择的药物组合物的反应，然后使用基因组测试的结果以个性化所述组合物的剂量，单独使用所述组合物的患者个体代谢的葡萄糖供给的基因组标志物，或与葡萄糖供给呼气试验的生物标志物的结果组合使用。本发明的这样的治疗系统和治疗方法可包括连接到处理器的输入/输出(I/O)装置,连接到处理器的通信系统；和连接到处理器的医疗计算机程序和系统，所述医疗系统配置为处理用户的医疗数据并生成处理的医疗信息，其中所述医疗数据包括一个或多个解剖数据、糖尿病相关的生物标志物、试验样品数据、生物参数、用户的健康信息，处理器配置为在通信系统和医疗系统之间动态控制操作。
本发明还提供了连接到基于干凝胶的基质的分析器，以检测浓度相关分析物，包括基于干凝胶的传感器的分析器连接到处理器，配置为分析样本和产生处理的医疗信息，其中样品的分析包括样品的医疗数据的相关参数。
本发明还提供代谢综合症组分管理的系统，其包括：测量分析物的浓度的传感器部件；接口部件；一个或多个连接到接口部件的处理器；存储数据和指令的内存，当一个或多个处理器执行时，其导致所述一个或多个处理器在预定时间段实时地充分地接收与被监测分析物浓度相关的数据，获取一个或多个与被监测分析物浓度相关的治疗概况，并对获取的一个或多个基于与被监测分析物浓度相关的数据的治疗概况，生成一个或多个改进的治疗方案。
在备选的实施例中，本发明已发现，每日一次给药，优选靶标回肠的每日一次给药，对禁食受试者延迟和/或包含回肠制动激素释放物质的控释剂型—在受试者的下次预定餐前约4.5～约10～12小时，优选在受试者的下次预定餐前约6～约9小时(最优选在睡前)，或在AM-产生回肠制动的所有有益效果，其包括降低胰岛素抗性、控制葡萄糖、和降低患者的炎症，在约12小时的周期内，优选24小时或更多(依靠摄入剂量的持续时间，效果能被累积)。这些治疗代谢综合症症状的有益效果持续很长时间，根据现在的经验在一些被描述的患者中使用超过一年。
可替代的，剂量可至少每天两次给药，优选是一次睡前和醒来后第一个两小时内(最好是第一个小时)。可替代的三个剂量可以这样给药—早上一次，下午一次，睡前一次。虽然不希望受到任何理论的束缚，本发明者认为，在患者的进食期间，在一个特别有利的点上，治疗物质刺激回肠制动和模拟在回肠中的RYGB效果，从而在延长的一段时间内(至少约6小时，至少约12个小时或只要24小时或更长时间)，引发对T2D和其他代谢综合症的有益效果。有益效果持续，如果每天服用适当剂量的药物，并令人惊讶的是,在停止用药一段时间后有益效果持续。也因此证明本发明的组合物和治疗方法对治疗或预防超重、暴饮暴食、肥胖以及肥胖相关的疾病特别有用，以及对非胰岛素依赖的糖尿病、糖尿病前期症状、代谢综合症、胰岛素抗性的治疗特别有用，以及对继发于糖尿病、糖尿病前期、代谢综合症和胰岛素抗性的疾病状态和病症的治疗特别有用，以及对多囊卵巢(纤维)、动脉硬化和脂肪肝、以及肝硬化的治疗特别有用。本发明的方法也可以用来增加患者的肌肉质量和减少脂肪。
值得注意的是，在各种测试的人体试验中，本发明的组合物和治疗方法调节回肠激素、血胰岛素和血糖水平相对一致，因此可用于诊断新的或已建立的疾病的存在，所述疾病与回肠制动的绝对或相对不足或过度分泌的一个或更多激素相关，以及与相对响应于超重或肥胖的刺激相关，或与在肥胖相关疾病或可能出现肥胖或肥胖相关疾病相关。根据本发明组合物也可用来增加患者的胰岛素样生长因子I和II(IGF1和IGF2)的血药浓度。
因此，在一个实施例中，本发明提供一种治疗受试者的T2D或代谢综合症的方法，所述方法以延迟和/或控释剂型对受试者每日一次给药。剂型给药时间是在受试者被禁食状态下，在受试者下次预定餐前约6～约9小时。剂型包括肠道涂层，回肠制动激素释放物的回肠激素-刺激量以及释放大部分回肠制动激素释放物在体内到达受试者的回肠。
在一些实施例中，作为本发明组合物给药的单独影响，诱导肥胖受试者、或患有肥胖症或与肥胖相关疾病的受试者的饱腹感，这由受试者或患者的BMI测定。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗方法，其包括减少和/或稳定受试者的血糖和胰岛素水平、降低胰岛素抗性，通过延迟和/或控释口服剂型的每日一次施用到受试者(其靶部位是回肠制动)。剂型施用时间是在受试者被禁食状态下，在受试者下次预定餐前约6～约9小时。剂型包括肠道涂层，回肠制动激素释放物的回肠激素-刺激量以及释放大部分回肠制动激素释放物在体内到达受试者的回肠。
还有另一个实施例，本发明提供一种治疗患有胃肠道疾病受试者的方法，所述方法通过以延迟和/或控释的包括肠道涂层的、回肠制动激素释放物的回肠激素-刺激量的口服剂型施用到受试者。剂型施用时间是在受试者被禁食状态下，在受试者下次预定餐前约4.5～10小时，更优选在受试者下次预定餐前约6～约9小时。剂型包括肠道涂层，回肠制动激素释放物的回肠激素-刺激量以及释放大部分回肠制动激素释放物在体内到达受试者的回肠。
还有一些优选的实施例，本发明提供了控制代谢综合症及其各种有害作用的方法，通过特定的生化途径，稳定血糖和胰岛素水平、以及治疗胃肠道和肝脏的炎症性疾病，所述方法包括每日一次将延迟和/或控释组合物施用到有需要的受试者，所述组合物可包括乳液或微乳液，所述乳液或微乳液包含回肠制动激素释放物的回肠激素-刺激量。组合物施用时间是在受试者被禁食状态下，在受试者下次预定餐前约4～10，优选在受试者下次预定餐前约6～约9小时。组合物释放大部分回肠制动激素释放物在体内到达受试者的回肠后，发挥该位点的预期效果。
本发明的上述治疗方法的优选实施例中，剂型在睡前每日一次施用，或早上。通过施用剂型到禁食状态的受试者，在受试者下次预定餐前约4～10，在受试者下次预定餐前约6～约9小时，并递送所有充分的回肠制动激素释放物到回肠，本发明的方法和组合物实现改善血浆胃肠激素的水平，并证明可用于治疗或预防肥胖、肥胖相关疾病和胃肠功能紊乱、以及代谢综合症和/或II型糖尿病中的一个或多个。从廉价回肠制动激素释放物的单一口服剂量而获得的好处，即至少24小时抑制食欲、改善血糖和胰岛素水平，增加其可能性，即受试者将在延长的时间坚持治疗方法(改善病人的依从性)，从而实现最大的健康效益。此外，本发明的组合物和方法利用的回肠制动激素释放物是免于考虑药物和手术干预相关的安全和成本问题的，并能引起对炎症、胰岛素抗性和高脂血症的长期控制。
在另一实施例中，本发明提供了一种延迟和/或控释口服剂型，其包括回肠制动激素释放物的有效量，当释放到回肠发中刺激或抑制激素的释放,在受试者或患者的部分小肠时，优选D-葡萄糖或右旋糖的有效量。这种剂型是依照本发明的上述治疗方法施用的，以及实现所述方法的优点。此外，本发明提供一种患者或受试者的代谢综合症(葡萄糖耐受不良)和/或II型糖尿病的诊断方法。
因此，本发明提供的方法以简单的和可再生的或标准化的方式刺激或抑制回肠的激素(取决于激素)，在本发明方法之前并不存在这样的方法。依照目前的申请，大规模测试回肠分泌以对激素释放的变化或病理学进行研究和分类，同样地分泌控制代谢综合症或T2D的相关激素和控制病理状态及病症的激素，以及这些激素对剩余的代谢作用和身体的激素状态有效果是本发明的另一个方面。因此，本发明方法允许引入一个或多个剂量的口服剂型到患者的回肠，其能充分标准化以允许建立激素刺激的正常参考范围。已发现，本发明可用于探测由回肠激素的相对或绝对的增加或减少滋生的不同疾病，不仅在治疗超重/肥胖代谢综合症为焦点的疾病中，也在许多其他胃肠疾病另有描述。
本发明方法也可用于诊断和治疗许多胃肠道功能障碍和/或病症，其可能由于感染、药物治疗或萎缩的疾病而出现，所述疾病包括萎缩性胃炎、化疗后障碍、肠道蠕动障碍(肠道蠕动紊乱)、轻度返流、慢性胰腺炎、营养不良、吸收障碍、自愿或非自愿长期饥饿、传染后综合症、短肠综合症、肠易激、吸收功能紊乱、腹泻状态、化疗后胃肠道紊乱、感染后综合症、辐射肠炎、慢性胰腺炎、腹腔病、脂肪肝病、肝硬化、辐射、炎症性肠病和克罗恩氏病，等等。
在另一个实施例中，本发明可用于改善肝脏健康、改善胰腺健康、以及肠道健康、和在胰腺减少/改善脂肪肝、增加胰岛β细胞的大小(增生)以及增加小肠的吸收室的大小。
在另一个实施例中，药物的制备方法可与单独递送的传统生物活性药剂(药物)结合使用，或与核心一起，递送特定内容到回肠以靶标治疗避免副作用和增加治疗产量，所述特定内容为，如专用抗生素、抗痉挛剂、非特异性螯合剂、抗菌剂、为肠道标准组分的益生菌、抗糖尿病制剂、他汀类药物、抗肥胖药物、抗炎药、克罗恩氏病药物、治疗阿尔茨海默病的药物、治疗多发性硬化症的药物、和无数其他的泻药，所述泻药包括天然植物油脂(如橄榄油、玉米油)，蔬菜和动物油脂、脂肪(如动物脂肪、黄油和植物油脂)，种子和坚果的油脂，兴奋剂包括咖啡因、草药、茶、增加后受体在细胞水平上活性的成分，选择的提取物或食品和化学物质、自然物或其它物质，包括代谢产物。
在另一个实施例中，本发明提供一种对代谢综合症(葡萄糖耐受不良)和/或II型糖尿病患者的诊断方法，本发明通过刺激回肠中激素协同运作至少12个小时(优选至少24小时)，以自然生理的方式解决代谢综合症问题。最优选的是，在健康的、令人愉快的组合物中使用天然和安全健康的营养成分，其优选使用聚合物涂层，聚合物涂层优选水pH-敏感的(剂型的内容的溶解/释放在回肠的一个pH值发生，或约7～8的pH，优选7.2～8.0、约7.4～8.0，约7.5～8.0)，虫胶nutrateric涂层在受试者回肠内产生自然生理反应的效果(带有有利结果)。本发明改变了治疗代谢综合症的本质，更健康、自然的生理过程，完全区分于药物或合成方法。
在其他特定实施例中，口服施用葡萄糖(如右旋糖或其它回肠制动激素释放物，在此特别说明)的回肠激素刺激有效量，任选的与一个或多个其他有益物质(如苜蓿叶、小球藻、叶绿酸和大麦草浓缩汁)结合，并进一步用延迟释放基础制定适应于在较低的肠道中释放组合物，尤其是回肠，所述组合物已被证明导致正常血糖和胰岛素水平。特别地，以前显示出血糖没有升高、但表现出高胰岛素水平的受试者，也就是说，糖尿病前期症状，施用补充物导致胰岛素水平降低回到正常范围，而血糖水平保持正常(减少和/或稳定)。换句话说，身体系统取得了实质性的平衡，明显没有报道的副作用。结果与施用药物(如二甲双胍和IGF-1)能实现的结果是相似的，副作用，如果有的话，相对很少。
没有限制于方法理论，相信通过刺激较低的肠道中包含的回肠激素，本发明物质通过以下方式驱动胞内葡萄糖：(i)刺激IGF-1和/或IGF-2的产量或增加其水平，这将对它们自己的受体起作用，(ii)直接作用于IGF-1和/或IGF-2受体，或(iii)刺激一个或多个肠道激素，包括一个新的肠道激素，其与每个IRR受体一样作用于它自己的受体。
因此，在另一个实施例中，本发明提供一种方法，通过包含施用回肠制动激素释放物质组合物，减少血液中胰岛素水平，治疗非胰岛素依赖的糖尿病，糖尿病前期症状，代谢综合症，增加葡萄糖耐性和/或减少胰岛素抗性，所述组合物含有有效量的葡萄糖，如右旋糖或如本文另有定义的其它回肠制动激素释放物一样，任选的和优选的，与一个或多个苜蓿叶、小球藻、叶绿酸和大麦草浓缩汁或海藻酸钠联合使用，单独或联合其他成分，进一步用延迟释放基础制定适应于在较低的肠道(回肠)中释放组合物的剂型，也就是说，以延迟和/或控释的剂型。在一个单元或部分剂型中，有肠溶衣的剂型可包括回肠制动激素释放物，所述剂型包括nutrateric涂层(如，作为聚合物材料的含虫胶，羟丙甲基纤维素，作为乳化剂，作为乳化剂的增稠剂和悬浮剂和三醋精)。可替代的，回肠制动激素释放物(优选D-葡萄糖或右旋糖)，和优选的，一个或多个苜蓿叶、小球藻、叶绿酸和大麦草浓缩汁能结合到粘合剂、稀释剂、添加剂和其他药品添加剂，如一个或多个填料、压缩性增强剂(如，玉米淀粉或乳糖)、润滑剂(硬脂酸)、挤压剂(硬脂酸镁)、二氧化硅(分散剂)，和带有在回肠的pH值下溶解涂层的肠涂层或nutrateric涂层以及包括一个多聚组分，在此特别说明。
在另一个实施例中，本发明提供一种方法，其包括平衡受试者的胰岛素水平以利于血糖水平，优选通过每日一次施用给受试者，以延迟和/或控释本发明的口服剂型。
仍有另一个实施例，本发明提供一种治疗受试者方法，所述受试者表现出糖尿病前期症状，所述方法包括施用回肠制动激素释放物组合物，所述组合物包括葡萄糖(如右旋糖(葡萄糖))的有效量(一般来说,至少在某种程度上,减少胰岛素)，或其他回肠制动激素释放物，与在此另有描述的一样，或者独自，或者优选是联合一个或更多的苜蓿叶、小球藻、叶绿酸和大麦草浓缩汁，以延迟和/或控释剂型,适应于在较低的肠道中释放组合物，所述联合提供胰岛素降低效应，以平衡对应于血糖量而产生的胰岛素量。在一个单元或部分剂型中，剂型可包括回肠制动激素释放物，并有肠溶衣。
通过将回肠制动激素释放物施用给个体以引起胰岛素水平降低，所述个体表现出非胰岛素依赖的糖尿病、糖尿病前期症状、和/或胰岛素抗性，以致避免胰腺的“过量-工作”，因此减少可能垄断的胰腺上的压力，例如，有人表现出糖尿病前期症状，全面糖尿病发作。因此，本发明也有减少可能性的优势，所述可能性为病人或受试者患有代谢综合症或非胰岛素依赖糖尿病(2型糖尿病)的病症，将会看到这些病症促进胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)。
本发明的其他涉及组合物，所述组合物包含回肠制动激素释放物的有效量，在此特别说明，优选葡萄糖或右旋糖，其配制为延迟和/或控释剂型，这是为了在患者或受试者的回肠中释放回肠制动激素释放物的有效量，向所述患者或受试者施用根据本发明的组合物，通常，本发明的回肠制动激素释放物的总量的至少50％，和优选至少约70％，至少约75％,至少约80％,至少约85％,至少约90％,和至少约95％或更多的本发明组合物中的回肠制动激素释放物。对于葡萄糖或右旋糖作为回肠制动激素释放物，优选至少约2.5克,至少约3克,至少约7.5克,更优选是约10～12.5克或更多的葡萄糖被释放到患者或受试者，这是为了刺激回肠激素释放。
根据本发明的组合物，其包含有效量的回肠制动激素释放物，优选D-葡萄糖或右旋糖，其联合至少一个延迟或控释组分，如延迟/控释高分子或化合物，如纤维素材料,包括,例如,乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮,纤维素醋酸甲基三硫酸(CAT)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物,甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其甲基丙烯酸的单体已添加在聚合过程中，带有的水分散体的直链淀粉-正丁醛-1-ol复合物(玻璃状直链淀粉)，涂层配方包含玻璃状直链淀粉的内涂层和纤维素或丙烯酸聚合物材料、胶质(各类)的外涂层，所述胶质包括果胶钙,角叉菜，对齐，硫酸软骨素,葡聚糖水凝胶,瓜尔胶(包括改性瓜尔胶如硼砂改性瓜尔胶)，β-环糊精，含糖聚合物(如聚合物构建体含有合成寡糖的生物聚合物，所述生物聚合物包含共价连接到低聚糖的甲基丙酸烯聚合物，所述低聚糖如纤维二糖、乳果糖、棉籽糖和水苏糖)，或含糖的天然聚合物，其包含改性的黏多糖如交联果胶酸；甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖，对pH敏感的水凝胶和抗性淀粉，例如，玻璃状直链淀粉。其他材料包括甲基丙烯酸甲酯类或甲基丙烯酸和有pH溶解特性的甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其延迟释放体内的大多数回肠制动激素释放物，直到所述剂型到达回肠也可使用。这样的聚合物材料可使用聚合物(Rohm Pharma,Darmstadt,德国)。例如，可单独或组合使用L100和S100。L100溶解在pH6及以上、含有48.3％的甲基丙烯酸单元/g干物质；S100溶解在pH7及以上、含有29.2％的甲基丙烯酸单元/g干物质。通常，封装聚合物有聚合物骨架和酸或其他增溶的官能团。已被发现适用于本发明目的的聚合物包括聚丙烯酸酯、环状的丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酸和聚丙烯酰胺。封装聚合物的特别优选的组是聚丙烯酸L和S，其任意与RL或RS.S100联合。这些改性丙烯酸是有用的，因为它们可在pH6或7.5进行溶解，这取决于所选择的特定Eudragit，以及在制剂中使用的S相对于L,RS,和RL的比例，通过联合L和S以及RL和RS(5-25％)中的一个或两个，可以获得更强的胶囊壁，并仍然保留胶囊的pH依赖性溶解度。
用于本发明的延迟和/或控释口服剂型能组成核心，所述核心包含一个回肠制动激素释放物的回肠激素刺激量，伴随有运载体、添加剂和赋形剂，其由肠溶衣涂层。在一些实施例中，所述涂层包括L100和虫胶，或比例范围在100份L100:0份S100～20份L100:80份S100，更优选70份L100:30份S100～80份L100:20份S100的食物釉S100。优先可替代的，优选涂层是nutrateric涂层，该涂层在回肠的pH值溶解(约7～8,7.2～8.0,7.4～8.0,7.5～8.0)，其包含虫胶和乳化剂(如三丙酮和羟丙基甲基纤维素，等等)。nutrateric涂料的替代物包括乙基纤维素、氢氧化铵、中链甘油三酯、油酸和硬脂酸。随着pH值升高，涂层开始增加溶解，达到回肠特异性递送所需的厚度减少。对于高比例的L100:S100的制剂，量级为150～200μm的涂层厚度可以使用。对于低比例的L100:S100的涂层，量级为80～120μm的涂层厚度可用于本发明。
在另外的实施例中，本发明涉及一种改善肌肉功能和有需要患者的协调性的方法，所述方法包含根据有效量的本发明组合物施用给有需要患者，任选的与生物活性剂结合。根据本发明的其他方法涉及改进传统抗糖尿病药物的作用，所述药物包括DPP-IV抑制剂，等等，即抑制GLP-1抑制/杀伤作用，和根据本发明组合物刺激而工作增强GLP-1水平。该制剂以协同方式发挥作用，在糖尿病(特别包括T2D)治疗产生有利结果。
本发明的其他实施例，提供治疗损伤或改善胃肠道基底膜结构的方法，所述方法包含根据有效量的本发明组合物施用给有需要患者，任选的与生物活性剂结合。这种方法可能用于治疗、抑制或减少患者的多发性硬化症的可能性，或提高从发生二次辐射、化疗或其他毒素的伤病中恢复。
本发明方法还涉及到治疗或减轻患者的肝脏疾病的可能性的方法，所述肝脏疾病如脂肪肝、非酒精脂肪肝病和各种形式的肝炎(包括脂肪肝炎和自身免疫性肝炎,以及其他类型的肝炎)，所述方法包括施用有效量的本发明化合物到有需要的患者，任选的与生物活性剂结合。肝炎包括病毒感染的肝炎(包括肝炎A,B,C,D和E，单纯疱疹,巨细胞病毒,Epstein-Barr病毒、黄热病病毒,腺病毒)；非病毒感染、酒精、毒素、药物、缺血性肝炎(循环功能不足)；妊娠；包括系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病；代谢性疾病,例如威尔逊氏病,血色病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症；和非酒精性脂肪性肝炎。
在仍进一步的实施例中，本发明涉及一种治疗或抑制高脂血症(特别是与高甘油三酯相关的高脂血症)的方法，所述方法包括施用有效量的本发明化合物到有需要的患者，任选的与生物活性剂结合，在优选的实施例中他汀或他汀类药物。
另外的实施例涉及本发明的以下方面中的一个或多个：
本发明的RYGB手术的口服模拟组合物和方法，导致从远端小肠的L-细胞释放回肠制动激素，从而有效量的口服RYGB模拟促进或加速驱动细胞水平再生通路和在哺乳动物中重构目标器官和组织，主要是人类；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其再生或改造的目标是患有糖尿病或糖尿病前期患者的胰腺；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其再生或改造的目标是患有NAFLD、NASH、肝硬化、肝炎或HIV感染的患者的肝脏；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其再生或改造的目标是患有ASHD、CHF、或ASCVD的患者的心脏；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其再生或改造的目标是患者的胃肠道，主要是小肠，所述患者患有小肠吸收不良、免疫介导的损伤(如腹腔疾病、肠易激综合症、克罗恩病、或溃疡性结肠炎)；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其再生或改造的目标是患有COPD、哮喘、或肺纤维化的患者的肺；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其再生或改造的目标是患者的大脑，所述患者患有阿尔茨海默氏病或病毒样疾病(包括但不限于MS、ALS或类似的)；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其中在患有T2D的患者具有改善的葡萄糖和胰岛素抗性的控制，作为细胞水平再生或重构胰腺的直接结果；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其中在患有T1D的患者具有改善的葡萄糖和胰岛素抗性的控制，作为细胞水平再生或重构胰腺的直接结果；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其中在患有肝病的患者具有NAFLD和肝炎的减少，作为细胞水平再生或重构肝脏的直接结果；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其中在患有心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎和心肌病的患者中减少动脉粥样硬化和相关的缺血性损伤，作为细胞水平再生或重构心脏和相关的心血管系统的直接结果；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其中在患有吸收不良的胃肠疾病(如腹腔的、IBD、克罗恩病等)的患者中减少吸收不良和/或肠粘膜炎症和相关损伤，作为细胞水平再生或重构胃肠内膜表面的直接结果；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其中在患有肺病的患者中减少炎症或纤维化和相关的缺血性损伤，作为细胞水平再生或重构肺的直接结果；
本发明的RYGB的口服模拟组合物和方法，其中在患有脑病的患者中减少炎症或异常的淀粉样蛋白积累和神经元质量的相关损失，作为细胞水平再生或重构脑的直接结果；
RYGB的口服模拟组合物，其中负责细胞水平再生或重构的活性化合物是BrakeTM(口服回肠制动激素释放组合物，如本文中另有说明)，回肠制动激素的特定制剂靶向释放到远端小肠的L-细胞；
RYGB的口服模拟组合物，其中BrakeTM组合物(口服回肠制动激素释放组合物，如本文中另有说明)结合第二活性药物，产生细胞水平的再生或重构的增强程度，超越单独的制动，以及活性药物的所述口服结合可用于治疗疾病状态和/或病症，所述疾病包括任何的T2D、T1D、肥胖、高脂血症、ASHD、CHF、COPD、糖尿病并发症(如神经病变、阿尔茨海默病)，或任何代谢综合症或相关的系统性炎症的末梢器官的症状；
刺激靶器官和组织的细胞水平再生的方法，所述方法向有需要的人类患者使用RYGB手术的口服模拟，其中RYGB手术的口服模拟可单独使用或联合使用以治疗任何病症，所述病症为通过RYGB手术改善的病症以及靶器官和组织相关的细胞水平再生；
口服回肠制动激素释放组合物，包含用于刺激回肠激素长期释放的化合物，其结合有至少一个附加的生物活性或药物制剂。
口服回肠制动激素释放组合物，其中生物活性剂或药剂是丙型肝炎抗病毒剂、含有DPP-IV抑制剂的抗糖尿病剂、质子泵抑制剂、抗肥胖剂或降低患者或受试者的高脂血症的药剂。
口服回肠制动激素释放组合物，其中用于刺激的化合物是包含有效量的pH包封葡萄糖的组合物，任选的，与递送有效量葡萄糖到回肠的其他化合物联合使用，以影响回肠制动和在回肠中释放激素，包括如本文所描述的。
口服回肠制动激素释放组合物，其包含有效量的pH包封脂质，以刺激空肠和回肠的L-细胞上的GPR-120受体。
在另外的实施例中，本发明还涉及一种方法，所述方法提高患有代谢综合症疾病的有需要的患者的靶器官和组织的再生或重构，其中所述治疗是RYGB效果的口服模拟，从而产生靶器官和组织的再生或重构的内生过程。
仍在另外的实施例中，本发明涉及一种方法，所述方法提高患有代谢综合症疾病的有需要的患者的靶器官和组织的再生或重构，其中主要是细胞移植治疗或干细胞移植治疗等，和从有利的治疗中获益保留植入细胞或组织是RYGB效果的口服模拟，如上所述。
在本发明的以下详细描述中进一步解释本发明的这些和其他方面。
附图简介
实施例1-4的附图
图1是在实施例1描述的实验中测试的五个受试者的GLP-1、GLP-2、C-肽、GLP-1(总)(用放射免疫法(RIA)测定)、PYY、血糖(BS)、GLP-1(总)(血浆)和胰岛素的血液浓度(ng/ml)的曲线图。
图2展示了实施例2的实验中所描述的受试者的四个月的体重减轻。证实用本发明要求保护的组合物显著减轻体重。另外的数据(未提交)也证明，根据本发明的组合物的摄食在约4小时～10小时内的时期，一致地显著减少/稳定血糖水平。
图3A和B显示了作为给药的结果在基线以上的总刺激，作为受试者的时间函数。2A是例1的基线以上的总刺激。2B是例2的基线以上的总刺激。
图4公开了包含有例3的实验内开展的统计相关性的表A。
图5A-J公开了对例3中所描述实验测试的受试者F、G、H、I和J的高于基线的血液浓度的12小时值，所述基线为GLP-1(pM)、GLP-1(患者本人作为异常值，从图中移除)、葡萄糖(血糖、mg/dl)、C-肽(ng/ml)、胰岛素(μIu/ml)、GLP-1(总)(RIA)、PYY(3-36，pg/ml)、瘦素(ng/ml)、胰高糖素(pg/ml)、IGF-1(ng/ml)和IGF-2(ng/ml)的基线。测定所述IGF和其他参数，以试图解释看到的降低的胰岛素抗性以及胰岛素和葡萄糖的同时减少，这显示治疗糖尿病以及糖尿病前期以及增加肌肉和减少脂肪质量的巨大潜力。
图6A-F显示了对5例患者测试了本发明制剂的GLP-1的应答结果。呈现的图形表示总的GLP-1(pM)刺激/小时，与响应于混合餐(三角形)进行比较，并从使用本发明的5例患者中获得结果。注意，通过本发明的荷尔蒙刺激发生在约4～10小时，或更多(摄入后)。图6F代表患者1的离群值。
图7A-E显示了在个人摄入本发明制剂后的PYY的应答结果。从这些图中给出的结果可以看出，和回肠制动的其他激素一样，PYY刺激(pg/ml)是相同模式的，即在约4～10小时有最大强度，即使头期比GLP-1(pM)更加突出。整体的刺激和通过本发明制剂的刺激是一致的。
图8A-J显示了在5组个体摄入本发明制剂后的葡萄糖、胰岛素和C-肽的应答结果，8A显示了在正常血糖和胰岛素轻微升高的个体中葡萄糖(mg/dl)、胰岛素(μIu/毫升)和C-肽(ng/ml)的应答结果；8B显示了在高血糖和胰岛素正常～减少/低水平的个体中葡萄糖、胰岛素和C-肽的应答结果；8C显示了在血糖和胰岛素水平升高的个体中葡萄糖、胰岛素和C-肽的应答结果；8D显示了在正常血糖和空腹胰岛素升高的个体中葡萄糖、胰岛素和C-肽的应答结果和8E显示了在正常血糖和胰岛素轻度增加的个体中葡萄糖、胰岛素和C-肽的应答结果。
图9是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，表1显示其数据，适于以下受试者：白人男性，35岁，BMI29(超重)。请注意，以下是适用的，在图9-28是相关的：GLP-1(pM,RIA),GLP-2(ng/ml),血糖(mg/dl),c-肽(ng/ml),胰岛素(μIu/ml),GLP-1(总)(RIA),PYY(3-36,pg/ml),瘦素(ng/ml),胰高血糖素(pg/ml),IGF-I(ng/ml)和IGF-II(ng/ml)。
图10是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表2一并显示数据，所测试的受试者：白人男性，33岁，BMI23(正常)；
图11是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表3一并显示数据，所测试的受试者：白人男性，46岁，BMI29(超重)；
图12是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表4一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，50岁，BMI26(超重)；
图13是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表5一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，23岁，BMI40(肥胖)；
图14是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表6一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，33岁，BMI32(肥胖)；
图15是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表8一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，61岁，BMI34(肥胖)；
图16是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表9一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，29岁，BMI26(超重)；
图17是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表10一并显示数据，所测试的受试者：黑人女性，44岁，BMI37(肥胖)；
图18是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表11一并显示数据，所测试的受试者：黑人男性，18岁，BMI29(超重)；
图19是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表12一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，58岁，BMI22(正常)；
图20是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表13一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，45岁，BMI30(肥胖)；
图21是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表14一并显示数据，所测试的受试者：白人男性，68岁，BMI29(超重)；
图22是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表15一并显示数据，对于所测试的受试者；
图23是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表16一并显示数据，对于所测试的受试者；
图24是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表1一并显示数据，所测试的受试者：黑人女性，24岁，BMI44(超重)；
图25是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表18一并显示数据，对于所测试的受试者；
图26是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表19一并显示数据，所测试的受试者：白人男性，48岁，BMI26(超重)；
图27是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表20一并显示数据，所测试的受试者：西班牙裔女性，47岁，BMI22(正常)；
图28是一个显示了在测试过程中各种血液成分水平变化的图表，与表21一并显示数据，所测试的受试者：白人女性，57岁，BMI37(肥胖)。
其他实施例的图
图1E(其他的实施例)通过制剂Aphoeline0和Aphoeline1对GLP-1和GLP-2的测试结果。
图2E(其他的实施例)通过制剂Aphoeline0和Aphoeline1对EGFI和IGF2的测试结果。
图3E(其他的实施例)通过制剂Aphoeline0和Aphoeline1对血糖和胰岛素的测试结果。
图4E(其他的实施例)通过制剂Aphoeline0和Aphoeline1对EGFI和IGF2的测试结果。
图5E(其他的实施例)Aphoeline0组的平均水平。
图6E(其他的实施例)Aphoeline1组的平均水平。
图7E(其他的实施例)血糖/胰岛素浓度升高的受试者的葡萄糖浓度。
图8E(其他的实施例)血糖/胰岛素浓度升高的受试者的C-肽浓度。
图9E(其他的实施例)血糖/胰岛素浓度升高的受试者的胰岛素浓度。
图10E显示了在Aphoeline1观察到的总重量损失(50岁女性)，作为测量之间天数的函数，和图11显示了在相同测量时间上同一患者的肝酶水平。对于这一受试者，Aphoeline1显然对肝酶有正向且显著的影响。带有220的初始空腹血糖的50岁白人女性的总重量损失，用110mg/dL空腹血糖结束。
图11E显示了脂肪性肝炎患者的肝酶水平。
实施例5的图
图1EX5：在肥胖T2D患者用RYGB(N＝15)治疗前六个月和后六个月，葡萄糖和胰岛素的血浆浓度变化，以及计算HOMA-IR。数据以Mean±SE表示。配对t-检验*P<0.05。
图2EX5：在肥胖T2D患者用RYGB(N＝12)治疗前六个月和后六个月，MNC中的TLR4,TLR2,CD14and MyD88表达的变化。数据以Mean±SE表示。配对t-检验*P<0.05。
图3EX5：3个肥胖T2D患者(Pt)用RYGB(N＝12)治疗前六个月(B)和后六个月(A)，在MNC中对NFκB DNA结合活性的代表EMSA(A)和百分比变化(B)。数据以Mean±SE表示。配对t-检验*P<0.05。通过添加anti-p65或anti-p50(活性NFκB复合物的组分)到反应混合物来测量活性NFκB复合物条带，所述反应混合物含有Pt1-B样品的核提取物，所述Pt1-B样品导致NFκB复合物NFκB条带的supershifting(SS)但没有其他非特异性(NS)条带。
图4EX5：肥胖T2D患者(Pt)用RYGB(N＝12)治疗前六个月(B)和后六个月(A)，在MNC中对NFκB DNA结合活性的代表EMSA(A)和百分比变化(B)。数据以Mean±SE表示。配对t-检验*P<0.05。
图5EX5：提供取自RYGB手术患者的数据的回归分析的附加结果。图5中给出的数据汇编表明，约10克本发明的药物组合物的活性成分的剂量能对回肠制动参数有一个总的积极效果，所述总的积极效果等于RYGB手术实现的约25％～约80％的总的积极效果。
实施例6的图
图1EX6：随时间(以天为单位)的体重(磅)图。
图2EX6：随时间(以天为单位)的BMI图。
图3EX6：随时间(以天为单位)的SGOT(AST)图。
图4EX6：随时间(以天为单位)的SGOT(ALT)图。
图5EX6：随时间(以天为单位)的碱性磷酸酶图。
图6EX6：随时间(以天为单位)的GGTP图。
图7EX6：随时间(以天为单位)的葡萄糖图。
图8EX6：随时间(以天为单位)的胰岛素图。
图9EX6：随时间(以天为单位)的前胰岛素图。
图10EX6：随时间(以天为单位)的HGB1AC图。
图11EX6：随时间(以天为单位)的C-肽图。
图12EX6：随时间(以天为单位)的α甲胎蛋白图。
图13EX6：随时间(以天为单位)的甘油三酯图。
图14EX6：随时间(以天为单位)的肌酐图。
图15EX6：平均正常与不正常患者的对比。
图16EX6：回肠和空肠激素的效果概念图。
图17EX6：PYY、GLP、和CO的效果概念图。在改变的代谢中平衡将趋向葡萄糖吸收、增加胰岛素分泌和回肠激素的较差刺激或无刺激，因此信号不佳的转变，否则将降低全身炎症反应和肥胖，这将导致附加的胰岛素抗性、脂肪肝和肥胖，而不是食物和信号和协调分泌的平稳过渡。(图18)。用Aphoeline或BrakeTM的胃旁路手术以及口腔回肠刺激会恢复一些生理信号(图19)。
图18EX6：补充的代谢改变的效果概念图。
图19EX6：胃旁路手术和Aphoeline-II的效果概念图。
图20EX6：在CT基因型1A中Aphoeline响应于丙型肝炎的图
图21EX6：呈现了沿着小肠和大肠的来自L-细胞的肠道信号水平的理论曲线图。
图1EX7：显示了如下的400-500kcal膳食挑战或制动的GLP”-1浓度。
图2EX7A：显示了HOMA-IR百分比变化与AST百分比变化的对比回归分析。
图2EX7B：显示了HOMA-IR百分比变化与ALT百分比变化的对比回归分析。
图2EX7C：显示了HOMA-IR百分比变化与AST百分比变化的对比回归分析。
图2EX7D：显示了HOMA-IR百分比变化与HbA1C百分比变化的对比回归分析。
图2EX7E：显示了HOMA-IR百分比变化与TG百分比变化的对比回归分析。
图2EX8：显示了吸收和饱腹感信号之间的平衡以及维护身体是处于平衡状态，以及影响该平衡的因素。
图2EX9：显示，在改变的代谢中平衡将趋向吸收、胰岛素分泌和回肠激素的较差刺激或无刺激，因此饱腹感和身体热量储备及使用的信号不良，导致胰岛素抗性、脂肪肝和肥胖。肥胖是一种设置为过多获取易吸收的、密集的和高营养成分食物的自然状态，典型的为现代西方饮食。即使肥胖是充分发展的，但它是可逆的。RYGB和用制动进行的回肠激素的口服回肠刺激会恢复一些生理信号。
发明的详细描述
本发明以自然生理方式解决胰岛素抗性的问题，即通过刺激在较低肠道的激素，也就是说，回肠，其协同作用以降低胰岛素抗性，从而促进胰岛素的产生量和血糖量之间的基本平衡。在健康的，舒适的组合物中使用了天然回肠制动激素释放成分，其中优选施用聚合物涂层，优选nutrateric涂层，以释放有效回肠制动激素释放物到患者或受试者的回肠中，及在受试者的回肠中引起效果良好的自然生理反应。本发明表示了治疗受试者的胰岛素失调特性的变化，采用了更健康的、自然的生理过程，完全区分于药物或合成方法。使用该制剂释放衍生自L-细胞的调节物进入门静脉血液供应到肝脏，避免了同类衍生自L-细胞的调节物的经外周静脉给药类似物的缺点。本发明也可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病前期综合症、代谢综合症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性以及一些胃肠道疾病或病症，如本文另有说明。以下定义用于描述本发明和应用，除非另有说明。
术语“患者”或“受试者”，用于整个说明书的上下文中描述动物，通常是哺乳动物，优选为人类，给其治疗，包括预防治疗，通过使用根据本发明的组合物和/或方法提供。用于治疗特定病症或疾病状态是特定于特定动物如人类患者，术语患者指的是特定的动物。
在本文中使用的术语“有效的”，除非另有说明，是用来描述化合物、组合物或组分的量，以及在适当的时间，在上下文中，用于产生或引起预期结果，该结果是否涉及与本发明相关或可替代地相关的疾病或病症的治疗，可用于生产另一种化合物、试剂或组合物。这个术语涵括它们在本申请中以其他方式描述的所有其他有效量或有效浓度术语。在许多情况下，根据本发明的组合物和方法中，施用D-葡萄糖(右旋糖)作为回肠制动激素释放物，D-葡萄糖的有效量为约500mg～约12.5g或更多，优选每天使用约10g。
术语“营养物”在本文的某些情况下同义地使用为“药物组合物”和“回肠制动激素释放物质”，所涉及的物质是指产生在根据本发明的患者或受试者的回肠的预期效果的物质。“营养物质”包括，但不限于，蛋白质和相关氨基酸，脂肪(包括饱和脂肪、单饱和脂肪、多不饱和脂肪、必需脂肪酸、ω-3和ω-6脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇、脂肪替代物)，碳水化合物如膳食纤维(包括可溶性和不溶性纤维)，淀粉，糖(包括单糖，果糖，半乳糖，葡萄糖，二糖，乳糖，麦芽糖，蔗糖和醇)，聚葡萄糖(包括菊糖和聚右旋糖)，天然糖替代品(包括植物甜蛋白，仙茅素，赤藓醇，果糖，甘草甜素，甘草酸，甘油，氢化淀粉水解物，异麦芽糖醇，乳糖醇，马槟榔甜素，麦芽糖醇，甘露糖醇，奇果，莫内林，甜蛋白，山梨糖醇，甜菊糖，塔格糖，索马甜，木糖醇)，sahlep，和halwa根提取物。D-葡萄糖(右旋糖)是一种优选的回肠制动激素释放物质。回肠制动激素释放物质包括消化后产生上述营养物质或含有此类营养物质的所有组合物，包括这些营养物质的聚合形式。
可被包括在根据本发明的组合物的其他回肠制动激素释放成分包含，大麦草，已知是高度可代谢的维生素和矿物质(如维生素A，B1，B2，B6，B12和C，钾，镁和锌)的丰富来源。此外，大麦草还具有高浓度的超氧化物歧化酶(SOD)，其已被证明具有高含量的抗氧化活性。由于微量营养物质，酶(如SOD)，认为在消化过程的调控中大麦草是重要营养物质，并认为包含在大麦草中的纤维改善肠道功能。
鲜苜蓿或干茶叶也可用在本发明中以促进食欲，及是叶绿素和纤维的良好来源。苜蓿含有生物素，钙，胆碱，肌醇，铁，镁，PABA，磷，钾，蛋白质，钠，硫，色氨酸(氨基酸)，和维生素A，B群，C，D，E，K，P和U。推荐苜蓿补充剂用于治疗消化不良，以及其被证明在动物研究中降低胆固醇水平。苜蓿经FDA被归类为公认安全(GRAS)。剂量范围为25～1500mg，优选每天500～1000毫克干叶。
在本发明中，作为单细胞绿藻的一个属，绿藻是可与回肠制动激素释放物质(优选D-葡萄糖或右旋糖)组合使用的又一物质，在水罐中种植和收获，纯化、加工和干燥以形成粉末。绿藻富含叶绿素，胡萝卜素，并含有完整的维生素B群，维生素E和C，并有大范围的矿物质，包括镁，钾，铁和钙。小球藻还提供膳食纤维，核酸，氨基酸，酶，CGF(绿藻生长因子)及其它物质。剂量范围为300～1500mg/d。
作为知名的食品添加剂，叶绿酸是另一个回肠制动激素释放物质，并已被用来作为一种替代药物。叶绿酸是叶绿素的水溶性、半合成钠/铜衍生物，并且许多内部采取的制剂的活性成分旨在降低与尿失禁、结肠造口术和类似程序相关的气味，以及一般的体臭。它也可作为外用制剂，对于伤口、损伤、和其他皮肤病症(如辐射烧伤)的治疗和气味控制据称是有用的。
藻酸钠，也可以用作营养物质，优选与D-葡萄糖或右旋糖组合。
术语“回肠”是用来描述小肠的第三(三个中)部分小肠，在胃肠道中就小肠变成大肠之前。回肠是高等脊椎动物(包括哺乳动物)的小肠的最后部分。回肠以下是小肠中的十二指肠和空肠，并从“盲肠”通过回盲瓣(ICV)被分离出来。在人类中，回肠约2-4米长，并且pH通常为7～8(中性或微碱性)。回肠的功能主要是吸收维生素B12的胆盐和消化不是由空肠吸收的任何产品。它的每一个壁本身是由褶皱组成的，在其表面上其中有一个有许多微小的指状突起的被称为“绒毛”。反过来，在上皮细胞中其中一线这些绒毛具有更大数量的微绒毛。因此，回肠有同时吸收酶分子和吸收消化产品的巨大的表面积。回肠的该线上的DNES(弥漫性神经内分泌系统)细胞中含有较少量的蛋白酶和糖酶(胃泌素，促胰液素，胆囊收缩素)负责蛋白质和碳水化合物消化的最后阶段。这些酶存在于上皮细胞的细胞质中。
术语“大多数回肠制动激素释放物质在体内延迟释放，直到剂型到达受试者的回肠”是指：(1)不小于约50％(重量)，不小于约70％(重量)，更优选不小于约80％(重量)，和更优选不小于约90％，和在某些情况下，基本上所有的回肠制动激素释放物质在该剂型到达受试者的回肠之前，在体内仍然未释放；和(2)不小于约50％，不小于约70％(重量)，更优选不小于约80％(重量)，和更优选不小于约90％，通过当该剂型进入受试者的回肠的时间，上述回肠制动激素释放物质在体内仍然未释放。在本发明的优选方面中，此量为至少约1g，至少约2.5g，至少约3g，至少约5g，至少约7.5g，优选为约10g～约12～12.5g或更多(约12.5～约20g)，特别是聚合物材料，如聚右旋糖或回肠制动激素释放物质的分子量较高的那些化合物，尤其是葡萄糖，被释放于小肠的回肠，以刺激回肠激素和相关激素，和实现预期结果，所述预期结果与以下内容的一个或多个相关：降低代谢综合症症状和/或影响胰岛素抗性(降低电阻)、血糖(下降/稳定的血糖水平)、胰高血糖素分泌(减少)、胰岛素释放(减少和/或稳定释放和/或水平)，回肠激素释放(增加)或其他激素释放中的，特别是GLP-1的一种或多种，肠高血糖素，C-末端甘氨酸-延长GLP-1(737)，(PG(78108))；C-肽，肽居间-2(PG(111122)，酰胺)；GLP-2(PG(126158)，GRPP(PG(130))，泌酸调节素(PG(3369)，和其它进行分离的肽组分，PYY(1-36)，PYY(3-36)，缩胆囊素(CCK)，促胃液素，肠胰高血糖素，胰液，以及瘦素，IGF-1和IGF-2，且优选地，一个或多个，两个或更多，三个或更多，四个或更多，五个或更多，六个或更多，七个或更多，或所有的GLP1，GLP2，C-肽，PYY(1-36和/或3-36)，胰高血糖素，瘦素，IGF-1和IGF-2。
术语“回肠激素”包括了与管腔内食物成分刺激所述激素释放相关的所有激素，其可与回肠制动的作用相关以及与胰岛素分泌或抑制胰高血糖素分泌的回肠或回肠相关刺激的反馈相关。因此“回肠激素”包括但不限于，GLP-1，肠高血糖素，C-末端甘氨酸-延长GLP-1(737)，(PG(78108))；居间肽-2(PG(111122)酰胺)；GLP-2(PG(126158)，GRPP(PG(130))，泌酸调节素(PG(3369)，和其它进行分离的肽组分，PYY(PYY1-36)和(PYY3-36)，胆囊收缩素(CCK)，促胃液素，肠胰高血糖素和胰泌素。
术语“营养物质的回肠激素刺激量”是指任何量的营养物质有效地诱导可测量的激素在回肠释放，并诱导胰岛素分泌或抑制胰高血糖素分泌的回肠或回肠相关刺激的反馈，或者其他效果如关闭或降低胰岛素抗性和提高葡萄糖耐受性。因此，“营养物质的回肠激素刺激量”可在剂量变化很大，这取决于许多因素，如特定的营养物问题，给药的预期效果，最小化热量摄入的预期目标，以及施用了回肠制动激素释放物的受试者的特征。例如，使用至少约500mg的D-葡萄糖，特别优选的使用包括约7.5～8g～约12～12.5g(优选约10g)的D-葡萄糖的回肠激素刺激量。
术语“胃肠道疾病”包括腹泻状态，在上部肠道的吸收障碍(即，慢性胰腺炎，腹腔疾病)，脂肪肝，萎缩性胃炎，短肠综合症，放射性肠炎，过敏性肠疾病，克罗恩氏病，感染后综合症，轻度回流，某些肠道蠕动不良，化疗后紊乱，营养不良，吸收不良，以及自愿或不自愿的长期饥饿。本发明可用于治疗这些病症的每一个，单独或继发的治疗或解决非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病前期症状、代谢综合症与胰岛素抗性有关的症状。
在本发明的方法中使用的剂型可以是适于口服使用的形式，例如作为片剂，药片，锭剂，混悬剂，微混悬剂，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，微乳剂，硬或软胶囊。有用的剂型包括如在U.S.专利号4256108、5650170和5681584中所描述的渗透传输系统，美国专利号4193985中所描述的多颗粒系统；美国专利号6638534中所描述的系统，其中营养物质涂有疏水性有机化合物-肠溶性聚合物的混合膜；系统，如在美国专利号7081239；5900252；5603953；和5573779中所描述的那些系统；肠溶干乳剂制剂(例如，Journal ofControlled Release,107卷,120期2005年9月,91-96页)，以及乳液如的乳液系统和在美国专利号5885590描述的那些乳液。在现有技术中的那些普通技术人员知道如何配置这些各种剂型，使得它们释放其大部分营养物质到受试者的回肠，如本文另有说明。
示例性的剂型，其将释放出大部分回肠制动激素释放物质在体内到达回肠，所述剂型包括口服剂型，例如片剂、药片、锭剂、可分散粉剂或颗粒剂、或硬或软胶囊，通过肠溶包衣涂覆回肠制动激素释放物质形成剂型(例如，肠溶性纤维素衍生物，肠溶丙烯酸共聚物，肠溶马来酸共聚物，肠溶聚乙烯基衍生物，或虫胶)。优选的肠溶包衣具有延迟释放体内大多数回肠制动激素释放物质，直到剂型到达回肠的pH溶解特性。肠溶包衣可以由单一的组合物组成，或可以包含两个或多个组合物，例如，美国专利号6638534描述的两个或多个的聚合物或疏水性有机化合物-肠溶性聚合物的组合物)。
“材料，其具有延迟释放体内大多数回肠制动激素释放物质，直到剂型到达回肠的pH溶解特性”包括但不限于乙酸纤维素trimellitiate(CAT)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，虫胶，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯，在聚合期间向其中已经添加了丙烯酸甲酯的单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和水性分散体的直链淀粉-丁的混合物-1-醇复合物(玻璃状直链淀粉)(Milojevic等，Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.20,288,1993)，包衣制剂，其包含玻璃状直链淀粉的内涂层和外涂层，所述外涂层包括纤维素或丙烯酸类高分子物质(Allwood et al.GB9025373.3)，果胶酸钙(Rubenstein等，Pharm.Res.,10,258,1993)果胶，硫酸软骨素(Rubensteinet al.,Pharm.Res.,10,258,1993)，抗性淀粉(PCT WO89/11269)，葡聚糖水凝胶(Hovgaard,et al.,3rd Eur.Symp.Control.Drug Del.,Abstract Book,1994,87)，改性瓜尔胶如硼砂改性瓜尔胶，(Rubenstein and Gliko-Kabir,S.T.P.Pharma Sciences5,41-46,1995)，β-环糊精(Sidke et al.,Eu.J.Pharm.Biopharm.40(suppl),335,1994)，含有聚合物的糖类，例如，含有合成寡糖-生物聚合物的聚合物构建体，其包括共价偶联到低聚糖的甲基丙烯酸聚合物，所述低聚糖如纤维二糖，乳果糖，棉子糖和水苏糖，或含糖类，包含改性粘多糖(如交联的果胶酸)的天然聚合物(Sintov and Rubenstein PCT/US91/03014)；丙烯酸甲酯-半乳甘露聚糖(Lehmann and Dreher,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.18,331,1991)和pH敏感水凝胶(Kopecek et al.,J.Control.Rel.19,121,1992)和抗性淀粉，例如，玻璃状直链淀粉。
甲基丙烯酸甲酯类、或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物是优选材料，其具有延迟释放体内大多数回肠制动激素释放物质，直到剂型到达回肠的pH溶解特性。聚合物(Rohm Pharma,Darmstadt,Germany)可作为这样的材料。例如，可使用L100和S100，它们可单独或组合使用。L100在pH6及以上溶解，并包含48.3％甲基丙烯酸单位/g干物质；S100在pH7及以上溶解，并包含29.2％甲基丙烯酸单位/g干物质。通常，包封的聚合物有聚合物骨架和酸或其它增溶官能团。已发现适用于本发明目的的聚合物包括聚丙烯酸酯，环状的丙烯酸酯聚合物，聚丙烯酸和聚丙烯酰胺。包封聚合物的另一个优选组是聚丙烯酸的L和S，其任选地可以与RL或RS相结合。使用这些改性丙烯酸类是有用的，因为它们可在pH6或7.5进行溶解，这取决于所选的特定的Eudragit，以及在配方中S对L、RS和RL的比例。通过L与带有RL和RS(5-25％)的S的一个或两者的组合，因此能够获得更强的胶囊壁，并仍然保留胶囊的pH-依赖性溶解度。在本发明的其他优选方面中，虫胶包衣(其中还包括一种或多种乳化剂，如羟丙基甲基纤维素和/或甘油三醋酸酯)，其被选择为具有合适的pH-依赖性溶解曲线以释放剂型中内含物，例如也可使用患者或受试者的回肠中的片剂。这种类型的涂层提供了一个nutrateric方法，以用天然存在的、非合成的组分延迟和/或控制释放。
在本发明中使用的延迟和/或控释口服剂型可包括含有回肠制动激素释放物质的回肠激素刺激量的核心，所述核心是受肠溶包衣包覆的。在一些实施方案中，该包衣包括和虫胶，或在100份L100：0份S100～20份L100：80份S100的范围内的食品釉S100，更优选为70份L100：30份S100～80份L100：20份S100。随pH上升作为上述涂层开始溶解，达到回肠特异性递送的所需厚度减小。对于制剂，其中的L100：S100的比例为高的时，可以使用次序150-200um的涂层厚度。对于涂料，L100：S100的比例是低的时，可以使用次序80-120um的涂层厚度。在本发明方法中使用的剂型可以包含一种或多种药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。术语“药学上可接受的”涉及载体、添加剂或赋形剂，对于所施用的受试者，其无不可接受的毒性。在"Remington's PharmaceuticalSciences"中，通过E.W.Martin详尽描述了药学上可接受的赋形剂，除其他众所周知的现有技术。药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何以下物质：(1)填充剂或增量剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，以及它们的混合物；和(10)着色剂。在使用胶囊、片剂和丸剂的情况下，该药物组合物还可包含缓冲剂。在软或硬的填充明胶胶囊剂中，用赋形剂如乳糖或牛奶葡萄糖，以及高分子量聚乙二醇等，相似类型的固体组合物也可用作填充剂。
乳液和微乳液也可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，芳香剂和防腐剂。
悬浮液，除回肠制动激素释放物质之外，可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇，和山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于配制上述有用剂型的技术在上文引用的参考文献公开或对于本领域普通技术人员是公知的。
“稳定受试者的血糖和胰岛素水平”是指在正常或接近正常范围内降低受试者的血糖和胰岛素水平到健康水平。
术语“肥胖”和“超重”通常通过身体质量指数(BMI)进行定义，这与总的身体脂肪和预测疾病的相对风险是相关的。BMI是通过重量(公斤)除以身高(米)的平方计算的(kg/m2)。正常的BMI被定义为约18.5～24.9kg/m2的BMI。超重通常被定义为25～29.9kg/m2的BMI，以及肥胖通常被定义为至少30kg/m2的BMI。见，例如，National Heart,Lung,and Blood Institute,ClinicalGuidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight andObesity in Adults,The Evidence Report,Washington,D.C.:U.S.Department ofHealth and Human Services,NIH publication no.98-4083(1998)。在美国和世界各地，肥胖及其相关疾病是常见的、非常严重的公共健康问题。上半身肥胖是T2D患者的众所周知的最强危险因素，是心血管疾病的重要危险因素。肥胖是高血压，动脉粥样硬化，充血性心脏衰竭，中风，胆囊疾病，骨关节炎，睡眠呼吸暂停，生殖障碍(如多囊卵巢综合症，乳房癌，前列腺癌和结肠癌)，和一般麻醉并发症的发病率增加，的公认的危险因素。肥胖减少寿命，并带有上面列出的共同发病率的严重危险，以及病症，如感染，静脉曲张，黑棘皮症，湿疹，运动不耐受，胰岛素抗性，高血压性高胆固醇血症，胆石病，矫形损伤和血栓栓塞的严重危险病(Rissanen et al.,Br.Med.J.301:835-7(1990))(20)。肥胖也是称为胰岛素抗性综合症或“X综合症”和代谢综合症的病症组的危险因素。本发明组合物可用于治疗肥胖症，并且对常常继发于肥胖的病症产生有利影响。
“肥胖相关病症”包括所有在“肥胖”的前面的定义中提及的疾病和病症。
“每日一次施用延迟和/或控释剂型到受试者”包括由受试者自我施用剂型。
在短语“膳食成分”，“其中所述营养物质包括微胶囊化的葡萄糖，脂质和膳食成分”是指任何天然物质，其任一本身证明对回肠制动的影响，或可替换地，增强葡萄糖和/或脂质对回肠制动的影响，这样的成分包括其它复杂的碳水化合物和营养成分，如另有说明，包括，例如，苜蓿叶，chloretlla algae，叶绿酸和大麦汁浓缩物，其中的一些其它试剂。
如上文所概述，本发明提供了包括高脂血症，体重增加，肥胖，胰岛素抗性，高血压，动脉粥样硬化，脂肪肝疾病和某些慢性炎症状态的代谢综合症的治疗方法。这些方法可涉及生物标记物的检测；呼吸，血液或体液的生物标记物的测试和选择药物组合物来解决一项或多项代谢综合症病症，包括以上但不限于高脂血症，体重增加，肥胖，胰岛素抗性，高血压，动脉粥样硬化，脂肪肝，慢性炎症状态。
因此，本发明提供治疗代谢综合症的方法，其中使用生物标记物的测试结果选择个性化治疗和药物组合物，所述生物标记物如HbA1c，葡萄糖，GLP-1，PYY，GLP-2，胰岛素原，CRP，hsCRP，内毒素，IL-6。可以使用葡萄糖供给的计算机化算法和系统来选择个性化治疗和药物组合物，其中，对于糖尿病的所述葡萄糖供给治疗方法是由药物组合物的有利属性排名的算法(在本文中以其整体引入)组成，所述药物组合物通过最小化细胞内多余葡萄糖而起作用和最小化到达患有代谢综合症的患者的靶细胞的葡萄糖量而起作用。
本发明还提供治疗代谢综合症的方法，其中，通过患者对RYGB手术的反应和他们对药物制剂的口服给药的自身反应之间的生物标记物行为模式的比较，选择个性化治疗和药物组合物的方法，所述药物制剂包含碳水化合物，脂类或氨基酸，其以类似于RYGB手术的方式活化回肠的回肠制动反应。该方法具体包括模拟RYGB手术对回肠制动作用的口服给药的药物组合物。甚至更具体地，用于治疗代谢综合症的该制剂包括微胶囊化的葡萄糖，脂质和饮食的成分，配制以在pH6.5～7.5释放这些活性组合物，其中所述药物作用靶向在远端小肠的回肠制动上。根据靶向的生物标记物的测试结果，所公开的包封组合物是优选的药物，以降低对葡萄糖的食欲，从而降低炎症和有益于代谢综合症患者的治疗。
根据本发明在治疗代谢综合症的方法的优选实施例中，口服给药，在剂量增加幅度中，具有约2,000～10,000，约2500～3,000～10,000，约7,500～10,000毫克的微囊化的糖类、脂类和/或氨基酸的药物制剂活化回肠制动，和治疗代谢综合症的下列组分中的一个或多个：高血脂症，体重增加，肥胖，胰岛素抗性，高血压，动脉粥样硬化，脂肪肝疾病和慢性炎症状态。该药物的名称被称为BRAKETM。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗代谢综合症的药物制剂，其中回肠制动的微囊包封的激活产生在pH为约6.5～约7.5，并涉及释放约2000～约10,000，约2,500～3,000～10,000，约7,500～10,000毫克的葡萄糖、果糖、葡萄糖、蔗糖或其他葡萄糖组合物，其在哺乳动物中回肠制动上活性剂量约2000～约10,000毫克，以及如上面给出。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物制剂，其中回肠制动的微囊包封的激活产生在约pH6.5～7.5，并释放约2,000～约6,000，约2,500～3,000～10,000毫克的葡萄糖和约2,000～4,000毫克脂质如橄榄油，玉米油，棕榈油，omega3脂肪酸或对哺乳动物的回肠制动有作用的其他合适的脂类物质。
在一个实施例中，用于本发明的治疗代谢综合症的药物制剂，可在约pH6.5～7.5完成回肠制动的微囊包封的激活，通过每日给药一次，两次或三次释放约2,000～约10,000，约2500～3000～约10,000，约7,500～10,000毫克。
在另一个实施方案中，根据本发明的治疗代谢综合症的方法包括口服治疗，以及包括使用如上描述的药物制剂以激活回肠制动，以及其在胃肠道中和哺乳动物的肝脏中发挥作用，以控制代谢综合症症状，从而逆转或改善从代谢综合症恶化而产生的心血管损伤(动脉粥样硬化，高血压，脂质积聚，等等)。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明治疗代谢综合症的组合物或方法，包括RYGB的口服制剂模拟物，和包括使用所述口服制剂和通常用于治疗代谢综合症症状的药物，包括但不限于糖尿病，高脂血症，动脉粥样硬化，高血压，肥胖，胰岛素抗性，或慢性炎症。所添加的组合药剂，可以是通过具体示例的方式，二甲双胍，西格列汀，沙格列汀，甲氨蝶呤，奥氮平，多奈哌齐，美金刚，阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，奥美沙坦，依那普利，赖诺普利，坎地沙坦，厄贝沙坦。这种组合物是第一次对所有基本代谢综合症症状的治疗组合进一个产品，从而每日一次或两次给予一个产品到患有所有或许多代谢综合症症状的患者。
在一个优选实施例中，以与二甲双胍的相同方式，本发明的组合物可以充当限制肝脏糖异生，以及添加有益于治疗代谢综合症的许多其他作用。本类相关的化合物且包括二甲双胍的被称为双胍类抗高血糖制剂。而二甲双胍是说明性的，并且由此结合产物被称为MetaBrake，双胍的列表不是独占的排除二甲双胍，以及在与二甲双胍为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时，结合回肠制动上RYGB手术效果的口服模拟物，附加的二甲双胍模拟物或双胍类药物可被添加到本发明的制剂中而不脱离对代谢综合症的治疗实践。当与双胍类药物(特别是二甲双胍)一起使用时，需要降低血糖、血脂、肥胖和炎症的剂量可以减少。当制动的口服剂型和双胍类(如二甲双胍)组合，每片将含有约500mg的回肠激素释放物质和25-50mg的二甲双胍。以这种方式，每天二甲双胍的总剂量将是约75mg～至约150mg，以及回肠激素释放物质将是小于约1500mg，但组合产品将控制血糖、降低体重、控制甘油三酯和降低全身炎症，这是有点超出二甲双胍的单独使用。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的一个方面，所添加的组合药剂来自DPP-IV抑制剂的类别中，包括但不限于制剂，从而组合物以相同方式作为DPP-IV抑制剂和类似物而发挥作用。类似的口服给药制剂的例子，认为通过抑制DPP-IV发挥作用，包括阿格列汀，维格列汀，西他列汀，Dutogliptin，利拉利汀和沙格列汀。同时说明，该列表并不意味着是详尽的，对于本领域技术人员来说这是显而易见的，即附加的DPP-IV抑制剂可添加到本发明的制剂而不脱离对代谢综合症的口服治疗实践，即结合与DPP-IV抑制剂为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时的回肠制动上RYGB手术效果的口服类似物。当用所谓的DPP-IV抑制剂一起使用时，可减少降低血糖、血脂、肥胖和炎症所需要的剂量，以带来降低DPP-IV抑制剂的副作用的益处，特别是胰腺炎，这被推定为涉及所选择用于治疗的DPP-IV抑制剂的用量。当组合成制动和DPP-IV抑制剂(如西他列汀)的口服剂型，通过举例的方式，每片将包含约500mg回肠激素释放物质和5mg西他列汀。以这种方式，每天西格列汀的总剂量将小于100mg，组合后的产品还会以完全新的方法，以类似于RYGB手术的方式，控制血糖，降低体重，控制甘油三酯，降低全身性炎症。制动和西他列汀的组合产品，名为JanuBrake，每天给予一次或两次并适合消费者使用的西他列汀，其超越单独使用西他列汀而增加安全性。在较低剂量下药性有相似收益，在代谢综合症中治疗响应的广泛阵列，和超过单独使用的他汀类药物的安全性的优点，将被视为降低每个DPP-IV抑制剂到实践，以及本发明公开的协同组合包括所有DPP-IV抑制剂，与带有以这种方式为这些目的而准备的制动组合。
根据本发明在治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个方面，所添加的组合药物制剂来自胰岛素增敏剂的类别中，也被称为TZDs或噻唑烷二酮，对PPAR有活性这也是已知的。类似药物的实例，被认为作用于定义的胰岛素增敏剂通路，包括吡格列酮，罗格列酮，来格列酮，阿格列扎和PPAR-保留剂MSDC-0160,MSDC-0602。同时说明，该列表并不意味着是详尽的，对于本领域技术人员来说这是显而易见的，即附加的胰岛素增敏剂、噻唑烷二酮或PPARs或PPAR-保留剂可加入到本发明的制剂中而不脱离对代谢综合症的口服治疗实践，即结合与胰岛素增敏剂为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时的回肠制动上RYGB手术效果的口服类似物。
根据本发明治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个方面，所添加的组合药剂是α-葡糖苷酶抑制剂，包括但不限于阿卡波糖。由此该药物在胃肠道中发挥作用，用较少的不利影响，结合带有以如阿卡波糖的相同方式中断吸收葡萄糖的回肠制动激素释放的效果，并且具体包括阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等的延迟释放制剂。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法，还可以包括考来维仑的附加使用，或者可以涉及使用其作用在胃肠道中，以及在回肠制动上与考来维仑的相同方式来限制葡萄糖供应和降低血液中脂质含量的组合物。虽然是说明性的，包括考来维仑的组合的选择并不意味着是穷举，这是显而易见的，附加的考来维仑模拟药物可被添加到本发明的药物组合物，而不脱离对代谢综合症的口服治疗实践，即结合与考来维仑为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时的回肠制动上RYGB效果的口服类似物。
根据本发明的组合治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个方面，所添加的组合药剂是来自他汀类药物的类别，也称为胆甾醇合成抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。类似药物的实例，被认为是作用于定义的他汀类药物通路或通过HMG-CoA还原酶抑制的途径发挥作用，所述他汀类药物包括阿伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，ceruvastatin，普伐他汀。虽然是说明性的，可用的他汀类药物的这个列表并不意味着是穷举的，对于本领域技术人员来说这是显而易见的，附加的他汀类药物可被添加到本发明的制剂中，而不脱离对代谢综合症的口服治疗实践，即结合与他汀类为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时的回肠制动上RYGB手术效果的口服类似物。当与所谓的他汀类药物一起使用，降低血脂和甘油三酯所需的剂量可以减少，以带来降低他汀类药物的副作用的益处，特别是肌肉病变，这是本领域已知的与较高剂量(如80mg辛伐他汀)有关系。当组合成制动和他汀类药物(如阿托伐他汀)的口服剂型，通过举例的方式，每片将包含约500mg回肠激素释放物质和1-2mg阿托伐他汀。以这种方式，每天阿托伐他汀的总剂量将小于20mg，组合后的产品还会控制血糖，降低体重，控制甘油三酯和降低全身性炎症。该产品，名为LipidoBrake，会每天给予一次或两次，并适用于消费者使用的阿托伐他汀，其比较于单独使用阿托伐他汀而有改善的安全性。在较低剂量下药性有相似收益，在代谢综合症中治疗响应的广泛阵列，和超过单独使用他汀类药物的安全性的优点，将被视为降低每个他汀类药物到实践，以及本发明包括的所有他汀类药物组合，其带有以这种方式为这些目的而准备的制动。
根据本发明的组合治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个方面，所添加的组合药剂是来自血管紧张素II抑制剂的类别，也称为AII抑制剂。类似AII抑制剂的实例，被认为作用于定义为高血压的通路，包括缬沙坦，奥美沙坦，坎地沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦，替米沙坦等。同时说明，该列表并不意味着是详尽的，对于本领域技术人员来说这是显而易见的，附加的AII抑制剂可以被加入到如权利要求5的制剂中，而不脱离对代谢综合症的口服治疗实践，即结合与AII抑制剂为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时的回肠制动上RYGB手术效果的口服类似物。
根据本发明的组合治疗代谢综合症的组合物或的方法，可以使用附加的组合药剂，其包括PDE5抑制剂，如西地那非(Viagra)，伐地那非(Levitra)和他达拉非(Cialis)磷酸二酯酶5型抑制剂，通常简称为PDE5抑制剂，是用于阻止在环GMP上的平滑肌细胞内层的供血血管向阴茎海绵体供应磷酸二酯酶5型的降解作用的药物。这些药物被用于治疗勃起功能障碍。同时说明，该列表并不意味着是详尽的，对于本领域的技术人员来说这是显而易见的，即治疗勃起功能障碍的其他药物活性可以被添加到本发明的制剂中，而不脱离代谢综合症的口服治疗的实践，即结合在勃起功能障碍的治疗中使用的常规PDE5抑制剂一起使用时的回肠制动的RYGB手术效果的口服模拟物。
根据本发明的组合治疗代谢综合症的组合物或方法，也可以使用附加的组合药剂，如氨甲喋呤、lorcaserin、托吡酯、奥氮平(Zyprexa)、利培酮或齐拉西酮，附加的组合药剂在治疗肥胖症和代谢综合症中有活性，其导致阿尔兹海默氏病的发作，包括但不限于，多奈哌齐(Aricept)，一个作用于中枢的可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，美金刚胺(Namenda)，一个参与作用于谷氨酸或β-淀粉样蛋白形成的已知抑制剂的NMDA受体阻断剂。
根据本发明的组合治疗代谢综合症的组合物或的方法，也可以使用附加的组合药剂如ACE抑制剂，包括但不限于此类别的成员，举例为卡托普利、赖诺普利、依那普利、喹那普利、培哚普利、群多普利，GPR119激动剂，包括但不限于早期阶段人体试验的以下候选者：Arena/Ortho McNeilAPD597；Metabolex MBX-2982；Prosidion/OSI PSN821等，用于治疗HIV相关性疾病的一种或多种活性组合物，用于治疗B、C型肝炎或其他形式的慢性肝炎的一种或多种活性组合物，或所述方法或组合物，也包括使用细菌配制的肠道益生菌混合物以在pH约6.5～约7.5释放，其取代在回肠位置的肠道细菌菌群。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的一个实施例，所添加的组合药剂作为肠促胰岛素通路的模拟物，以与艾塞那肽相同或相似的方式降低葡萄糖，包括口服施用和胃肠外施用艾塞那肽及其类似物的缓释制剂。类似药物的实例，被认为作用于所定义的包括利拉鲁肽，Lixisenatide和taspoglutide的GLP-1通路。同时说明，该列表并不意味着是详尽的，对于糖尿病治疗领域的技术人员来说这是显而易见的，即其他GLP-1类似物通路，而不是DPP-IV抑制剂，可以被添加到这个列表，而不脱离代谢综合症的口服治疗的实践，即结合与通过肠促胰岛素通路类似物为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时的回肠制动上RYGB手术效果的口服类似物。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施方案中，加入的组合药剂也能与配制成口服给药的胰岛素的同样方式发挥作用，包括胰岛素等的口服给药的缓释制剂。对本领域技术人员来说，聚合物或蛋白质(如胰岛素)形成的微球或纳米球是众所周知的，并且可定制为通过胃肠道直接进入血液流。或者，所述化合物可以掺入cholestosomes(生物-可侵蚀性聚合物)，和/或微球或纳米球，或这些运载工具的混合物。参见，例如，美国专利号4906474，4925673和3625214，和Jein,TIPS19:155-157(1998)，其内容通过引用并入本文。胰岛素的这些口服制剂的例子包括HDV-1胰岛素和来自Emisphere，Biocon和Oramed的口服胰岛素制剂。同时说明，该列表并不意味着是详尽的，对于糖尿病治疗领域的技术人员来说这是显而易见的，口服胰岛素的附加制剂可被添加到这个列表中，而不脱离代谢综合症的口服治疗的实践，即结合与通过口服胰岛素通路类似物为代表的类别的常规抗糖尿病药物一起使用时的回肠制动上RYGB手术效果的口服类似物。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，可以选择个性化治疗和药物组合物用于治疗代谢综合症症状，包括但不限于糖尿病，肥胖，胰岛素抗性，高血压，高脂血症，脂肪肝疾病，和慢性炎症。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗糖尿病药物和糖类、脂质和氨基酸(BrakeTM)的组合药物制剂激活回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，降脂药物和糖类、脂类和BRAKE的氨基酸的组合药物制剂激活回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗肥胖药物和糖类、脂类和BRAKE的氨基酸的组合药物制剂激活回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗炎药(如氨甲喋呤)和糖类、脂类和BRAKE的氨基酸的组合药物制剂激活回肠制动，以产生有益的免疫调节作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗高血压药物和糖类、脂类和BRAKE的氨基酸的组合药物制剂激活回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，抗动脉粥样硬化药物、和糖类、脂类和BRAKE的氨基酸的组合药物制剂激活回肠制动，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身性炎症，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其他脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗勃起功能障碍的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗慢性阻塞性肺病或COPD的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗类风湿性关节炎或RA的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗带有或不带有T2D组分的阿尔兹海默氏病的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗多发性硬化症的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗克罗恩病的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗肝炎的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
根据本发明的治疗代谢综合症的组合物或方法的另一个实施例中，在患有代谢综合症的任何组分或所有组分的患者中，选择个性化治疗和药物组合物用于治疗HIV疾病的代谢综合征症状，即在回肠制动上起作用，从而降低胰岛素抗性，降低血糖，降低肥胖者的体重，降低全身炎症反应，降低脂肪肝疾病，降低甘油三酯和其它脂质。
本发明还提供了用于代谢综合症的组合口服治疗的方法，包括但不限于T2D糖尿病及与糖尿病有关的病症，其中所述方法包括呼吸的生物标志物的测试，其中所述生物标志物包括氧、葡萄糖、乙酰乙酸、β-羟基丁酸酯、以及本领域公知的其他合适的游离脂肪酸和酮体；检测前列腺素或其它任何分析物的异前列腺素或其他代谢物，其被认为是氧化应激的标志物；一氧化二氮，甲基一氧化二氮的代谢物；细胞因子，蛋白质，GLP-1，GLP-2，PYY，胰岛素原，胰岛素，肠促胰岛素，肽，脂联素，C-反应蛋白，hsCRP，内毒素，降钙素原，肌钙蛋白，电解质，和炎症通路或那些心血管损伤的其他标记。所述方法具体包括这些生物标志物和其他生物标志物的测试，并使用其结果来选择对回肠制动起作用的药物组合物，以及包括对代谢综合征病症的其他特异生物标志物的现有通路。同时说明，联合口服治疗的药物的列表并不意味着是详尽的，对于糖尿病治疗领域的技术人员来说这是显而易见的，即另外的生物标志物和药物组合可被添加到这个列表，而不脱离检测生物标志物的实践，并使用这些结果来选择用于代谢综合征患者的个性化治疗。
例如，在代谢综合征病症的联合治疗的本发明的这种做法中，其包括活性药剂和起充当回肠制动激素释放剂作用的所公开的制剂，待治疗的所述病症是T2D，1型糖尿病，类风湿关节炎，肥胖，阿尔茨海默氏病，克罗恩病，多发性硬化，肠易激综合征(IBS)，慢性阻塞性肺病，牛皮癣，HIV或AIDS，非酒精性脂肪肝，肝炎，充血性心力衰竭，动脉粥样硬化，慢性炎症，高血压，高血脂，勃起功能障碍。
根据本文中公开的本发明实践中的治疗代谢综合征中使用本发明的药物组合物的某些实施方案中，所述组合物包含必要量的维生素A、D、E或B12，或必要的每日剂量的阿司匹林，约81～约325mg，或必要量的ω-3脂肪酸，如来自于鱼油，或必要量的微胶囊化的食品级巧克力，无论是黑巧克力，牛奶巧克力或白巧克力，每个单独使用或作为混合的成分。在其它实施例中，本发明的药物组合物包括本文所公开的物质和剩余剂型，其包括糖类，脂质和氨基酸的食物组分的混合物，并以如pH封装葡萄糖的相同方式发挥作用，在pH约6.8～约7.5释放，以降低食欲，有选择地修饰味道，从而改变对食物和营养物质的口味偏好，调节免疫系统和降低全身性炎症反应以及在代谢综合征和相关病症中恢复细菌的正常组成。活性组合物的实例包括不同pH释放葡萄糖的pH包封的微颗粒的组合，并结合立即释放的DPP-IV抑制剂、TZD化合物、ACE抑制剂、AII抑制剂、肠促胰岛素通路模拟物、PDE5抑制剂、pH包封的益生微生物、他汀类药物、抗生素、和GLP-1模拟物。同时说明，组合和pH释放包封的化合物的这一列表并不意味着是详尽的，对于代谢综合征治疗领域的技术人员来说这是显而易见的，另外的pH封装的化合物和供给有益物质的其他类别可被添加到这个列表，而不脱离检测生物标志物的实践，并使用这些结果来选择用于代谢综合征患者的个性化治疗。
在另一个方面，本发明提供了治疗T2D糖尿病和T2D糖尿病相关的代谢综合征病症的葡萄糖供给方法。根据生物标志物的检测结果，葡萄糖供给方法包括将上述任何药物组合物的任意组合和任何剂量施用给需要的人或非人的哺乳动物。同时说明，该组合的列表并不意味着是详尽的，对于代谢综合症治疗领域的技术人员来说这是显而易见的，即附加的组合和药物可以被添加到这个列表，而不脱离检测生物标志物的实践，并使用这些结果来选择用于代谢综合征患者的个性化治疗。
在用于治疗T2D糖尿病和与糖尿病有关病症的方法的实施例中，使用的是根据本发明的系统葡萄糖供给算法和方法，该方法包括测试每个患者对基因组标志物响应于葡萄糖供给所选择的药物组合物，然后使用基因组测试的结果以个性化所述化合物的剂量，单独使用所述组合物的患者个体代谢的葡萄糖供给的基因组标志物，或与葡萄糖供给呼气试验的生物标志物的结果组合使用。
根据本发明的治疗人类患者的糖尿病和与糖尿病有关病症的方法的另一个实施例中，和使用通过引用结合在葡萄糖供给的算法，所述方法的实践包括：通过检查护理的医疗记录和测试结果来识别所述患者。
在另一个方面，所述葡萄糖供给方法和相关方法中使用：连接到处理器的输入/输出(I/O)设备；连接到处理器的通信系统；和连接到所述处理器的医疗计算机程序和系统，所述医疗系统配置为处理用户的医疗数据并生成处理后的医疗信息，其中所述医疗数据包括一个或多个解剖数据、糖尿病相关的生物标志物、试验样品数据、生物参数、用户的健康信息，其中所述处理器配置为在通信系统和医疗系统之间动态控制操作。
所述通信系统的操作可以包括移动设备，无线通信设备，蜂窝电话，因特网协议(IP)电话，Wi-Fi电话，服务器，个人数字助理(PDA)和便携式计算机(PC)中的一个或多个。此外，所述生物参数可以包括用户当前和历史生物信息中的一个或多个，所述生物信息包括体重、身高、年龄、温度、身体质量指数，医学分析结果、体液分析、血液分析结果，呼吸测试结果，用户身体的电活动、心脏活动、心脏速率和血压中的一个或多个。在该方法中使用的医疗信息可以包括用户当前和历史的健康信息中的一个或多个，其中，所述健康信息包括膳食数据、食物消耗种类、食物消耗量，消耗药物，食物消耗时间，体育活动锻炼方案、工作日程，活动计划和作息时间中的一个或多个。
另外，通信系统可配置为医疗数据和处理后的医疗信息中的一个或多个传达给设为一个或多个用户的远程设备，在家里、在办公室中、和在医疗机构，所述远程设备包括基于处理器的设备、移动设备、无线设备、服务器、个人数字助理(PDA)、蜂窝电话、可佩戴设备和便携式计算机(PC)中的一个或多个。此外，经处理的医疗信息可以用于观察、研究学习、实时监控、定期监控、相关性、诊断、治疗、数据库存档、沟通、指令、和控制中的一个或多个。
通信过程可被配置为传达响应于经处理的医疗信息的警报信息，其中，所述警报信息中包含传送给用户的消息、视觉警报、听觉警报和振动警报中的一个或多个，其中所述警报信息包含语音数据、文本、图形数据和多媒体信息中的一个或多个。此外，通信过程可被配置为包括相关用户的分类数据的一个或多个医疗数据和经处理的医疗信息的处理医疗数据，其中，所述分类数据包括用户的年龄类别数据、身体类别数据、和参数数据中的一个或多个。所述处理器可被配置为转换一个或多个医疗数据，并从第一形式的经处理的医疗信息转换到第二形式。
本发明系统在上述方法的实施中是有用的，其可包括连接到所述处理器的存储设备，其中所述存储设备被配置用于存储一个或多个医疗数据和已处理的医疗信息。该系统可以包括连接到处理器的定位设备，所述定位设备自动确定用户的位置，并输出位置信息，其中所述定位设备是全球定位系统(GPS)接收器，其中所述定位包括相对于陆基参考的纬度、经度、海拔、地理位置中的一个或多个。R/O设备可被配置为通过包括有线网络和无线网络的网络提供通讯。该系统可包括配置成接收来自用户身体的样品的一个或多个的端口和包括试样的基板。此外，该系统还可包括用于浓度依赖性的分析物检测的连接到基于干凝胶底物的分析仪，该分析仪包括基于干凝胶的传感器连接到处理器，所述处理器配置为分析试样、并产生经处理的医疗信息，其中样品的分析包括带有医疗数据的样本关联的参数。
在本发明的方法和系统中使用的样品可以是生物样品，其中可能包括来自患者的呼吸、唾液或任何体液或组织，其中经处理的医疗信息包含样品的化学分析中的一种或多种。
本发明的设备包括如上所描述的本发明的系统的组件，并且可包括至少一个辅助端口，用于连接到至少一个其他设备上。该设备可包括连接到处理器的药物递送系统，所述递送系统包括至少一个储存器，所述存储器包含至少一种组合物，递送系统被配置为施用至少一种组合物用于治疗该用户，其中根据处理器和处理后医疗信息的控制而施用所述组合物。递送系统被配置为自动施用组合物或药物。此外，递送系统可被配置为根据用户手动控制而施用组合物。
本发明的方法、系统和设备中所采用的处理后的医疗信息可包括用于在多个剂量之间选择药物的数学运算式，其中当个性化治疗糖尿病患者时，根据多个剂量的至少一种施用所述组合物。处理后的医疗信息包括所述至少一种组合物的信息，其中所述至少一种组合物的信息包括一种或多种的组合物的识别信息、释放量和释放时间。处理器可配置为产生和接收控制信号。
在本发明的某些实施例中，个性化与样品中监测的分析物浓度相关联的一个或多个糖尿病治疗概况包括，获取变化信息的当前分析物的药代动力学速率，基于与监测分析物浓度相关的接收的分析数据而计算变化信息的修饰分析率，并从在其上执行的药代动力学的计算生成一个或多个药物组合物。
在本发明装置的某些实施例中，所述处理器产生一个或多个自动的控制信号，并且响应于来自用户的输入端。控制信号可被配置成控制连接到该用户的设备、用户的植入设备和连接到处理器的设备中的一个或多个设备。这种控制信号可控制施用至少一种药物组合物，或它们的组合。
在本发明的更进一步的实施例中，本发明提供了用于提供代谢综合征组件管理的系统，包括：测量分析物浓度的传感器部件；接口部件；一个或多个连接到接口部件的处理器；存储数据和指令的内存，当一个或多个处理器执行时，其导致所述一个或多个处理器在预定时间段实时地充分地接收与被监测分析物浓度相关的数据，获取一个或多个与被监测分析物浓度相关的治疗概况，并对获取的一个或多个基于与被监测分析物浓度相关数据的治疗概况，生成一个或多个改进的治疗方案。
在本发明的更进一步的实施例中，本发明提供了治疗代谢综合征的优选实施方案中，包括：配置成充分地实时地监控患者的相关分析物水平的监测系统；药物输送装置，可操作地用于充分地实时地无线接收与来自分析物监测系统的患者的监测分析物水平相关的数据；和数据处理部件，其可操作地连接到一个或多个分析物监测系统或药物输送部件的，数据处理部件，其连接到获取一个或多个与监测的分析物相关水平相关联的治疗方案，并生成一个或多个修饰以获取一个或多个与监测的分析物测量值相关联的基于个性化治疗过程的治疗方案。
在本发明的系统的实施例中，对于心血管损伤和糖尿病并发症的“最高风险”对应于复合葡萄糖供应和胰岛素需求的SD分数通常小于1.0。药物如过多胰岛素(SD0.62～0.79)和促泌剂(SD0.69～0.81)具有最低得分和最低的潜在益处。药物如α-葡萄糖苷酶抑制剂(SD1.25)，TZD(SD1.27-1.35)和二甲双胍(SD2.20)均与1.0以上的SD成绩相关，并教导在葡萄糖供给计算机算法中有最大潜在益处。
在本发明的系统的实施例中，葡萄糖供给系统表被分割成包括“低风险”和“高风险”的至少一个类别。
在本发明的系统的实施例中，并入由影响疾病进展速率的其它药物而组成的心血管风险评分；这种风险由某些药物的定量方式而加快。加速可通过根据供给系统的教导的生物标志物来衡量。
在本发明的系统的另一个实施例中，并入由影响疾病进展速率的其它药物而组成的心血管风险评分；这种风险由某些药物定量方式而衰减。衰减可通过根据供给系统的教导的生物标志物来衡量。心血管风险评分可由其他医疗事件而组成，即在模型和系统中使用算法和一种或多种心血管进展的生物标志物，量化在代谢综合征中心血管损伤进展的速率，其中，通过一些已公开的治疗方法以定量的方式，衰减或加速这种风险。加速和衰减可以通过生物标志物来测量，并用来调整剂量或个性化治疗个体患者。
本发明将在下面实验部分的下述实施例进一步说明，它们是说明性的而不是限制性的。
实验部分
在下文所述实施例中，相同的表格编号可用于不同的实施例中。例如，实施例1-4含有“表1”，实施例5含有不同的表格，但也被称为“表1”。当实施例提及表格编号时，意指包含在该实施例中的表格。
实施例1
健康人类志愿者研究
配方1
600mg/胶囊葡萄糖
1000mg胶囊
10％Eudragit包衣
塑化剂(丙二醇、三乙酸乙酯和水)
硬脂酸镁
二氧化硅
将上述配方1所述的单方施用给5名在晨睡时禁食的健康成年人志愿者。每名志愿者都处于禁食状态(即，在施用配方前2小时内没有进食)。在施用上述配方前不久，和施用后每隔4小时(直到施用配方后第11个小时)，测量每名志愿者的GLP-1、GLP-2、C-肽、(总)GLP-1(通过放射性免疫测定(RIA)确定)、PYY、血糖(BS)、(总)GLP-1(使用血浆)和胰岛素的血液水平(ng/ml)。
基于从上述测试的5位个体获得的数据，得出以下结论：除了1名受试者，其余4位的(总)GLP-1(RIA)、(总)GLP-1(使用血浆)、GLP-2、PYY、胰岛素、C-肽的血液水平和血糖都在施用配方1后约6-10小时达到峰值。(总)GLP-1(RIA)、(总)GLP-1(使用血浆)、GLP-2和PYY的峰值水平与胰岛素、C-肽和血糖的峰值水平相关，尤其是受试者D和E。这提示在这两组之间存在逆推的相关性，因此对第一分组的刺激导致第二分组水平的降低。
此外，由于GLP-1、GLP-2、C-肽、PYY和胰岛素刺激的结果，血糖和胰岛素水平降低。
在该实施例所述的实验后，一些患者继续服用上述配方1一段延长的时间，经历了有益的体重减轻，在1名患者中，血糖和胰岛素水平得到了显著的控制。
可以评估血糖、回肠制动源性激素的水平，及其对食物刺激的响应，估算回肠制动响应性(GLP-1、GLP-2、PYY)的异常。这表示本发明的方法可用于诊断受试者是否患有与回肠制动激素对食物、血糖或胰岛素水平的响应异常相关的功能障碍。例如，可以向受试者施用包含肠溶衣包被的、回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质的标准剂型，在施用回肠制动激素释放物质后，以规律的时间间隔测量受试者的回肠激素、血糖、胰岛素和回肠激素的水平，包括GLP-1、GLP-2、PYY、IGF-1、IGF-2和瘦素。可以比较测量的回肠激素(例如，GLP-1、GLP-2、PYY、IGF-1、IGF-2)以及血糖和胰岛素的水平，与回肠制动激素、血糖和胰岛素的健康水平，后者是通过向对照受试者施用等量的肠溶衣包被的、回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质所确定的。
此外，该实施例和下列实施例确定了以下观点，即：当受试者处于禁食状态时，或在受试者的下一次计划进餐前约3至约12小时，优选约6至约9小时施用组合物，如上述配方1，提供了回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质。
实施例2
肥胖受试者研究
图2示例了受试者在4个月内的体重丢失和血糖水平，所述受试者在就寝的禁食状态下，每天服用配方1的单胶囊1次(在受试者的下一次计划进餐前约6至约9小时)，持续约4个月。如图2所示，在约4个月末，受试者实现了显著的体重减少(约24磅)。在施用配方1的过程中，受试者的血糖水平也得到显著改善。在4个月的疗程中，受试者经历了持续12小时或更久的胃口减少期，享受了明显的总热量摄入降低。在4个月末，受试者不再被诊断为肥胖，且其血糖水平完全落入可接受的范围内。
实施例3
配方II
其他片剂成分：
*根据使用的组合物，如下所述(关于配方III)使用10％重量的含水Nutrateric肠溶衣包衣(来自Colorcon,Inc.,Aphoeline-0)(在实施例中)、10％重量的含水虫胶(Mantrose Haeuser,Inc.Aphoeline-1)、8％重量的含水印度虫胶(Aphoeline-2)包被配方。
通过混合活性物质与玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁和二氧化硅，压缩成片剂，用虫胶(10％或8％虫胶)、三醋精和羟丙甲纤维素包被片剂，来提供配方II。可选的使用Eudragit包衣，其与上述包被配方I的包衣相似。
基于实施例1和2的结果，本发明人着手开始生成载体的项目，所述载体可以口服，并递送回肠制动激素释放物质至回肠，刺激回肠制动。下列数据(出现在附图3-8中)报告了用配方II组合物进行的实验的结果。还使用和测试了多个具有不同包衣和结构、以及部分亚包衣的丸剂配方，分析所获得的配方II。由初步结果明显可见，丸剂组合物和内容物表示出与刺激回肠制动激素通路来控制代谢综合征表现的假说一致的逻辑模式。还实施实验回答效果一致性的问题，得到的结果提示方法顺应未来作为治疗组合物和诊断工具的标准化和用法，额外的结果显示了对血糖的改善，而之后对胰岛素和C-肽的测试显示了刺激胰岛素和C-肽不能完全解释胰岛素抗性减少所涉及的理论。测量了瘦素、IGF-1和IGF2，其结果证实刺激这些因子对观察到的稳定血糖和降低胰岛素抗性有贡献。
作为测试不同的组合物和丸剂结构的一部分，在志愿者上进行实验，从而确定最佳刺激。本实施例报告了5名服用配方II的患者的结果，以及相关的附图(图3-8)。在向5名禁食的志愿者施用组合物前，已获得了知情同意书，在一天内只允许他们随意喝水。在经过医生检查后，对其给予推荐的配方II日常剂量，其重要器官符合测试。在0小时时，获得血液基线水平，然后每隔1小时测量1次，直到第10小时。通过注册护士收集血液，用专业的国家实验室作出相应标记和编码，根据另一国外的专业级国家实验室的说明进行制备，包括在接受样品后立刻冷离心。将标记的编码样品储藏在干冰冰箱中，运送至3个不同的专业级国家实验室，分析和测量代谢水平和激素水平。数据以各代码的方式传回当地的国家实验室，正确编码，匹配用于分析的志愿者。实施分析，并相应的绘制图表。没有发生任何非常规实践；申请人惊讶的发现1名个体的结果具有非常高水平的GLP-1，不能与其他个体进行相同的模式。虽然对于提高统计性而言，将该名个体保留在数据内是有利的，但是申请人仍然从所示数据中去除了上述数据。
申请人注意到，根据预期的配方释放和丸剂刺激，其他的丸剂组合物测试表现出了相似但较不显著的刺激作用，以及模式的轻微修饰。由注册护士和医生对受试者进行全天监控。结果显示在图3-8中。上述附图明确证明了本发明的组合物对血糖具有有利的影响，降低胰岛素抗性，并对胰高血糖素、GLP-1、血糖、C-肽、胰岛素、PYY、瘦素、IGF-1和IGF-2具有有利的影响。应注意，IGF-1和IGF-2参数可以帮助解释在使用该组合物所观察到的肌肉质量保护和减少脂肪质量方面的一些显著的差异。GLP-1的结果(图6)提示了有利的身体组成改变(降低的脂肪/增加的肌肉)，在一定程度上与RYGB手术达到的水平匹配，但没有伴随该类手术的并发症和副作用。PYY的结果(图7A-E)遵循了相似的刺激模式，早期刺激与约3-8小时水平的持续刺激偶联，最大强度在摄入该组合物4至10小时后。模式是可预测的，顺应于标准化，并且是对胃口抑制有贡献的回肠肽刺激的指针。
关于葡萄糖、c-肽和胰岛素对本发明组合物的响应性，数据概括在图8A-J中。考虑到葡萄糖/胰岛素相互作用的变化和响应性，发明人将患者分为具有不同起点的类别，以确定本发明组合物对不同组别的作用是否存在任何差异(正常的葡萄糖/轻度升高的胰岛素；升高的葡萄糖/正常至低的胰岛素水平；升高的葡萄糖和升高的胰岛素；正常的葡萄糖/升高的空腹胰岛素；和正常的葡萄糖/轻度的胰岛素增加)。本发明的组合物的主效应是内稳态；血糖和胰岛素的调控方式与胰岛素抗性的抑制/降低和葡萄糖耐受的增加(通过上调回肠激素、IGF-1、IGF-2)一致。在第一组中(正常的葡萄糖/轻度升高的胰岛素，图8A-B)，轻微减少的葡萄糖水平抑制了胰岛素水平，与抑制胰岛素抗性一致。第二组(升高的血糖/正常至低的胰岛素水平，图8C-D)证实了在缺少胰岛素的条件下，刺激与T2D中的典型胰岛素刺激相似，对胰岛素刺激的峰值刺激发生在过程的早期，但胰岛素在过程后期降低，证明随时间出现内稳态和胰岛素抗性降低与葡萄糖耐受增加。第三组(升高的血糖和胰岛素，图8E-F)证实了在胰岛素刺激和抑制之间的持续摆动，其与胰岛素抗性抑制相关，因为胰岛素倾向于随时间降低，胰岛素证明了在周期内的刺激发作。第四组(正常的葡萄糖/升高的空腹胰岛素)证明了葡萄糖和胰岛素的下降与时间一致(在施用组合物3-4小时后，显著的胰岛素下降)。在第四组中(正常的葡萄糖/轻度的胰岛素增加，图8I-J)，伴随血糖减少的胰岛素降低进一步证明了对胰岛素抗性的抑制。
在该系列实验中，发明人能够使用安全有效的口服制剂刺激回肠制动激素，所述口服制剂包括具有肠溶衣释放(缓释/控释型)的回肠制动激素释放物质，帮助以天然的方式节制胃口，而没有现有技术方法的副作用。实验证明了激素释放的内在模式可以作为诊断工具，用于测试回肠制动激素的不足、过量或其他异常。还显示了这样的事实，即，本发明刺激IGF1和IGF2和瘦素，同时减少/抑制胰岛素抗性，并增强葡萄糖耐受，给出了用于治疗NIDDM(T2D)、糖尿病前期、代谢综合征和胰岛素抗性的优秀前景。通过依照本发明刺激回肠激素，本发明展示了健康、肌肉质量保护或生产的增强因素。此外，本发明还能够刺激胰高血糖素、胰高血糖素样因子(肠胰高血糖素等)。
实施例4
使用两种不同的配方(包括上述配方II)进行实验，从而确定给予受试者的最大丸剂产量。将受试者分为7组，每组都给予不同的丸剂组合物。
目标是研究和测量除血糖外的多个参数，如葡萄糖内稳态，包括胰岛素、c-肽、葡萄糖、IGF-1、IGF-2、胰高血糖素和瘦素。研发丸剂组成，从而将丸剂数量从一开始的16减少到7。丸剂是在禁食时口服的，所有参数的血液工作都是按小时进行的，每个试管都对时间和患者进行编码。血液产品是由专业人员处理的，按不同测试的要求制备，样品被送到2个不同的国家实验室，按编码提供结果。
一旦为每个患者解码和分析，结果采用不同患者对不同参数的平均应答，考虑了一些受试者表现出异常的胰岛素水平、异常的葡萄糖水平或两者。
在测试过程中使用的2种丸剂组合物如下(每片片剂的成分，按mg计)，实施例3中的配方II(如上)：
其他片剂成分：
通过在片剂中混合活性物质与玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁和二氧化硅，用虫胶、三醋精和羟丙甲纤维素包被片剂，来提供配方II。虫胶是欧洲虫胶(Aphoeline-1)或印度虫胶(Aphoeline2)，如上所述。
配方III使用包含2％澄清的聚乙烯醇(PVA)包衣和14％nutrateric包衣(Aphoeline-0)的包衣。澄清的包衣是用聚乙烯醇、滑石、聚乙二醇、聚山梨醇酯80制成的；nutrateric包衣是用乙基纤维素、氢氧化铵、中链甘油三酯、油酸和硬脂酸制成的。活性成分的专利掺合物包括海藻酸钠和右旋糖，1150gm(85％重量的配方III)。
测试规程
所有受试者都是签署了关于将要施用的GRAS标准supplement的知情同意书的志愿者。每个受试者都是空腹的，最后一次摄食发生在前一晚。已结束了基线实验室工作，包括血糖、胰岛素和c-肽，和其他激素。由注册的专业人士收集样品，并用专业的实验室技术员处理样品。根据本规程匿名标记样品试管，在冷冻容器中运送至合同说明的注册实验室进行测试。
在口服添加剂之前和之后的每个小时采样。在每次绘图之前采集重要器官的数据。在测试之前或过程中不允许摄入任何食物或饮料，但允许随意喝水。结果汇集在附表中，示例的所附图表包括图9-28和表1-21。
选择的受试者是更大组的一部分，只包括具有异常胰岛素、或异常血糖、或两种异常的受试者。组的其余成员的胰岛素、葡萄糖或c-肽的水平没有显著改变。
如附图和相应表格提供的证据，血糖和胰岛素一般响应明显导致激素刺激的回肠制动激素释放物质的施用而减少和/或稳定。起始值越高，该应答表现得越大，表示胰岛素抗性显著减少。还可以注意到，胰岛素和葡萄糖的值约正常，其数值的改变越不显著，表示丸剂的效果是自我限制的，即，令人惊讶的的是，回肠制动激素释放物质有利的作用于校正异常水平，但没有将血糖减少至低于正常值的危险，因此没有低血糖的风险。回肠制动激素释放物质在仅表现出糖尿病前期症状的个体中特别有效，所述个体还没有提示进行药物治疗，或者药物治疗由于副作用的风险而不是优选的。
回肠制动激素释放物质在人类中确定的安全有效剂量范围是从500至12500mg/天，优选约7,500mg/天至约12,000mg/天，优选约10,000mg/天。当不受理论约束时，产物因此使胰岛素抗性无效/降低，从而允许血糖进入细胞，而胰岛素处于正常水平，与测试受试者中生成的异常高的胰岛素水平相反，因此将胰岛素水平降低至基线。这允许身体使用更多的能量，同时减少高胰岛素促进肥胖的毒性效应以及与高胰岛素水平相关的恶性循环，如代谢综合征、多囊性卵巢、动脉硬化、高血压、脂肪肝等。
通过施用含有GRAS成分的本发明的配方，实现对胰岛素生产的调节，被认为是通过肠道下部的刺激激素的作用产生的，所述刺激激素作用于IGF样受体或不同于的IGF或胰岛素受体的受体，可能是like受体IRR。由于回肠制动激素释放物质组合物不被吸收，且表现出通过激素刺激分化作用，因此，还可以刺激来自相同区域的新激素，其本身或通过IGF刺激作用于受体。
因此，依照本发明，发现包含GRAS标准成分的回肠制动激素释放物质通过作用于抑制胰岛素抗性、降低/稳定血糖而有效的治疗不依赖胰岛素的糖尿病、糖尿病前期症状和胰岛素抗性，且没有副作用，因此可用于治疗所有类型的胰岛素抗性，尤其是NIDDM、多囊性卵巢和B型胰岛素抗性。
实验结果讨论：实施例1-4
GLP-1是一种响应营养物摄入，从肠道L细胞释放的促胰岛素激素，已针对β细胞功能进行了广泛的综述。GLP-1既是肠源性激素，又是在脑内合成的神经递质。早期报告提示，GLP-1在外周作用，促进胰岛素分泌和影响葡萄糖内稳态，而中枢的GLP-1降低食物摄入和体重。然而，目前的研究表示，实际上各个位置上的GLP-1都在上述功能中发挥作用。有实质性的证据证明外周和脑GLP-1参与摄食调控和葡萄糖内稳态，并提出了关于GLP-1在多个位点协同作用的模型。(19)然而，在多种其他组织中有丰富的GLP-1受体。因此，GLP-1的功能不限于胰岛细胞，其对许多其他器官也具有调控作用。例如，提示了GLP-1可能在阻塞性心力衰竭中具有益处(20)。GLP-1具有调节心肌的葡萄糖摄入的能力，从而对心脏保护具有影响。(用于改善肌肉功能和心脏)葡萄糖-胰岛素-钾离子(GIK)灌注已研究了数十年，对于在急性心肌梗塞中的益处存在相互矛盾的结果。基于相同的概念，目前已证实GLP-1是左心室(LV)收缩功能障碍的更有效的备选方案。(20)
综述了已出版的、经过同行评议过的关于GLP-1胰腺外作用的医学文献(1987年至2008年9月)(21)。GLP-1的胰腺外作用包括抑制胃排空和胃酸分泌(这是帮助减少酸分泌和阻止食道癌)，从而实现将GLP-1定义为肠抑胃素。GLP-1的其他重要的胰腺外作用包括在肝脏葡萄糖生产中的调控作用、胰腺外分泌的抑制作用、心脏保护和心脏营养(cardio tropic)作用、调控胃口，和对传入的感觉神经的刺激作用。GLP-1、GLP-1(9-36)酰胺或GLP-1m的主要代谢物是由二肽基肽酶-4降解的截短产物。GLP-1对肝脏葡萄糖生产和心脏功能具有拟胰岛素效应。Exendin-4存在于爬行动物毒蜥(Helodermasuspectum)的唾液腺中，是哺乳动物GLP-1受体的高亲和力激动剂。它抵抗二肽基肽酶-4的降解，因此具有延长的半衰期。总而言之，GLP-1及其代谢物具有重要的胰腺外效应，特别是对于心血管系统，以及对葡萄糖内稳态具有拟胰岛素效应。在肥胖状态下，这些效应是特别重要的。(21)
考虑到上述GLP-1的重要性和使其水平增加更多的效果，联合使用DPP-IV抑制剂与口服本文公开的回肠制动激素释放物质将比可外周注射的GLP-1药物效果更好，所述GLP-1药物缺少控制血糖和肝脏葡萄糖释放、胰岛素分泌和肠系膜脂肪应用的主要入口浓度，以生理学方式作用阻止并发症和副作用，并改善治疗结果。因此，使用BrakeTM和市场上可获得的DPP-IV抑制剂可以靶向T2D和糖尿病前期，作为代谢综合征表现中更有效的和天然具有更少副作用的药物发挥作用。
相反，在肥胖患者中，GLP-1的食物相关性刺激是响应低下的或者甚至缺失的。回肠制动是下调的。Marks等还显示了在肥胖患者中显著缺少对口服葡萄糖的GLP-1响应性(21)，表示回肠制动通路在肥胖的病理发生过程中下调。另一方面，进行过肥胖外科手术的肥胖患者通过抑制胃口而逐渐丢失体重。他们还经历了对血液的葡萄糖水平非常积极的影响和胰岛素抗性的改善。所有上述效果的一个可能的解释是肥胖外科手术显著激活了休眠的回肠制动通路，如同通过肠溶衣试管递送大量BrakeTM或其组分至回肠的本实验所预期的一样。(23,24)。在1998年，已知葡萄糖是GIP的刺激因素(22)。因此，本发明还涉及其作为肥胖外科手术的替代疗法、或合并疗法、或在先疗法、或在后疗法的用途。
在1996年，曾假设该刺激作用是通过神经传递发生的(25)，且在一定程度上通过回肠制动激素的神经元刺激作用间接的涉及GIP。该效应可以被阻断剂降低神经元刺激所抑制。其他人挑战了上述发现，可选的假设回肠制动效应是由可见于整个肠道的L细胞直接介导的。事实上，他们认为对L细胞的作用与GIP激素在上部空肠和PYY在肠道下部的作用并存。
肠胰高血糖素的分馏实验导致GLP-1和GLP-2的分离。因为所具有的胰岛素活性，GLP-1被用于治疗糖尿病，并被注意到具有显著的体重减轻特性。可用于治疗糖尿病的GLP-1类似物，如Exenatide(Byetta)，与有利的葡萄糖控制和胃口抑制相关的体重减轻相关。也可以使用回肠制动通路中的其他激素，如PYY类似物，还设计实验来由于治疗人类肥胖。
Holst及其同事(2006)出版了关于GLP-1对身体不同部分作用的详细综述，包括肌肉、神经系统、心脏和胰腺、肝脏、肠道和脑(26)。GLP-1还表现出是在生理学水平对人体摄食的强效调控因子(27,28)。GLP-2靶向肠道器官的生长和再生，因此作为生长因子激素发挥作用，帮助身体从损伤恢复(32-37)。这将帮助身体从与化疗、放射、机械损伤(如手术或外伤)或感染的事件相关的损伤恢复。PYY表现出与GLP-1组合诱导饱腹感和抑制酸分泌，显著作用于运动性(38,39)。还通过注射和鼻部施用，测试PYY，但其本身没有成功的阻止和治疗肥胖。一些研究提示，所有回肠激素的刺激作用都同时协同作用，以抑制胃口和调控葡萄糖和胰岛素，由于在较低剂量下作用和主要作用于门脉系统，该协同效应的结果是引人注目的。
除上述内容外，还注意到甘油三酯水平甚至比肝脏酶更显著的减少，表示本发明可用于靶向脂肪肝炎以及高甘油三酯血症。就肝脏损伤和脂肪肝病而言，1名正接受1a基因型丙肝治疗的患者在干扰素和利巴韦林常规治疗的过程中，经历了反复的病毒计数，该现象通常被解读为病毒对恢复正常应答趋势的治疗的抗性，表示患者对疗法的免疫应答改变。
在另一个受试者中，1名具有肝脏酶和对类固醇和cellcept的meld分数恶化的自身免疫肝炎的女性患者在接受治疗后，肝脏酶再次改善，表示患者免疫系统的改善和改变，提示了比代谢适应症更好的用于肝病的更泛化指标，或者另一个解释是所有的肝病在响应任何损伤时都具有与肝脏应答损伤相关的共同重要因子。
实施例1-4概述
外周注射GLP-1类似物是治疗糖尿病的熟知方法，并以与Aphoeline/Brake治疗相似的方式生产胃口抑制。然而，外周GLP-1的特性包括不同的生物分布模式和约3分钟的短半衰期。如果GLP-1是由GI道刺激诱导的，则大部分剂量将不进入门脉系统，而外周施用时，少于15％的GLP-1将通过肝脏进入外周。虽然证实了从外部使用回肠制动激素具有胃口抑制效应，但是除了RYGB手术外，之前尚未尝试使用口服制剂在GI道的管腔中重置、调控或刺激内源性回肠制动的想法。配方对回肠制动通路的新型作用比外周皮下注射具有更大优势，因为该通路是在远端小肠中局部最优活化的。有比回肠制动活化释放的GLP-1更多的物质，当正确刺激时，这些回肠制动激素协同的并以高度互补的方式作用，同时避免了与不经肠道的仅施用其中一种相关的副作用，在胰腺、肝脏和前端GI道产生了最优的激素暴露。因此，利用GLP-1外周注射的方法虽然经证实具有胃口抑制，但部分是递送位点的问题。例如，皮下注射高于生理学水平的GLP-1仿制物不能产生门脉应用较低量的优势。因此，肝脏和胰腺效果不是有益的；仅通过外周皮下注射活化了脑部的胃口抑制轴。此外，在非靶器官中也具有GLP-1受体，如心脏和肾，这可能解释了目前注意到的Exenatide的一些副作用。因此，门脉系统是发挥大部分作用的位置，对局部回肠制动通路的活化导致完全补足了在胃口抑制以外的益处。随着口服施用制动，存在胃口抑制，但还对葡萄糖控制、胰岛素通路、重置胰腺葡萄糖感受器、肝糖原储藏和葡萄糖释放，以及脂肪组织动员具有有益效果。
由Aphoeline/Brake控制的作用和从中释放的生物媒介自始至终位于从食道至直肠的GI道中。外周GLP-1的另一个问题是在一年内和多达40％的Exenatide治疗患者中出现肽的抗体。Exenatide的其他副作用包括与治疗相关的胰腺炎和肾衰竭。这些应该不伴随由使用制动造成GLP-1局部释放而发生。
综述了关于胃口控制和肥胖的文献，主流方法是热量计数和锻炼。过多的热量摄入与心理问题相关。其结果是，从患者的观点来看，他们没有自制力的沉溺于食物，或者患者没有充分运动来弥补摄入的热量(49)。虽然真实，但这些言论并没有给出影响大部分这类患者的准确问题情况，所述患者表现出非常平衡的心理，且其最大的努力也不能减轻体重。一些综述提示处于压力下的人倾向于丢失比处于压力状态较小的人更少的体重，将氢化可的松归因于病因学因素。其他使用大鼠模型的研究(48)提示：肥胖是预定的，总是倾向于随年龄回归遗传曲线。
确实已知某些通常使用抗抑郁剂和抗精神病剂的适应症，包括糖尿病、高血压、胰岛素抗性都与体重增加相关。肥胖外科手术对肥胖患者和伴发糖尿病患者的效果似乎也受局部GI活化回肠制动通路后中枢抑制胃口的介导。存在这样的可能性，即组合使用Brake与刺激胃口的中枢活性化合物(如奥氮平(Zyprexa))，将抵消这类药物的体重增加缺点，导致产生了组合产品，如ZyprexaBrake。作用机制不是心理学的，如口服热量摄入和能力消耗，因为肥胖接受RYGB手术的患者具有比经过带捆绑措施的手术的人改善的胃口控制。RYGB手术的效果还与旁路的连接位点相关。如果太短则出现严重的吸收不良结果，而如果环路太长，则患者不丢失体重。手术连接位点明确影响回肠制动的活化。另一个一致的观察结果是利拉鲁肽的有利的体重丢失作用，即使患者的行为或生活史没有大的改变(29)。
治疗肥胖的其他方法是尝试绕开不同的系统，如通过市场上可获得的不同药物，提供直接作用于胃口控制中枢的药物。必须解决的不同副作用包括高血压、中风、成瘾、痉挛、心律失常和冠脉事件、肺高压、严重的抑郁、自杀和失眠。即使患者体重减少，也存在与暴食相关的药物反弹，患者最终在系统重新循环其他对体重控制中枢的疗程，或者增加了比最初更多的体重，由于在短时间内剧烈的体重波动而将患者置于高于基线的风险下。
维达列汀是选择性的二肽酰肽酶IV抑制剂，其提高了生物学活性的胰高血糖素样肽-1的进餐刺激水平。慢性维达列汀治疗减少了2型糖尿病患者的餐后葡萄糖水平，降低了血红蛋白A1C。然而，缺乏对于维达列汀促进血浆葡萄糖浓度降低的机制的了解。方法：16名T2D患者(年龄，48+/-3yr.；身体质量指数，34.4+/-1.7kg/m2；HBA1c，9.0+/-0.3％)参与安慰剂对照的随机双盲试验。患者在不同的天数接受100mg维达列汀或在1730h接受安慰剂，在用双示踪剂技术(3-(3)H-葡萄糖iv和1-(14)C-葡萄糖口服)实施膳食耐量试验30min后。结果：在服用维达列汀后，在6-h MTT的过程中，对内源性葡萄糖生产(EGP)的抑制作用大于安慰剂(1.02+/-0.06vs.0.74+/-0.06mg.kg-1.min-1；P＝0.004)，胰岛素分泌速率增加21％(P＝0.003)，但凭借血浆葡萄糖显著降低(213+/-4vs.230+/-4mg/dl；P＝0.006)。同时，胰岛素分泌速率(曲线下面积)除以血浆葡萄糖(曲线上面积)增加29％(P＝0.01)。维达列汀在MTT过程中的血浆胰高血糖素抑制作用大5倍(P<0.02)。EGP的下降与空腹血糖的减少(改变＝-14mg/dl)正相关(r＝0.55；P<0.03)。结论：在MTT过程中，维达列汀提高了胰岛素分泌，抑制了胰高血糖素释放，导致增强的EGP抑制作用。在餐后阶段，单剂维达列汀通过增强EGP的抑制作用降低血糖水平(40)。
其他体重减轻的方法靶向吸收，生成吸收不良的状态，产生大便失禁，并可能导致脂肪肝和其他不理想的效应(51)。
基于这些本领域的先驱研究，开始强调更天然的GI道方法来减少体重，这将涉及所有调控热量摄入和体重的内源机制。目标是以更小的副作用减少更多的体重，标准是RYGB手术。关于该问题的最新方法综述有说服力的概括了现有技术(17,41-44)。关注点转移到利用身体的天然信号的回肠制动通路：用于未来研究肥胖药物疗法的肠激素(45,46)。发现同时考虑生理学和机械药理学，RYGB应该是用于比较Aphoeline/Brake作用的标准。首次显示了RYGB和口服制剂以近乎相同的方式发挥作用。唯一的差异是RYGB体重减轻更多，但这是可预期的，因为在RYGB中，胃的大小显著降低，而服用Brake的人的胃大小没有任何改变。
基于临床的观察结果，饥饿和肥胖具有内脏的和潜意识的组分。在一定程度上，这些效应是患者未知的，使其很难用于个体控制胃口。当时的个体将尝试用替代性的自主意识取代所缺乏的内脏感觉，导致持续监控热量、输入/输出以及使用的热量和整天的活动，从而控制体重。这是有难度的，通常导致尝试以该方式减轻体重的人的困扰。回肠制动作用参与了胃口的选择性调节，同时以有意识和无意识的状态控制胃口。在一定程度上，下部GI道影响对受体所需食物的胃口，通过摄入和消耗同时控制这些胃口通路的协调。对于葡萄糖控制而言，供给模型(supply side model)的教导扩大了对这些通路及其对长期的体重贡献和通过膳食与运动控制T2D的理解。令人惊讶的观察结果是回肠制动激素对控制T2D的影响，和RYGB与Brake之间的同源性。
回归到尝试找出在正常个体和超重或肥胖患者的身体对食物的应答差异的文献，所报告的唯一的显著异常是回肠制动对摄入混合饮食的响应(17,22)，更具体的是对碳水化合物的响应。因此，似乎天然的胃口抑制通路对摄入碳水化合物是耐受的。这部分的解释了Adkins饮食的成功，即使在此情况下，在这两组的解剖学或组织学之间没有可证实的差异，除了在罕见的情况下，严重病态的长期肥胖与回肠萎缩相关。考虑到递送至肠道部分的食物能够独立于口服而刺激这些激素的事实，以及可以通过抑制神经传递来抑制在混合进餐过程中的回肠刺激的事实，提出了以下可能性，即问题似乎是关于将信号从肠道传递至大脑。重置碳水化合物耐受型回肠制动通路可能将重置胃口中枢，并更新中断进食的反馈环路，以上都不会发展为代谢综合征。因此，如果能够用口服施用的配方以RYGB的方式直接刺激回肠，就应该能够重建回肠制动信号，并至少在重建测量食物摄入的内脏信号方面给予患者一些帮助。
这些内脏信号不仅对控制代谢综合征异常是重要的，而且在综述文献中报告了这些激素对患者是非常有益的(34,44)。缺少对这些激素的下调可能是患者在过食时缺乏意识的原因。由于这些激素对胰岛素和葡萄糖水平的内稳态也是非常重要的，将极大的帮助利用已存在的能量储备。最后，有新的证据证明食物和肠道细菌导致的肠道源性炎症本身受回肠制动通路释放的激素的调控，且首次证明RYGB手术和口服施用Brake控制这些长期炎症通路。当脱离控制时，这些通路导致代谢综合征表现，如动脉硬化，并可能对代谢副产物的沉积有贡献，如脑内的淀粉状蛋白，这是阿兹海默病中的重要通路。以该方式使用Brake将改善动脉硬化或阿兹海默病，这是属于RYGB手术的有益效果。
通过用Aphoeline/BrakeTM天然的刺激激素，可递送大部分属于门脉系统的激素，在这里对胰腺和肝脏具有最强有力的影响。以下事实也有鼓励作用，即，用于肥胖的RYGB手术能够在所有患者中刺激这些激素，表示仍然存在这些激素响应的先天能力。
设置了用GRAS成分的口服制剂刺激回肠激素的目标，生成模仿RYGB手术作用的回肠制动激素释放物质。来自Aphoeline/Brake与RYGB比较的数据是强制性的，而回肠制动通路的刺激作用似乎独立于年龄或体重或糖尿病。这确定了即使肥胖，肠道也仍然有功能，问题似乎在于来自回肠的信号传递下调(另一份确认声明来自触发了相同过程的恰当个体中的RYGB手术方法)。
从产生调控回肠制动激素释放的口服制剂中发现，以该方式局部刺激回肠对葡萄糖和胰岛素内稳态有非常强有力的效果，导致胰岛素抗性快速下降。胰岛素抗性是对口服使用Brake或对RYGB手术的响应改变的最主要的生物标志物。我们发现回肠制动通路不是进一步刺激胰岛素的手段，而是降低葡萄糖供给递送，导致在患者开始减轻体重很久以前就发生胰岛素抗性降低。这也和RYGB手术的数据一致，后者的胰岛素抗性降低发生在手术吻合术的数小时内，比任何体重减轻都早得多。
对脂肪肝炎的效果更强有力，由在用Aphoeline/Brake治疗3-4周内，酶水平降低至正常值可知，但需要在更长的持续时间内进行研究，验证所述趋势和收获，但是从内毒素、炎症、胰岛素抗性的降低，甘油三酯和胆固醇趋于正常化的倾向，以及所有参数(包括血小板)令人惊讶的改善来看，所述趋势是真实存在的。在肝硬化患者中也观察到相似的血小板趋势(未公开数据)。
基于利拉鲁肽和体重减轻的最新出版物(29)，肠道激素的GLP-1家族将以与预期不同的方式诱导体重减轻，所述体重减轻是缓慢的，且发生在其他参数开始改善之后。与体重增加类似，体重减轻也是潜在的，发生在潜意识的水平。通路在休眠后被重新活化，而远端的热量信号在回肠中再次得到响应。
口服刺激所有回肠激素的优点在于激素的协同效应，其注定超越任何单个组分，在广泛的通路中同时刺激。事实是，这些激素都释放在门脉系统中，该系统似乎是除肌肉和脑以外所有代谢的中枢，这些激素的最高浓度都在门脉系统中的事实使本发明的刺激作用比外周施用这类激素的侵入性低得多，同时更有效。
还需要进一步研究抑制胰岛素抗性的机制。虽然显示IGF系统是受激的，但并不认为这是唯一的答案；作为等式的一部分，还需要研究其他肽以及其他细胞受体(如RR受体)。在下一节中，我们重点安排了该方向的未来工作。
涉及实施例1-4的其他目标(附图标记为E)
项目描述
考虑到刺激这些激素的最天然的方式是使用口服制剂，用于肠道刺激回肠制动通路，我们设计了项目和产品来刺激、然后重置患者的回肠制动。主要目标是：
1、建立口服活化回肠制动通路的概念验证，用肠溶衣包被机制保护的含有食物成分的口服丸剂藉此可以将该食物成分递送至远端回肠，从而刺激回肠制动激素。
2、为了证实用该配方刺激回肠制动是可重复的，和可以导致在人体内释放的回肠激素达到显著的生理学水平。
3、为了确定对刺激回肠制动的时间相关性响应模式，和利用局部肠道刺激植物重置肥胖患者的回肠制动的手段。
4、为了证实在超重和肥胖患者中的回肠制动刺激。
5、为了证实回肠制动激素的增加通过调控肠-脑信号传递，从而降低胃口，导致肥胖患者体重减轻。
6、为了研究在回肠制动激素和全身效应之间的相互作用，如血糖控制、胰岛素内稳态和胃口控制。
7、为了建立Aphoeline/BrakeTM治疗肥胖患者的剂量、施用时间和最佳方案。
本项目被设计用于重置调控胃口的生物学过程。它测试了在肥胖患者中表现出应答低下的内源性通路。认为重置回肠制动模仿了在肥胖患者中的肥胖外科手术的效果，而不将肥胖患者暴露在手术风险下。如果成功，则产物将使用现有的通路，保护免受有害的代谢综合征效应，以及相关的控制和反馈环路，避免了并发症和副作用。利用BrakeTM将帮助身体重获对肠道因子的控制，所述因子调控摄入的营养物和体重。此外，考虑到患者控制了无意识的胃口控制部分(是一条在意识水平非常难以应对的通路)，使其更容易的遵循膳食并减轻体重。没有证据证明肥胖患者中的应答低下型回肠制动是不能进行外部调控的器质性缺陷，但在理论上这是可能的，因为一些患者不响应肥胖外科手术。
方法学：
作为起点，需要计算需要递送至回肠的食物的量。出于该目的，我们决定使用碳水化合物作为起步方案。碳水化合物是回肠制动机制的显著刺激(19)，且通过检查血糖水平，易于监控丸剂的任何吸收或失效。最后，碳水化合物的吸收比脂肪更快终止，留出了更多的空间易于初始测试口服制剂。
基于上文，必须计算递送至回肠的正确热量。我们决定继续测试刺激胰岛素所必需且在血流中可见的碳水化合物最少量；将其命名为最小代谢单位。其背后的想法是，如果肠道上部能够将其理解为食物，则应监控吸收不良的肠道下部应该能够反应出吸收不良的信号。确定所述单位应在8至15gm碳水化合物之间。用于指导回肠刺激实验的量是约15gm(19)。
第二项任务是使丸剂具有包衣，从而在没有近端小肠吸收的条件下将碳水化合物递送至回肠。这需要缓释配方，避免渗透性的副作用。
由于参与重置回肠制动的碳水化合物的量，目标是减少丸剂数量，最开始为18，数量减少至每天7颗这一可管理的水平。配方和剂量探索实验开始于2003年，至2008年已获得了4-5种不同的配方，这些配方都经受了体外考验，可以进行测试。
用先导配方进行3次试验，获得了Aphoeline的组分(依照上文提供的配方)。在健康志愿者知情同意后，进行全天医学监控，在过夜的空腹状态后服用所述丸剂，在测试的10至12小时内，每小时采集血液工作。测量肽回肠制动相关激素及其相关的生物标志物：血糖、胰岛素、c-肽，和最后测试的IGF-1、IGF-2。允许患者随意喝水。根据各个专业实验室的推荐，由专业的注册护士收集样品，在采集后，立即用对照实验室(1个)处理血液，在干冰上包装每个相应编码的试管，连夜运送至专业实验室。
患者分为不同的组。顺序处理各组。组内的每个受试者都是同时处理的，按照时间表，同组的其他成员位于配备了注册护士的分离的采样站。因此，组1都是在1至7号不同的站内同时进行的，时间安排是由尝试确保准时的独立监控员维持的。
最初，审核各组，将简短历史和身体检查填入文件，签署同意书，由工作站的护士放置肝素锁，然后进行0时采样，标记向组内所有个体同时给予丸剂的时间。顺序对其他组进行相同操作。之后，在对表的每个小时，按方案同时对组内所有成员采集血液，每次绘图都评估个体和重要器官数值，并从肝素锁采集血液，在生理盐水冲洗和丢弃最先几毫升后，使肝素污染最小化。如下测试GLP-1、GLP-2和PYY：向EDTA(紫色盖子)试管添加每管500微升Aprotinin和10微升DPP IV。收集血液，在10分钟内，在4℃离心机中离心。倒去上清液(血浆)并立即冷冻。根据预先组织过的标记系统，独立的标记和编码每个试管。储藏试管，并在-70℃运输这些标本。
将同一次采血的血液放置在2个不同的试管中，保证富余和对照，在含有蛋白酶抑制剂(EDTA、Aprotinin和DPP IV抑制剂)混合物的Vacutainer试管中。在上述试管中进行血液收集和冷冻离心机离心后，转移2.5ml血浆至容器中，或在“同一时间点”将来自同一受试者的两份血浆组合到1个6ml容器中。为了冷冻，根据预先组织过的标记系统，独立的标记和编码每个试管，然后在干冰上尽快运输至肽实验室测量，优选连夜进行。
将胰岛素、C-肽和葡萄糖收集在SST试管中，离心并送至当地的国家实验室。对照实验室报告了结果，并解码成标准的excel格式，返回进行分析。
统计学的分析激素数据集；结果描述在下列章节中。
统计学分析的结果
在测试了一系列配方和仔细的统计学分析了血液测试结果后，研发出Aphoeline。如表1所示，用3种不同的配方，在3个不同的时间进行测试：
表1：测试的时间和配方
时间 配方 受试者*
2008年8月 Aphoeline-1 A,F,G,H,I,J,K,P,U
2008年9月 Aphoeline-1 E,K,N
2008年10月26日 Aphoeline-1 A,B,C,D,E
2008年10月26日 Aphoeline-1 F,G,H,I,J
*在不同的测试时间，有不同的受试者(例如，8月测试中的受试者A不同于10月测试中的受试者A)配方如上所述。
统计学分析结果
使用用于统计学计算的R软件包进行所有的统计学分析和数据可视化。
1)随时间绘制10名受试者中每一个的GLP1、GLP2和IGF-I、IGF-II、葡萄糖、胰岛素、C-肽和PYY的测量值(图1E、2E、3E和4E)。
2)由图3E(其他实施例)可见，[i]所有5名Aphoeline受试者[F、G、H、I、J]都具有在0时升高的葡萄糖水平，[ii]除受试者G外，葡萄糖水平都单调的减少至正常水平；在受试者G的情况下，葡萄糖水平开始为113，降低至98，升高至112，然后下降至108。
3)由图3E还明显可见，Aphoeline组中的2名受试者[G和I]在0时具有略微升高的胰岛素水平，在上述两种情况下，胰岛素水平都在10时减少。
4)图5E(其他实施例)显示了Aphoeline-0组(受试者A–E在各个时间点的平均浓度)随测量时间绘制的GLP-1、GLP-2、IGF-I、IGF-II、葡萄糖、胰岛素、C-肽和PYY的平均浓度，而图6E显示了Aphoeline组的上述平均值(受试者F–J在各个时间点的平均浓度)。由图5E和6E可见，葡萄糖和胰岛素的平均浓度随时间减少。
5)使用关于趋势的Mann–Kendall非参数测试，确定Aphoeline-0和Aphoeline组的胰岛素和葡萄糖水平是否随时间减少。这些结果显示在下表2中。
表2：关于趋势的Mann–Kendall非参数测试的结果
*在测试大小0.05时，向下趋势是显著的，**在测试大小0.1时，向下趋势是显著的
表3：关于趋势的Mann–Kendall非参数测试的结果
*在测试大小0.05时，向下趋势是显著的，**在测试大小0.1时，向下趋势是显著的
具有升高的葡萄糖和/或胰岛素水平的受试者的结果
绘制葡萄糖、C-肽和胰岛素随时间的水平，用测试过程中生成的数据集的子集，其中初始的葡萄糖和/或胰岛素水平是升高的。服用3种Aphoeline配方[Alpholine-0、Alpholine-1和Alpholine2]中的任一种的受试者的葡萄糖、C-肽和胰岛素的水平都回归正常值。
与积极的副作用相关的体重减轻
图10E显示了在患者(50岁女性)中观察到的总体重减轻，是测量间隔天数的函数，图11E显示了同一患者在测量时的肝脏酶的水平。对于该受试者，Aphoeline明显对肝脏酶具有积极的和显著的效果。
讨论
外周注射GLP-1类似物是治疗糖尿病的熟知方法，并以与Aphoeline治疗相似的方式生产胃口抑制。然而，外周GLP-1的特性包括不同的分布模式和约3分钟的短半衰期。如果GLP-1是由GI道刺激诱导的，则大部分剂量将不进入门脉系统，而外周施用时，少于15％的GLP-1将通过肝脏进入外周。虽然证实了从外部使用回肠制动激素具有胃口抑制效应，但是除了肥胖外科手术外，之前尚未尝试在GI道的管腔中重置内源性回肠制动的想法。回肠制动通路是在远端小肠中局部最优活化的当正确刺激时，这些回肠制动激素协同的并以高度互补的方式作用，同时避免了与不经肠道的仅施用其中一种相关的副作用。利用GLP-1外周注射的方法虽然经证实具有胃口抑制的缺点，但部分是递送位点的问题。例如，皮下注射高于生理学水平的GLP-1仿制物不能产生门脉应用较低量的优势。因此，肝脏和胰腺效果不是有益的；仅活化了脑部的胃口抑制轴。此外，在非靶器官中也具有GLP-1受体，如心脏和肾，这可能解释了目前注意到的Exenatide的一些副作用。因此，门脉系统是发挥大部分作用的位置，对局部回肠制动通路的活化导致完全补足了在胃口抑制以外的益处。随着口服施用Aphoeline，存在胃口抑制，但还对葡萄糖控制、胰岛素通路、重置胰腺葡萄糖感受器、肝糖原储藏和葡萄糖释放，以及脂肪组织动员具有有益效果。
由Aphoeline控制的作用自始至终位于从食道至直肠的GI道中。外周GLP-1的另一个问题是在一年内和多达40％的Exenatide治疗患者中出现肽的抗体。Exenatide的其他副作用包括与治疗相关的胰腺炎和肾衰竭。
综述了关于胃口控制和肥胖的文献，主流方法是热量计数和锻炼。过多的热量摄入与心理问题相关。其结果是，从患者的观点来看，他们没有自制力的沉溺于食物，或者患者没有充分运动来弥补摄入的热量(23)。虽然真实，但这些言论并没有给出影响大部分这类患者的准确问题情况，所述患者表现出非常平衡的心理，且其最大的努力也不能减轻体重。一些综述提示处于压力下的人倾向于丢失比处于压力状态较小的人更少的体重，将氢化可的松归因于病因学因素。其他使用大鼠模型的研究(24)提示：肥胖是预定的，总是倾向于随年龄回归遗传曲线。
确实已知某些通常使用抗抑郁剂和抗精神病剂的适应症，包括糖尿病、高血压、胰岛素抗性都与体重增加相关。肥胖外科手术对肥胖患者和伴发糖尿病患者的效果似乎也受局部GI活化回肠制动通路后中枢抑制胃口的介导。作用机制不是心理学的，如口服热量摄入和能力消耗，因为肥胖接受旁路手术的患者具有比经过带捆绑措施的手术的人改善的胃口控制。肥胖外科手术的效果还与旁路的连接位点相关。如果太短则出现严重的吸收不良结果，而如果环路太长，则患者不丢失体重。另一个一致的观察结果是利拉鲁肽的有利的体重丢失作用，即使患者的行为或生活史没有大的改变(25)。
治疗肥胖的其他方法是使用作用于除胃口中枢以外部位的药物，通过不同的通路激发作用。必须解决的不同副作用包括高血压、中风、成瘾、痉挛、心律失常和冠脉事件、肺高压、严重的抑郁、自杀和失眠。即使患者体重减少，也存在与暴食相关的药物反弹，患者最终在系统重新循环其他对体重控制中枢的疗程，或者增加了比最初更多的体重，由于在短时间内剧烈的体重波动而将患者置于高于基线的风险下。
维达列汀是选择性的二肽酰肽酶IV抑制剂，其提高了生物学活性的GLP-1的进餐刺激水平。慢性维达列汀治疗减少了2型糖尿病患者的餐后葡萄糖水平，降低了血红蛋白A1C。然而，缺乏对于维达列汀促进血浆葡萄糖浓度降低的机制的了解。方法：16名T2D患者(年龄，48+/-3yr.；身体质量指数，34.4+/-1.7kg/m2；HBA1c，9.0+/-0.3％)参与安慰剂对照的随机双盲试验。患者在不同的天数接受100mg维达列汀或在1730h接受安慰剂，在用双示踪剂技术(3-(3)H-葡萄糖iv和1-(14)C-葡萄糖口服)实施膳食耐量试验30min后。结果：在服用维达列汀后，在6-h MTT的过程中，对内源性葡萄糖生产(EGP)的抑制作用大于安慰剂(1.02+/-0.06vs.0.74+/-0.06mg.kg-1.min-1；P＝0.004)，胰岛素分泌速率增加21％(P＝0.003)，但凭借血浆葡萄糖显著降低(213+/-4vs.230+/-4mg/dl；P＝0.006)。同时，胰岛素分泌速率(曲线下面积)除以血浆葡萄糖(曲线上面积)增加29％(P＝0.01)。维达列汀在MTT过程中的血浆胰高血糖素抑制作用大5倍(P<0.02)。EGP的下降与空腹血糖的减少(改变＝-14mg/dl)正相关(r＝0.55；P<0.03)。结论：在MTT过程中，维达列汀提高了胰岛素分泌，抑制了胰高血糖素释放，导致增强的EGP抑制作用。在餐后阶段，单剂维达列汀通过增强EGP的抑制作用降低血糖水平(26)。
其他体重减轻的方法靶向吸收，生成吸收不良的状态，产生大便失禁，并可能导致脂肪肝和其他不理想的效应(51)。
基于这些本领域的先驱研究，开始强调更天然的GI道方法来减少体重，这将涉及所有调控热量摄入和体重的内源机制。目标是以更小的副作用减少更多的体重，标准是肥胖外科手术。关于该问题的最新方法综述有说服力的概括了现有技术(27-31)。关注点转移到利用身体的天然信号的回肠制动通路：用于未来研究肥胖药物疗法的肠激素(32,33)。
基于临床的观察结果，饥饿和肥胖具有内脏的和潜意识的组分。在一定程度上，这些效应是患者未知的，使其很难用于个体控制胃口。当时的个体将尝试用替代性的自主意识取代所缺乏的内脏感觉，导致持续监控热量、输入/输出以及使用的热量和整天的活动，从而控制体重。这是有难度的，通常导致尝试以该方式减轻体重的人的困扰。
低血糖指数(GI)食物和富含全麦的食物与降低的T2D和心血管疾病风险相关。Nilsson和Holst检查了在健康受试者中基于谷类的面包晚餐(50g可利用的淀粉)对葡萄糖耐受和相关变量的效果，所述晚餐的不可消化的碳水化合物含量不同，之后进食标准化的早晨(n＝15)。在早餐时，采集3h的血样，用于分析血糖、血清胰岛素、血清FFA、血清甘油三酯、血浆胰高血糖素、血浆抑胃肽、血浆GLP-1、血清白介素(IL)-6、血清IL-8和血浆脂联素。在早餐后对饱腹感客观评级，使用扑热息痛作为标志物确定胃排空速率(GER)。测量呼吸氢作为菌丛发酵的指标。含大麦粒面包(普通、高淀粉-或富含β-葡聚糖的基因型)的晚餐，或富含大麦纤维和抗性淀粉混合物的白面粉面包(WWB)的晚餐，相比未添加的WWB，在之后的早餐时改善了葡萄糖耐受(P<0.05)。在早餐时，葡萄糖响应性与菌落发酵(r＝-0.25；P<0.05)和GLP-1(r＝-0.26；P<0.05)负相关，与FFA(r＝0.37；P<0.001)正相关。晚餐进食大麦粒面包比进食WWB在早餐时具有更低的IL-6(P<0.01)和更高的脂联素。呼吸氢与饱腹感(r＝0.27；P<0.01)正相关，而与GER(r＝-0.23；P<0.05)负相关。从上述实验可以总结出：晚餐的不可消化的碳水化合物的组合物可以影响早餐时的血糖波动和相关的代谢风险变化，通过涉及菌落发酵的机制。上述结果提供了证据证明在肠道细菌代谢和与胰岛素抗性相关的关键因子之间存在关联(34)。
回归到尝试找出在正常个体和超重或肥胖患者的身体对食物的应答差异的文献，所报告的唯一的显著异常是回肠制动对摄入混合饮食的响应(21,27)，更具体的是对碳水化合物的响应。因此，似乎天然的胃口抑制通路对摄入碳水化合物是耐受的。这部分的解释了Adkins饮食的成功，即使在此情况下，在这两组的解剖学或组织学之间没有可证实的差异，除了在罕见的情况下，严重病态的长期肥胖与回肠萎缩相关。考虑到递送至肠道部分的食物能够独立于口服而刺激这些激素的事实，以及可以通过抑制神经传递来抑制在混合进餐过程中的回肠刺激的事实，提出了以下可能性，即问题似乎是关于将信号从肠道传递至大脑。重置碳水化合物耐受型回肠制动通路可能将重置胃口中枢，并更新中断进食的反馈环路，以上都不会发展为代谢综合征。因此，如果能够直接刺激回肠，就应该能够重建回肠制动信号，并至少在重建测量食物摄入的内脏信号方面给予患者一些帮助。
这些内脏信号不仅对饱腹感信号是重要的，而且在综述文献中报告了这些激素对患者是非常有益的(31,35)。缺少对这些激素的下调可能是患者在过食、能量改善肌肉、肝脏、肠道、胃、神经和心脏时缺乏意识的原因。由于这些激素对胰岛素和葡萄糖水平的内稳态也是非常重要的，将极大的帮助利用已存在的能量储备。
通过用Aphoeline/BrakeTM天然的刺激激素，可递送大部分属于门脉系统的激素，在这里对导致代谢综合征并发症的炎症具有最强有力的影响。以下事实也有鼓励作用，即，用于肥胖的旁路手术能够在所有患者中刺激这些激素，表示仍然存在这些激素响应的先天能力。
设置了用与回肠制动激素释放物质一致的口服型天然试剂刺激回肠激素的目标。数据是强制性的，而回肠制动通路的刺激作用似乎独立于年龄或体重或T2D的存在。这证实了即使肥胖，肠道也仍然有功能，问题似乎在于来自空肠的信号传递下调，这解释为需要唤醒回肠制动。可以通过RYGB手术或口服施用BrakeTM唤醒回肠制动。
从上述刺激发现，对葡萄糖和胰岛素内稳态有非常强有力的效果，这与这些肽仅通过刺激胰岛素作用的假设不一致，而是主要通过在患者开始减轻体重很久以前就降低胰岛素抗性。这也和旁路手术的数据一致。
对脂肪肝炎的效果更强有力，由在3-4周内，肝脏酶水平降低至正常值可知，但需要在更长的持续时间内进行研究，验证所述趋势和收获，但是似乎活化回肠制动对代谢综合征产生了许多有益的效果，包括减少炎症、胰岛素抗性甘油三酯和胆固醇趋于正常化的倾向，以及所有参数(包括血小板)令人惊讶的改善。在肝硬化患者中也观察到相似的血小板趋势(未公开数据)。
基于利拉鲁肽和体重减轻的最新出版物(25)，肠道激素的GLP-1家族将以与预期不同的方式诱导体重减轻，所述体重减轻是缓慢的，且发生在其他参数开始改善之后。与体重增加类似，体重减轻也是潜在的，发生在潜意识的水平。通路在休眠后被重新活化，而远端的热量信号再次响应来自回肠的回肠制动信号。
口服刺激所有回肠激素的优点在于激素的协同效应，其注定超越任何单个组分，在广泛的通路中同时刺激。事实是，这些激素都释放在门脉系统中，该系统似乎是除肌肉和脑以外所有代谢的中枢，这些激素的最高浓度都在门脉系统中的事实使本发明的刺激作用比外周施用这类激素的侵入性低得多，同时更有效。
还需要进一步研究抑制胰岛素抗性的机制。虽然显示IGF系统是受激的，但并不认为这是唯一的答案；作为等式的一部分，还需要研究其他肽以及其他细胞受体(如RR受体)。在下一节中，我们重点安排了该方向的未来工作。
用BrakeTM刺激回肠激素：现有的机会和挑战
1、持续的优先级是改善回肠制动刺激的效价，进一步调整配方含量和回肠递送系统。
2、另一个优先级是研发实践性更强的测试，证明在肥胖中预期的回肠制动通路下调，和证实Aphoeline/BrakeTM在重置该通路中的影响。该测试应该用于研究多种GI疾病，如肠易激，和检验激素与肠道渗透性、免疫系统和细菌菌丛之间的关系。
3、第三个优先级是查验口服刺激对改善肌肉、胰腺、如报道抑制胃酸的长期效果，确定是否可以基于这些激素的缺陷或异常应答，来解释逆流周期和腺癌增加，如报告了PYY和GLP1共同抑制胃酸分泌100％.。
4、必须检验Aphoeline对GI运动性的效果，包括食道和弛缓不能，因为这些激素据报道是神经营养性的。尚未研究过对肺的效果，但由于它改善了其他肌肉的功能，应该对肋肌、支气管和横隔的肌肉也具有有益的影响。
5、糖尿病是主要靶标，它的无害曲线应该考虑作为一线疗法，应该靶向的大型研究和长期效果包括HbA1c，都提示回肠制动通路改善糖尿病。由于它对胰岛素抗性的效果，还应该检测胰岛素抗性的其他情况，包括但不限于多囊性卵巢。
6、还将研究对肝脏的效果。即使其帮助脂肪肝，似乎还应该在不同条件下检查它作为佐剂疗法的效果，包括不同的肝炎。
7、还将研究使用Aphoeline作为旁路手术的佐剂疗法。应考虑术前作用评估，以研究回肠响应或稳定患者，作为挽救疗法或佐剂，改善患者肠道或术后。
任务清单和兴奋点是无限的，尤其是考虑到所有上述有益效果都是通过良性口服施用天然产物而产生的。重新活化休眠的肠道肽机制是从新的视角检查肠道和肥胖的手段。
实施例1-4：实验意义的其他评估
已证实了口服递送良性的食物物质刺激回肠激素的可行性。响应似乎足以使回肠制动激素的刺激标准化。所述刺激的一些不常见效果包括抑制胰岛素抗性、改善血糖水平和显著的早期改善肝脏酶和脂类水平。虽然这些有益效果在短期实验中可以维持，但仍需要大规模的临床测试和更长期的临床研究，来验证这些效果的持续性。
基于我们的开放性试验，Aphoeline配方的长期效果是能量水平增加。对于热量摄入和胃口重置存在无意识的感觉，之后导致显著的体重减轻。已计划进行长期的双盲安慰剂对照试验，与用利拉鲁肽进行的试验相似。
长期研究
在上述初步研究后，已跟踪了多名上述患者6个月至1年的时间(持续以每天7丸剂-约10克葡萄糖进行Aphoeline-2治疗，每周实施血液工作)，确定在时间段内将存在或表现出何种效果。获得和/或观察到下列结果和一般性趋势：
1、持续受抑制的胰岛素抗性；
2、胰岛素、前胰岛素和c-肽恢复到正常水平；
3、患者的体重实质的减少；
4、甘油三酯水平降低至正常值(从400mg/dl至约100-120mg/dl)；
5、肝脏酶从约300IU/L减少至正常水平(0-85IU/L)；
6、减少的丙型肝炎病毒滴度；
7、实质上减少的α-胎儿蛋白(从30ng/ml至少于6ng/ml.)。
本发明的效果是长期持续的，治疗可以在延长的时间段内持续，在所有测试的患者中都获得有利的响应。
本申请中使用的术语和表达方式是按照说明书的术语使用的，并非限制，也没有任何意图通过使用这些术语和表达方式来排除所示和所述特征或其部分的等价形式，但应认识到，在要求保护的本发明范围内可以进行各种修饰。
因此，可以理解，虽然通过优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变体，这类修饰和变体被认为落入所附权利要求定义的本发明的范围内。
本文宽泛和一般性的描述了本发明。每个落入一般性公开的更小分类和亚属分组也构成了本发明的一部分。包括具有从属中去除任何受试者主题的限制性条款或负限制的本发明的一般性描述，不论被切去的材料是否具体记叙在本文中。
此外，当以马库什基团描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员将认识到本发明也是按照马库什基团中的任何单个成员或成员的亚类进行描述的。
实施例5
病态肥胖和T2D患者在RYGB手术后的内毒素血症、氧压力、炎症压力和胰岛素抗性降低
背景：RYGB导致显著的体重减轻，并解决T2D。该显著的转变机制仍未充分定义。假设内毒素(LPS)定义了炎症基调，触发体重增加和起动T2D。因为RYGB可以从内源和外源来源消除LPS，因此假设LPS和相关的氧胁迫和炎症胁迫的相关级联反应在RYGB后消失。
方法：研究了15名进行了RYGB的病态肥胖和T2D的成年人。在空腹过夜后，收集基线血液样品，评估手术当天上午和第180天上午的血糖、胰岛素抗性、LPS、单核细胞(MNC)NFκB结合、CD14、TLR-2、TLR-4的mRNA表达，和炎症胁迫标志物的改变。
结果：在RYGB后第180天，受试者具有显著下降的BMI(52.1±13.0至40.4±11.1)、血浆葡萄糖(148±8至101±4mg/dl)、胰岛素(18.5±2.2至8.6±1.0mμU/ml)和HOMA-IR(7.1±1.1至2.1±0.3)。血浆LPS显著降低20±5％(0.567±0.033至0.443±0.022EU/ml)。NFκB DNA结合显著降低21±8％，而TLR-4、TLR-2和CD-14的表达分别显著下降25±9％、42±8％和27±10％。炎性介质CRP、MMP-9和MCP-1分别显著下降47±7％(10.7±1.6至5.8±1.0mg/L)、15±6％(492±42至356±26ng/ml)和11±4％(522±35至466±35ng/ml)。
结论：LPS、NFκB DNA结合、TLR-4、TLR-2和CD14表达、CRP、MMP-9和MCP-1在RYGB后显著下降。在RYGB后解决胰岛素抗性和T2D的潜在机制可以至少部分的归因于内毒素血症和相关的原炎性介质的降低。
背景
肥胖、胰岛素抗性和T2D与低度的慢性炎症相关(36-40)。尚未充分定义关联慢性炎性状态活化与出现和/或维持肥胖和T2D的引发事件。在2007年，Cani等证实了用于肥胖、胰岛素抗性和T2D的病理发生的动物模型，其中升高的循环内毒素或细菌细胞壁脂多糖(LPS)暴露可以定义炎症基调，触发体重增加和起动T2D(41)。LPS暴露可以持续来自内源性来源(肠道菌丛)(42,43)，和间歇的来自外源性来源(高脂肪、高碳水化合物餐和饱和脂肪)(44,45)。LPS与新生免疫细胞表面上的CD14和toll样受体-4(TLR-4)复合物的结合，导致活化了由原炎性转录因子、核因子kappa B(NFκB)介导的炎性通路，和分泌原炎性细胞因子和其他介质(46)。因此，LPS可能是诱导和维持肥胖和T2D的慢性炎性状态里程碑的显著贡献因素。
RYGB在大部分患者中导致明显的体重减轻，伴随着T2D的高解决率(47-50)。在方法的数天内观察到解决了糖尿病状态，恰好发生在临床上出现显著的体重减轻的数天前(42)。这一解决的时程提供了重要的证据证明慢性炎性状态可以由除脂肪组织以外的来源介导。由于LPS是持久的慢性炎性状态的潜在来源，且RYGB“治疗”胰岛素抗性型糖尿病，因此假设在RYGB后，血浆LPS浓度降低，这一降低将伴随相似的单核细胞(MNC)CD14和TLR-4表达降低，以及NFκB结合和氧胁迫和炎性胁迫的其他标志物降低。
受试者和方法
受试者：研究包括15名计划进行RYGB的病态肥胖(身体质量指数≥40kg/m2)和T2D的成年受试者。操作技术如前所述(51)。要求受试者具有最少稳定3个月ACEI/ARB、他汀和T2D治疗，定义为不大于一步的剂量增加或减少(即，二甲双胍从1000mg至500mg，或优降糖从10mg至5mg)。胰岛素的需求不允许改变大于25％。排除需要慢性阿司匹林、NSAID或全身性皮质类固醇的受试者。表1中展示了受试者的基线特征。在空腹过夜后，收集基线血液样品，评估RYGB方法当天上午和第180天上午的血糖、胰岛素抗性(HOMA-IR)、血浆LPS、MNC NFκB结合和CD14、TLR-2、TLR-4的mRNA表达，和氧胁迫和炎性胁迫的其他标志物(C-反应蛋白[CRP]、单核细胞趋化蛋白-1[MCP-1]和基质金属蛋白酶-9[MMP-9])的改变。研究由CatholicHealth Institutional Review Board(Buffalo,NY)批准。每名参与者都签署了知情同意书(NCT00960765)。
MNC分离：将血液样品收集在Na-EDTA中，仔细的放置在Lympholyte基质上(Cedarlane Laboratories,Hornby,ON)。离心样品，在RBC细胞团块的顶部分离出2个条带。收获MNC条带，用Hank平衡盐溶液(HBSS)洗涤2次。该方法提供了大于95％MNC制备产量。
NFκB DNA结合活性：通过电泳迁移率改变测定(EMSA)测量核NFκBDNA结合活性。如前所述，通过高盐提取从MNC制备核提取物(40,52)。通过用或不用抗p65或p50的抗体(Santa Cruz Biotechnology,CA)孵育来自1个样品的核提取物，确定活性NFκB复合物条带，p65和p50是活性的NFκB复合物的2个主要组分。特异性NFκB条带是(全部或部分)超迁移的(SS)，在凝胶上表现为较高分子量，而不受添加的抗体的影响的条带被认为是非特异性的(NS)。
定量TLR4、TLR2、CD14和MyD88表达：通过RT-PCR测量MNC中的TLR4、TLR2、CD14和MyD88的mRNA表达：使用可商购的-4PCR试剂盒(Ambion,Austin,TX)分离总RNA。使用Stratagene Mx3000P QPCR系统(La Jolla,CA)、Sybergreen master mix(Qiagen,CA)和基因特异性引物(Life Technologies,MD)实施实时RT-PCR。所有的值都相对与参照值归一化，所述参照值是基于一类管家基因的表达，通过GeneNorm软件计算的，所述管家基因包括肌动蛋白、泛素C和亲环蛋白A。
血浆测量：通过YSI2300STAT Plus葡萄糖分析仪(Yellow Springs,Ohio)测量血浆的葡萄糖浓度。使用ELISA测量胰岛素(Diagnostic SystemsLaboratories Inc.,Webster,TX)、MMP-9和MCP-1(R&D Systems,MN)和CRP(American Diagnostica Inc.Stamford,CT)的血浆浓度。通过可商购的试剂盒(Cambrex Limulus Amebocyte Lysate(LAL)kit,Lonza Inc.Walkersville,MD)测量血浆内毒素浓度。该测定具有0.1EU/ml–1.0EU/ml的灵敏度。我们的实验室测量的瘦受试者的正常值范围是0.15-0.35EU/ml。该测试的测定间和测定内变化量<10％。用于确定LPS的血浆样品储存在不含LPS的玻璃试管中，防止内毒素丢失到塑料试管壁上。保证用于测定的所有材料都是不含LPS的。将血浆稀释10倍，在LPS测量前加热至75℃下5min。
统计学分析：使用SigmaStat软件(SPSS Inc.,Chicago,IL)进行统计学分析。所有数据都表示为平均值±S.E。计算偏离基线的改变，在合适时，使用成对t检验或Wilcoxon Signed Rank测试进行统计学分析。使用Spearman排序关联性实施体重改变和LPS之间的关联性分析。
该实施例的实验结果展示在图1EX5-4EX5中，如下：
图1EX5示例了在RYGB之前和在进行RYGB之后6个月，肥胖T2D患者中的葡萄糖和胰岛素的血浆浓度改变和计算的HOMA-IR(N＝15)。数据展示为平均值±SE。*成对t检验的P<0.05。
图2EX5示例了在RYGB之前和在进行RYGB之后6个月，肥胖T2D患者的MNC中的TLR4、TLR2、CD14和MyD88表达的改变(N＝12)。数据展示为平均值±SE。*成对t检验的P<0.05。
图3EX5示例了在RYGB之前(b)和在进行RYGB之后6个月(a)，3名肥胖T2D患者(Pt)的MNC中的NFκB DNA结合活性的代表性EMSA(a)和百分比改变(b)(N＝12)。数据展示为平均值±SE。*成对t检验的P<0.05。通过向含有Pt1-B样品的核提取物的反应混合物中添加抗p65或抗p50(活性NFκB复合物的组分)，导致NFκB复合物(NFκB)的超迁移(SS)，而不导致其他非特异性(NS)条带迁移，确定活性NFκB复合物条带。
图4EX5示例了在RYGB之前(b)和在进行RYGB之后6个月(a)，肥胖T2D患者(Pt)的MNC中的NFκB DNA结合活性的代表性EMSA(a)和百分比改变(b)(N＝12)。数据展示为平均值±SE。*成对t检验的P<0.05。
图5EX5示例了从肥胖外科手术患者和BrakeTM治疗患者采集的数据的额外回归分析结果。更具体而言，图5EX5提供了从肥胖外科手术患者采集的数据的额外回归分析结果。图5中展示的数据整理示例了本发明的药物组合物约10克活性成分的剂量可以对回肠制动参数具有集合积极效果，等于肥胖外科手术实现的集合积极效果的约25％至约40％。
结果
RYGB后的人体测量和代谢改变：在RYGB后6个月，BMI从52.1±13.0下降至40.4±11.1kg/m2，HbA1C和脂类曲线具有显著的改善(表1，下图)。葡萄糖(148±8至101±4mg/dl)、胰岛素(18.5±2.2至8.6±1.0mμU/ml)和HOMA-IR(7.1±1.1至2.1±0.3)的血浆粘度显著下降(图1EX5，均为P<0.05)。此外，游离脂肪酸(FFA)浓度显著下降24％(0.68±0.16至0.51±0.17mM；p<0.05)，血浆转氨酶浓度(AST和ALT)分别下降42％(35.6±15.0至20.8±9.6；U/L p<0.05)和49％(36.5±12.8至18.6±13.4U/L；p<0.05)。
RYGB后的药物要求：在6个月的追踪期中，抗糖尿病药物的使用降低，更少的受试者需要二甲双胍(73vs.33％；p＝0.036)和噻唑烷二酮类(47vs.7％；p＝0.036)。基于促分泌素(27vs.0％；p＝0.1)和胰岛素的给药方案(33vs.20％；p＝0.371)、ACEI/ARB(33vs.20％；p＝0.465)和他汀类(53vs.33％；p＝0.181)的使用没有显著降低。
RYGB对血浆LPS和原炎性代谢物的效果：在RYGB后，LPS的血浆浓度降低20±5％(0.567±0.033至0.443±0.022EU/ml，图2EX5,P<0.05)。LPS的改变与体重的改变显著相关(r2＝0.298；p＝0.041)。在RYGB后，原炎性介质也显著下降，包括CRP降低47±7％(10.7±1.6至5.8±1.0mg/L)、MMP-9降低15±6％(492±42至356±26ng/ml)和MCP-1降低11±4％(522±35至466±37ng/ml)(图2,P<0.05)。
RYGB对MNC中的TLR和CD14表达的效果：在RYGB后6个月，TLR4、TLR2和CD14的mRNA表达显著下降25±9％、42±8％和27±10％(图3EX5,P<0.05)。MNC中的MyD88基因表达没有显著改变。
RYGB对NFκB DNA结合的效果：超迁移率测定验证了在MNC核提取物中存在特异性活性NFκB复合物条带(NFκB)和至少2条非特异性条带(NS)(图4EX5)。通过EMSA中的特异性条带密度测量，MNC的核内NFκB DNA结合有显著的降低。在RYGB后6个月，降至低于基线21±8％(图4EX5，P<0.05)。
讨论RYGB患者的调查结果
数据清楚的显示：与RYGB后的体重减轻相关，除炎症消退外，血浆LPS浓度和TLR-4和CD14的mRNA表达具有显著的降低。由于LPS结合CD14和TLR-4，所有3种因子的降低潜在的协调安排出LPS诱导的炎症中的降低。LPS对TLR-4的活化导致下游信号传递，后者导致活化NFκB和增加原炎性基因的转录。因此，观察到的LPS浓度、和TLR和CD14的相关表达、和核内NFκB结合的降低代表了表征肥胖和T2D的慢性炎性状态的逆转。除上述发现外，还观察到TLR-2的表达降低，这是革兰氏阳性菌的脂肽和肽聚糖的受体。相反，在结合TLR配体后，介导下游炎性改变的MyD88的表达没有变化。
之前的工作证实，在人中，单次高脂肪、高碳水化合物餐(910卡路里；41％碳水化合物，42％脂肪，17％蛋白质)比富含水果和纤维的等热量餐(58％碳水化合物、27％脂肪、15％蛋白质)在5小时后显著增加血浆LPS、MNCTLR-2和TLR-4表达，和氧胁迫和炎性胁迫的标志物(44)。还证实了饱和脂肪比碳水化合物更加诱导LPS浓度和TLR-4表达的增加(45)。RYGB诱导的脂肪摄入的限制可能是慢性炎性状态长期消退的重要贡献因素。在本文中，重要的是注意到，在摄入原炎性餐后，氧胁迫和炎性胁迫的指标在LPS浓度、CD14和TLR-4表达显著增加之前增加。这类初步的增加可以增加肠道渗透性，促进从肠道吸收LPS。因此，在摄入原炎性餐后，LPS-CD14-TLR-4增加的作用发生在餐后炎症的后期，以及慢性的营养物过度摄入中6。然而，应注意到，由于上述发现是在空腹期观察到的，因此不能决定性的确定观察到的LPS和炎性标志物的改变是否源自慢性的营养物过度摄入的中断、内源性菌丛的持续变化或上述因素的组合。实际上，已证实了在RYGB后有大型胃肠道菌丛群体的变化，也可能对肠道渗透性的改变有贡献(43)。为了更深刻的理解大量营养素摄入和内源性菌丛在维持慢性炎性状态中的贡献，研究RYGB后进餐的原炎性效应是否改变是令人感兴趣的。
迄今为止，肥胖外科手术是唯一已知“治愈”T2D的治疗(53)。还相关的是，肥胖外科手术表现出降低心血管事件的风险(50)。在RYGB后的观察结果与该益处潜在的机制和上述适应症的病理发生相关。需要进行更大型的研究，来独立的关联被RYGB改变的各种特定因子与胰岛素抗性和T2D，另一方面关联上述因子与动脉硬化。与此一致的是，在HOMA-IR中反映出胰岛素抗性的逆转，伴随胰岛素、葡萄糖和甘油三酯的血浆浓度降低。这些效应以及显著的体重减轻给出了代谢综合征逆转的信号(54)，可能对已知在RYGB后发生的部分或完全解决T2D有潜在贡献。目前一项意大利的研究证实了在接受胃旁路手术的患者中，不仅解决了糖尿病，还显著降低了心血管事件(55)。之前的研究还显示除解决T2D的倾向，或显著降低胰岛素和其他抗糖尿病药物的剂量(56,57)。然而，应该注意到，存在其他的潜在机制，可能涉及肠降血糖素的改变，生理学和行为学的应答也可以对解决T2D有贡献(58-61)。实际上，在目前的研究中，证实了在RYGB后，GLP-1和GIP浓度存在显著的顺序增加(62)。该领域有丰富的土壤进行深入研究。
除了对LPS、CD14、TLR-4和核内NFκB结合的发现外，在RYGB后6个月，还观察到血浆FFA和转氨酶浓度的显著降低。增加的FFA浓度表现出诱导炎性胁迫和氧胁迫，包括NFκB结合，还诱导胰岛素抗性(63)。RYGB表现出显著改善非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特征性组织学改变，包括脂肪变性、炎症和纤维化(64)。这是令人感兴趣的，因为生活史改变和体重减轻并未被一致的接受为NAFLD的有效治疗对策(65)。在RYGB后，血浆LPS和相关的炎性级联反应消失这一观察结果也可能与NAFLD的病理发生及其肝硬化或肝癌的并发症相关。
该工作有一些内在的限制。没有犹豫与进行过手术的患者比较的恰当对照。由于移送手术并获得了保险公司批准的患者都接受正确的膳食方案且几乎立刻手术，因此很难获得平行对照。然而，所述各种指标一致降低，确保了所述数据是生物学显著的。本工作的其他缺点是缺少6个月内的时序数据，这类数据可以帮助我们更好的理解发展变化。这类详细的研究计划将来进行。
结论
RYGB与显著的体重减轻、以及胰岛素抗性和慢性炎症指标的急剧降低相关。此外，这些改善是伴随着血浆LPS暴露、MNC CD14、TLR-2和TLR-4表达和NFκB DNA结合的降低。在RYGB后，LPS暴露和原炎性介质表达的降低对解决胰岛素抗性和T2D有显著贡献。这些效果可以潜在的保护免受动脉硬化并发症。
表1：患者在基线处和术后6个月时的人口和生物化学数据。数据表示为平均值±SD，成对t检验或Wilcoxon Signed Rank测试的*＝P<0.05。
药物：n，％
表2：肥胖T2D患者在RYGB后6个月的内毒素(LPS)、CRP和MMP-9的血浆浓度改变(N＝15)。数据表示为平均值±SD，*成对t检验的P<0.05。
实施例6
口服GRAS标准剂Aphoeline对回肠激素的长期刺激。对代谢综合征、 脂肪肝、II型糖尿病和丙型肝炎的效果
该实施例的实验显示了用每次进餐减少胰岛素抗性、甘油三酯、肝脏酶、传递热量摄入信号、利用能量储备和调整身体健康。
更具体而言，结果显示了本发明的组合物和方法可以减少胰岛素抗性；维持葡萄糖内稳态；减少前胰岛素(有时似乎是唯一的胰岛素抗性信号)；减少肝脏酶(主要是ALT、AST、SGOT和SGPT)，直接或继发的减少胰岛素抗性；减少α-胎蛋白，可能继发于减少肝炎；减少丙型肝炎病毒水平(通过改善免疫系统直接作用vs.通过减少甘油三酯)(参见图23EX6)；减少甘油三酯；减少体重，可能是减少胰岛素抗性、改善能量因而改善运动性，和改善向脑部传递信号的结果；和提供解决脂肪肝、糖尿病前期、高甘油三酯血症、肥胖、胰岛素抗性状态、普通代谢综合征的良好方法。
尚未充分研究过对口服回肠激素的慢性刺激的生理学响应。本文报告了对18名具有下列适应症的患者的初步回顾性研究的结果：肥胖、糖尿病前期、高脂血症、伴随肝脏酶升高的脂肪肝、伴随肝硬化的丙型肝炎、伴随正常的解剖学的代谢综合征(即，未进行肠道或胃部手术)，在4至16个月内每天慢性口服Aphoeline回肠激素刺激。
口服回肠激素的慢性刺激在所有研究患者中都表现出有助于减少胰岛素、前胰岛素、AST、ALT、甘油三酯、HBA1c和体重的平均基线水平，所有的案例都以统计学显著的方式接近正常值。当仅对具有异常升高的基线水平的患者取平均时，改善作用甚至更明显。大部分案例中的改变接近了手术方法RYGB的改变，后者被认为是治愈代谢综合征的黄金标准，如糖尿病、肥胖和高脂血症。
研究提示，以Aphoeline Brake口服回肠制动激素的刺激似乎是有希望解决胰岛素抗性、脂肪肝、糖尿病前期、早期II型糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖和普通代谢综合征的问题的方法。近年来，有利的肥胖治疗是RYGB手术，虽然在近年才直接比较建立了该方法相比常规的糖尿病药物疗法的优越性(9)。然而，关于在胃体积减少、重建这类刺激的肠道吸收不良的基础上口服增强的回肠激素刺激的独立贡献，只进行了极少数的研究。本文报告了来自18名具有正常解剖学的患者的回顾性研究的结果,即，在慢性口服Aphoeline BrakeTM回肠激素刺激的过程中未进行肠道或胃部手术。慢性口服回肠激素刺激似乎有助于减少胰岛素抗性，并有助于葡萄糖内稳态。还减少了前胰岛素、肝脏酶、主要SGOT、SGPT(AST、ALT)、α-胎蛋白和甘油三酯，并减轻体重。
研究提示，服BrakeTM准确的模仿了RYGB，因此是有希望解决代谢综合征问题的方法，上述问题是胃口控制、脂肪肝、糖尿病前期、相关的高甘油三酯血症、肥胖、T2D、介导胰腺功能丢失的炎症，如1型糖尿病(T1D)、动脉硬化、丙型肝炎、CHF、COPD和普通代谢综合征。
从用BrakeTM治疗的18名患者新发现，口服BrakeTM治疗的效果在中止BrakeTM治疗后仍持续了相当长的时间(至少3个月)，首次暗示口服回肠制动激素释放物质的慢性治疗在内脏(如GI道、肝脏和胰腺)中生成的更新的功能。即使当患者不再服用药物时，患者的T2D也不会立即复发。实际上，已知或怀疑回肠制动的激素介质能够更新胰腺β细胞，甚至更新肝细胞，但观察到口服RYGB手术模仿物(如BrakeTM)之后的这些效果是全新的。
简介
已知在健康个体中，回肠激素的血液水平在餐后增加，如胃泌素、肠促胰液素、抑胃肽(GIP)和胆囊收缩素(CCK-8)，以及GLP-1、胰高血糖素样肽PYY和胃泌酸调节素(Oxyntomodulin)，但在肥胖和T2D患者中，GLP1和回肠激素的水平通常不能增加(21)。L细胞是在受肠腔内食物的单纯碳水化合物和乳化脂肪含量的刺激下，肠粘膜中参与回肠激素释放的主要细胞。在大部分物种中，L细胞主要集中在回肠中，而在人和其他灵长类中，只有非常少量的细胞位于十二指肠悬韧带的连接部近端(31,35,66)。大量的回肠细胞还位于近端结肠的胰高血糖素颗粒中。回肠制动激素在调控胰岛素分泌和葡萄糖内稳态、降低食物摄入和体重中发挥了关键的作用(31-33,67-72)。由于多种商业产品都考虑了GLP-1类似物，如Exenatide和利拉鲁肽，在外周注射后刺激T2D患者中的胰岛素分泌，可以得出结论，即，GLP-1(66)和回肠激素的主要作用是作为生理条件下响应食物、刺激胰岛素的后备胰岛素激素。实际上，回肠激素的急性食物刺激抑制了胰岛素抗性，因而有助于减少血浆葡萄糖水平，保护胰腺排空，以及防止在刺激胰岛素分泌后重新激活低血糖。然而，更复杂的是，由于回肠制动激素明显调控导致脂肪肝和胰腺功能不足的慢性炎性过程，因此对最佳营养以及维持肠道器官本身的功能负责。
如Drucker指出的，肽激素是由内分泌细胞和神经元分泌的，通过活化G蛋白偶联受体发挥作用，调控多种生理学系统，包括控制能量内稳态、胃肠道运动性、神经内分泌循环和激素分泌(73)。胰高血糖素样肽。GLP-1和GLP-2是响应营养物摄入，从肠内分泌细胞释放的模式肽激素，不仅调控能量吸收和支配，还调控细胞增殖与存活。GLP-1通过刺激胰腺β-细胞增殖和诱导胰岛新生，来刺激胰腺扩大胰岛的量。GLP-1还促进从外分泌细胞或未成熟的胰岛前体细胞分化为分化程度更高的β-细胞表型。GLP-2刺激胃肠道粘膜中的细胞增殖，在肠道疾病的实验模型中导致正常的粘膜上皮扩大或肠道损伤减轻。GLP-1和GLP-2在体内都产生抗凋亡作用，分别导致保护β-细胞和肠上皮。此外，GLP-1和GLP-2在表达GLP-1或GLP-2受体的细胞中促进对凋亡的直接抗性。此外，递增量的结构相关的肽激素和神经肽提供在多种细胞类型中活化的G蛋白偶联受体产生细胞保护效果。因此，如GLP-1和GLP-2示例，肽激素被证明是用于增强细胞分化、组织再生和细胞保护作用的有效辅助工具，用于治疗人类疾病(74-89)。这些效果仅在动物系统中得到过良好证明，且都与RYGB手术的有益作用潜在相关，因此，该过程通过使必需胰岛素的患者在经过RYGB手术后3-6个月内触发回肠制动的完全响应，形成不需要胰岛素的治疗，导致胰腺β细胞再生，且在此之前患者就已经减轻了大量体重(9)。
科学界正以极大的努力试图最终治愈1型糖尿病。利用不同的对策在糖尿病患者中重建胰岛素的生理学生产。为了推动研究和恢复能够独立的和功能性的生产胰岛素的细胞源，重建自身耐受性仍然是必须达到的里程碑。必须考虑调控中枢和外周免疫性的多种对策。目前，有希望的结果显示，可以调控免疫系统，使得能够获得“糖尿病抑制性”表型。一旦实现自身耐受，就可以通过简单的进行β细胞的生理学拯救和/或再生，实现疾病逆转。考虑到已经在人中验证了上述结论，对适用于T1D逆转的现有操作规程和新方法的细化将允许将其转化为临床试验(90)。我们认为是时候考虑选择口服回肠制动激素的刺激的方法，使用产生全面效果的RYGB手术的口服仿制物，在T2D和T1D患者中再生胰腺β细胞。
来自T1D动物模型的积累的数据和来自临床研究的一些发现提示，胰岛β细胞的自身免疫破坏与增强的β细胞再生相关。作者观察到以保护胰岛细胞为目的的成功的免疫疗法导致了β细胞再生的显著降低。只要治疗任务受到与自身免疫“和平相处”的限制，不论是否治疗，丢失β细胞的过程都将持续，因此，目前的T1D胰腺再生方法是次优的。急需其他的治疗性用药程式，所述用药程式能够在缺少活化的自身免疫破坏的条件下刺激β细胞再生(91)。Brake和RYGB可成为优选的方法，因为它们是免疫调节剂，而不是免疫抑制性的。事实上，Brake和RYGB增强了整体免疫抗性，对入侵免疫系统的病毒具有有益的影响，如丙型肝炎。
人胰腺中的β细胞再生的问题可能是T1D研究中最有争议的方面。上述作者综述了在T1D患者中再生的前景，综述首先描述了在正常的人胰腺发育中，潜在的β细胞发育和扩增的已知机制，因为观察到这类机制可能在β细胞再生中也发挥了作用。β细胞的sensu strictiori定义暗示了通过新的β细胞替代丢失的β细胞。然而，在他们的讨论中，以更泛化的方式使用该术语，将再生定义为形成新的β细胞，而不论实际上是否发生了β细胞丢失。在综述的第二部分，讨论了人胰腺中β细胞再生的潜在机制。特别的是，分析了通过β细胞增殖、从非β细胞前体新生和从α细胞横向分化的β细胞再生过程。在综述的第三部分中，探讨了关于在T1D和其他的病理适应症中，人胰腺再生功能性β细胞的能力的争论(92)。这篇综述为口服回肠制动激素仿制物作为再生胰腺β细胞的手段确立了理论依据，并且支持本申请人的临床观察结果，即，该过程发生在糖尿病患者中。
T1D患者依赖于麻烦的慢性胰岛素注射，应优先研发替代性的可持续疗法。已经描述了在实验性糖尿病模型中，重要的是在患T1D的婴儿中，胰腺再生新的β-细胞的能力。在这篇综述中，作者讨论了鉴别胰腺损伤(有或无炎症)后新的β-细胞起源的最新进展，揭示出成熟胰腺中令人惊讶的细胞可塑性。特别的是，在健康的成年小鼠中可诱导的选择性破坏几乎所有的β-细胞，揭示出已分化的胰腺细胞自发重编程生产胰岛素的内在能力。这提示了新的治疗可能性，因为其暗示在已耗尽的成人中，可以从异源器官中内源的分化出β-细胞(93)。一些能够刺激β细胞分化的刺激是回肠制动激素，支持出于该目的使用RYGB或口服BrakeTM。
几乎不了解胰腺β细胞量的调控机制。虽然对生产胰岛素的β细胞的自身免疫和药理学的破坏通常是不可逆的，但是，成体的β细胞量在响应生理信号时确实是波动的，包括妊娠和胰岛素抗性。这一可塑性直指利用β细胞的再生能力治疗糖尿病的可能性。上述作者开发了一个转基因小鼠模型，用于研究从糖尿病状态再生β细胞的动力学。在施用强力霉素后，转基因小鼠的β细胞中表达白喉毒素，导致70％-80％的β细胞凋亡、胰岛结构破坏和糖尿病。撤销强力霉素导致血糖水平和胰岛结构的自发正常，β细胞量显著再生，且不伴随任何暂时性高血糖的表观毒性。种系追涨分析表明，存活的β细胞增强的增殖在再生中发挥了重要的作用。令人惊讶的是，雷帕霉素和他克莫司(用于人胰岛移植的Edmonton操作规程中的免疫抑制剂)的处理抑制了β细胞再生，并阻止了葡萄糖内稳态正常化。上述结果提示，使用与再生作用相容的药物阻止自身免疫，则可以实现T1D的再生疗法(94)。RYGB和口服Brake治疗表现出以上述方式发挥作用，如本文展示的作为对糖尿病和糖尿病前期有益作用的证据的18名患者所示。
近期的研究揭示了胰腺β-细胞量令人惊讶的可塑性。现在认为Β-细胞量响应生理需求而增加和减少，例如在妊娠过程中和在胰岛素抗性的状态下。作者等显示了小鼠通过β-细胞再生从杀死70％-80％的β细胞而诱导的糖尿病自发的恢复。在特异性消融后，以及在正常的成体β-细胞内稳态维持过程中，新的β-细胞的主要来源是已分化的β-细胞的增殖。最近显示了一类严重的胰腺损伤——主胰管结扎，活化了一群可以分化为新的β-细胞的胚胎型内分泌前体细胞。在糖尿病恢复过程中触发增强的β-细胞增殖和活化胚胎型内分泌前体的分子仍然是未知的，代表了未来研究工作的主要难点。综上所述，近期的数据提示，糖尿病的再生疗法是一个现实的目标(95)。这些工作指向对可以在胰腺中再生细胞的口服治疗的需求，并确定了为何口服RYGB仿制物是有益的。
若干研究已显示，成体胰腺具有在组织损伤后再生β-细胞的潜力。研究β-细胞再生的一个难点是缺乏可重复的同步化动物模型系统，所述系统允许控制对β-细胞丢失和后续的成体胰腺增殖的调控。研究人员展示了转基因小鼠的再生模型，其中，在成熟的β-细胞中特异性的活化了c-Myc转录因子/突变型雌激素受体(cMycER(TAM))融合蛋白。通过免疫组化和生物活性方法研究了这些转基因小鼠，评估β-细胞的消融和后续再生。cMycER(TAM)融合蛋白的活化导致了同步和选择性的β-细胞凋亡，之后发生急性糖尿病。失活c-Myc导致逐渐再生表达胰岛素的细胞和糖尿病逆转。这些结果证实，成熟的胰腺具有从几乎完全消融了所有现存β-细胞的状态完全恢复的能力。这些结果还提示，β-细胞的再生受β-细胞的复制介导，而不受胰管新生的介导(96)。
二肽酰肽酶-4抑制剂(DPP-IV)和质子泵抑制剂(PPI)的组合疗法在具有自身免疫性糖尿病的非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中，分别提高了GLP-1和胃泌素的内源性水平，重建了胰腺β-细胞量和正常的血糖(97)。该研究的目标是确定DPP-IV和PPI的组合是否可以增加成年人胰腺中的β-细胞量。将来自成年人胰腺供体的胰腺细胞植入NOD-严重的组合免疫缺陷(NOD-scid)小鼠中，用DPP-IV和PPI治疗小鼠16周。检查人移植物的胰岛素含量和胰岛素染色的细胞。通过静脉内葡萄糖耐量测试(IVGTT)和用删除小鼠胰腺β-细胞的链脲霉素(STZ)治疗的植入人细胞的小鼠的葡萄糖控制，评估移植物的β-细胞功能。在DPP-IV和PPI-治疗的小鼠中，血浆GLP-1和胃泌素水平升高2至3倍。在DPP-IV和PPI-治疗的小鼠中，人胰腺细胞移植物中的胰岛素含量和胰岛素-染色的细胞增加了9-至13-倍，且胰岛素-染色的细胞与胰腺外分泌导管细胞共定位。血浆人C-肽对IVGTT的响应显著更高，而相比在载体治疗的小鼠中使用移植物，在DPP-IV和PPI-治疗的小鼠中，用移植物更全面的阻止了STZ-诱导的高血糖。总而言之，DPP-IV和PPI组合疗法提高了GLP-1和胃泌素的内源性水平，极大的扩大了植入免疫缺陷小鼠中的成年人胰腺细胞的功能性β-细胞量，大部分来自胰导管细胞。这提示DPP-IV和PPI组合疗法可以提供校正1型糖尿病中的β-细胞缺陷的药物疗法(97)。因为这一口服药物组合对胰腺再生产生了与RYGB或口服BrakeTM相似的效果，在临床试验中用于治疗T1D患者，该研究为使用回肠制动激素调控因素治疗T1D患者增加了可信度，这类患者将明显的和极大的受益于β细胞量再生。
Aphoeline是用于本申请和2011年3月提交的美国专利号12/932,633中的组合物，包括右旋糖和多种上述其他组分(Aphoeline/Aphoeline II/BrakeTM)，后者通过引用全文整合到本文中。
虽然在患者中的最早的短期研究证实了胰岛素抗性的快速下降，但是，最初并不清楚这些观察到的抑制胰岛素抗性的急性调控机制是否长期维持。长期控制T2D需要对胰腺的胰岛素生产能力的可持续响应，本文整合的数据显示了所述响应发生在RYGB患者和口服BrakeTM患者中。因此，两种患者都受肠道器官和组织中生成有益的组织重建模式的影响，当然BrakeTM相比RYGB的主要优势在于其在不需进行手术的条件下产生了与手术相同的生物标志物效果，除了那些出于患者健康考虑，必须减轻更多体重的极端肥胖患者。为了回答上述遗留问题，本研究中探讨了用Aphoeline2(BrakeTM的早期片剂配方)这一长期的回肠激素刺激对多种代谢问题的效果，包括脂肪肝、甘油三酯、体重、HBA1c和胰岛素水平。
方法：18名患者参与并同意将他们的发现匿名的分享用于公开的目的，在实践中追踪了这些患者的不同疾病。9名患者是女性，9名是男性，年龄从26至71岁，平均年龄55岁。种族分解包括1名非裔美国人、1名亚洲人、1名来自菲律宾、2名西班牙裔，其余都是高加索人。11名患者是糖尿病前期或早期糖尿病，具有升高的原胰岛素或胰岛素水平，或HBA1c小于或等于7.5，但尚未服用过糖尿病药物。9名被诊断为患脂肪肝和异常的肝脏酶ALT、AST。至少2名用肝脏活组织检查进行诊断，其中7名也属于糖尿病前期/糖尿病组，与已报道过的两种疾病的合并症一致；其余3名患有丙型肝炎，但尚未服用过抗病毒药物，其中2名具有活组织检查证实过的肝硬化。所有的患者都每天口服Aphoeline BrakeTM。Aphoeline片剂含有单纯的碳水化合物和中草药，被特殊的pH-时间依赖性递送系统包被，主要将片剂内容物递送至回肠。日常给药由每天服用1次的7粒丸剂的剂量组成，服用在正餐前4小时同时进行。该剂量将等价于10.5克葡萄糖的碳水化合物内容物递送至回肠。所有18名患者都被鼓励运动和遵循健康的饮食。在4个月至16个月的时间内，每个月都用脂肪肝曲线追踪患者，由以下物质的血液水平组成：葡萄糖、胰岛素、前胰岛素、C肽、白蛋白、总蛋白、BUN、肌酸酐、α-胎蛋白、甘油三酯、胆固醇、肝脏酶、胆红素和LDH以及甲状腺的曲线。每次访问还记录体重和BMI。在所报告的时间段中，记录了代谢曲线、肝脏和胰岛素抗性的变化，以及α-胎蛋白(考虑到在研究的患者中存在肝脏功能障碍)。
统计学分析
使用双样品成对t-检验确定：(i)平均曲线是否显著减少(脂肪肝、体重、甘油三酯和T2D)；(98)以下列两种方式进行：(a)使用所有18名患者的数据，和(b)使用初始读数超出正常值范围的患者，(ii)对于初始读数超出正常值范围的患者，百分比减少是否是显著的。此外，还计算了(iii)参数p的95％置信区间，是在服药期间，读数超出正常值范围的患者恢复正常值的真实比例。这是使用用于二项式比例的可信区间公式计算的。由于向正常值变化的减少量与异常的初始值成比例，因此将患者分为2类，就SGOT、SGPT、胰岛素、前胰岛素、甘油三酯和胆固醇的参数而言，一类具有异常的初始值，另一类具有正常的初始值，并比较初始值和最终值(iii)。
结果:
(i)平均曲线的差异的T检验结果(服用Aphoeline之前和之后)
成对t-检验的结果显示，在5％错误率或95％置信水平下，在平均曲线中观察到了经历显著减少的服用Aphoeline的患者：
(ii)平均曲线的百分比减少的T检验结果(服用Aphoeline之前和之后)
在本节中，展示了根据SGOT、SGPT、胰岛素、前胰岛素、甘油三酯和胆固醇的百分比减少获得的结果。使用下列公式计算百分比减少：
百分比减少＝100x(最终读数–初始读数)/初始读数
*百分比减少在95％置信区间下是统计学显著，因为0不包括在置信区间内。
使用初始读数超过正常值范围的患者数据的成对t-检验的结果显示，在5％错误率或95％置信水平下，服用Aphoeline的患者在几乎所有的代谢综合征参数都经历了统计学显著的减少(参见表2)：
表XX最终值与初始值的成对t检验的结果
(iii)表现出改善的患者比例的置信区间
表2：p的95％置信区间(N＝初始读数超过正常值范围的患者总数，X＝最终读数落入正常值范围内的患者数)
还绘制了这些测量值vs.TIME的图，按口服药物的天数测量(参见图1-16)。从图1-2可见体重和BMI随时间单调减少的行为。
iii)表现出改善的患者比例的置信区间
还计算了参数p的95％置信区间，是在服药期间，读数超出正常值范围的患者恢复正常值的真实比例。上述技术显示(参见表2)：
·在42％-92％的上述患者中SGOT改善，
·在48％-98％的上述患者中SGPT改善，
·在19％-99％的上述患者中GGTP改善，
·在21％-86％的上述患者中胰岛素改善，
·在23％-83％的上述患者中C-肽改善，和
·在35％-93％的上述患者中甘油三酯改善。
还绘制了这些测量值vs.TIME的图，按口服药物的天数测量(参见图1EX6–16EX6)。从图1EX6–2EX6可见体重和BMI随时间单调减少的行为。
(iii)比较具有初始升高的值vs.初始正常的起始值的亚组：
关于参数SGOT、SGPT、胰岛素、前胰岛素、甘油三酯和胆固醇，分为两组，一组具有异常的初始值，另一组具有正常的起始值，比较初始平均值与最终平均值。结果是戏剧性的，显示所有患者的平均改变回归正常范围，有效的是患者使所有参数恢复正常范围。还显示了与偏离正常值的初始值成比例的显著响应。
值的正常范围如下：
SGOT(AST):10-35；SGPT(ALT):9-60；胰岛素：0-17；前胰岛素：0-18；甘油三酯：0-150；胆固醇：125-200
具有平均升高的初始基线水平的组，
平均异常初始值如下：SGOT(AST):72.23；SGPT(ALT):126.80；胰岛素:36.58；前胰岛素:44.50；甘油三酯:243.40；胆固醇：228.14
同组的最终平均值如下：
SGOT(AST):32.77；SGPT(ALT):48.8；胰岛素：20.81；前胰岛素：28.35；甘油三酯：149.2；胆固醇：203.29
同组的初始值至最终值的百分比减少如下：
SGOT(AST):54.53％；SGPT(ALT):61.52％；胰岛素：42％；前胰岛素：36.3％；甘油三酯：40.18％；胆固醇：10.90％
按照HOMA-2，胰岛素抗性的平均减少是2.1-2.3，使胰岛素抗性减少43.6％。
包括了展示各组初始值、最终值的图和正常范围值。
表1 平均正常值vs.非正常患者
表1A：最终-初始读数的成对T-检测结果。
表2：p的95％置信区间(N＝初始读数超过正常值范围的患者总数，X＝最终读数落入正常值范围内的患者数)
实施例7
从HOMA-IR的改变vs.代谢综合征表现的生物标志物的改变的角度，比较RYGB(N＝15)与Brake(N＝18)
使用文献中可获得的数据，和我们对于正常、肥胖、肥胖T2D、服用DPP-IV抑制剂Byetta10mcg、RYGB术后和单次Brake剂量后的肥胖T2D的患者数据分析，比较了刺激后的GLP-1效价。目的是检查T2D和肥胖中表现出的熟睡的回肠制动通路，和比较GLP-1相对于所实施干扰的相对增加。示例的分析如下图1EX7。
明显的是，在使用口服制剂Brake和RYGB手术之间存在重要的同源性，事实上，如果使用本申请的生物标志物对各种代谢综合征表现的响应数据，如胰岛素抗性、肝脏酶、甘油三酯和自身体重，则可以用相对效价准确的检查所述问题。因此，根据展示在本申请中的两项研究，比较RYGB患者(N＝15)和Aphoeline/Brake治疗患者(N＝18)。
这些比较使用所有可获得的具有值的患者。在一些分析中，仅考虑具有异常基线值的患者。从研究人员实施的患者研究中采集数据。患者的人口特征如前所述。
该组合分析的目的是定义在RYGB手术和口服使用Brake之间的共同作用机制，依赖于生物标志物定义在之间的相对效价。相对于HOMA-IR变化绘制数据，因为该参数是最先改变的，表现出对RYGB和Brake施用的整体的强烈且预料以外的响应。
结果
下文(图2EX7A-E)显示了来自RYGB患者和Brake治疗的患者的组合数据，比较了在监控期之前的值与监控开始6个月后的值。用不同的符号展示每组患者，使得可以理解相似性和差异。在群体间比较和展示的参数包括HOMA-IR变化、体重变化、HBA1c变化、AST变化、ALT变化和甘油三酯变化。两项研究中还测量了其他多种生物标志物，但认为选定的生物标志物充分详细的讲述了代谢综合征，示例了对Aphoeline/Brake配方和RYGB手术之间的回肠制动模仿的发现过程。
总而言之，这些结果显示Brake和RYGB以几乎相同的方式作用于选定的生物标志物，虽然相对效价具有变化。统计学分析允许进行效价比较，结果显示在下表1EX7中。
讨论实验结果(实施例6和7)：
该研究的结果显示，直接递送至回肠的Aphoeline/BrakeTM回肠激素的慢性日常刺激倾向于稳定和维持身体内稳态，减少胰岛素、葡萄糖、甘油三酯和所有测量的肝脏酶在空腹状态下的异常水平。α-胎蛋白的显著减少似乎也提示了肝脏炎症的减少。虽然预期甘油三酯水平的一定程度的减少伴随减少的胰岛素抗性；但是似乎其确实独立的减少了较大的程度。胰岛素抗性、甘油三酯和肝脏炎症减少与肝脏酶减少的组合提示了肝脏健康的显著改善，传递出这些激素在肝细胞再生或肝脏健康维持中发挥作用的信号。即使可以争辩胰岛素抗性改善本身可以诱导所有的其他变化，但是应该注意到这些激素虽然短暂存在，但通过与器官水平(包括肝脏)的受体组合发挥作用。考虑到最近发现肝脏细胞中的miRNA在减少胰岛素抗性方面增加的作用，存在这些激素通过诱导miRNA施加效果的可能性。另一个可能性是在上述刺激过程中还观察到IGF-1和2的相对增加，及其通过活化自身的细胞受体对减少胰岛素抗性的普遍已知的效果。
这些研究的结果单独和组合的显示出，直接递送至回肠的Aphoeline回肠激素的慢性日常刺激倾向于稳定和维持身体内稳态，减少胰岛素、葡萄糖、甘油三酯和肝脏酶的异常水平。这些都是对西方世界的常见代谢综合征表现的有益效果，且非常令人惊讶的是RYGB手术和口服制剂都产生了相似的活性。唯一的显著差异在于体重减轻的量，我们认为RYGB手术的较大的体重减轻是胃尺寸缩小的效果，这是仅服用口服制剂的患者所缺乏的作用于回肠制动的明确的累加效应。
在两组研究群体中，肝脏酶的下降是显著且相似的，在此情况下，Brake的性能优于RYGB手术。应该指出的是，一些服用Brake的患者具有肝脏异常，而RYGB患者则没有。然而，在两种情况下的结论是在随肥胖和T2D发生的脂肪肝病中存在胰岛素抗性相关的增加，以及在两种情况下，脂肪肝适应症的减少都与优于治疗的RYGB手术或口服制剂相关。在两种情况下，在开始治疗或实施手术后的第一个月内，出现肝脏酶下降至正常值。α-胎蛋白的显著减少似乎也提示了肝脏炎症的减少。虽然预期甘油三酯水平的一定程度的减少伴随着胰岛素抗性减少；但是似乎其确实是更早且独立的减少至较大程度。胰岛素抗性、甘油三酯和肝脏炎症减少与肝脏酶减少的组合提示了肝脏健康的显著改善，传递出由RYGB手术或使用Brake导致这些回肠制动激素在门脉内的释放在维持肝脏健康中发挥重要作用的信号。
还可能争辩的是，新发现的显著的胰岛素抗性改善本身可以诱导所有的其他变化。然而，应该注意到这些激素虽然短暂存在，但通过与器官水平(包括肝脏)的受体组合发挥其作用。考虑到最近发现肝脏细胞中的miRNA在减少胰岛素抗性方面增加的作用，存在这些激素通过诱导miRNA施加效果的可能性。另一个可能性是在上述刺激过程中还观察到IGF-1和IGF-2的相对增加，及其通过活化自身的细胞受体对减少胰岛素抗性的普遍已知的效果6。
体重减轻是显著而缓慢的，落在代谢综合征的实验室参数之后。提示了体重减轻是改善全身健康、解决炎症和代谢综合征表现的最终结果，以及重新活化源自回肠的信号传递的有益结果，而不是在其他参数之前发生的独立的或主导的因素。应注意，代谢参数并非都以非常严格的线性方式移动，反映出在个体、现实生活、生活史和测量中的实际生活变化，提示任何在上述分析方法中的短期测量，尤其是体重减轻，都不太可能反映这些研究的长期趋势。直到完全理解这些通路为止，必须且足以使用生物标志物来定义相对效价，和区分健康和疾病中的活化回肠制动的手段。
回肠制动激素在调控胰岛素分泌和葡萄糖内稳态，以及在降低食物摄入和体重方面发挥了关键的作用(31-33,72)。之前显示过6，在健康的志愿者中，单剂量的Aphoeline/Brake相对基线显著减少葡萄糖、c-肽和胰岛素水平达10小时。从0至峰值时间，还观察到PYY、GLP-1和GLP-2的血浆水平的统计学显著增加，同时瘦素没有显著增加。具有升高的基线胰岛素和/或空腹葡萄糖的受试者在回肠激素刺激下经历了血液胰岛素和葡萄糖水平多得多的急剧减少。这提示在正常的代谢中，在吸收和胃口信号传递与体重维持之间的平衡是出于平衡状态的(图16，图17)。维持这一平衡状态的控制因素是回肠制动，信号传递通路是由这些胃肠道细胞响应到达回肠制动的食物组分分泌的激素。还提示，至少一部分回肠激素是分泌到空肠中的，或者甚至更近端的吸收区域。因此，作为主要感受碳水化合物和脂肪并通过L细胞分泌的激素向门脉内传递激素信号的感觉-信号传递双重作用，必须维持身体的消化系统和整体营养平衡，允许身体使用能量储备，以及传递信号抑制对不需要的物质的胃口。非常精致有效的系统使用吸收的食物传递吸收的信号，吸收量基于刺激的部位，越远端则信号强度越大，在正常条件下，信号与摄入的卡路里的量成比例，但部位的强度增加是与细胞分布呈对数的，在回肠中达到平台(参见图21)。该图通过具有不同的起点或不同的斜率，以及可能不同的起始平台或不同的平台本身强度，展示了随个体改变的理论强度分布。这可以接受在人类群体中已证明过的多种胃口控制模式。
作为回肠制动信号传递激素的结果，增加的胃口将在进餐结束时突然出现，使信号强度的发展是非线性的。快速摄入越多的食物，留给远端部分的酒越多，胃口抑制信号的强度将不成比例的增加。与肥胖和代谢综合征的吸收相关的空肠信号的缺少或减少会误导测量与伴随吸收正常发生的自动维持。因此，在肥胖，特别是在2型糖尿病肥胖中，回肠制动变得响应低下，需要更多的食物来减少对食物的胃口。可以认为在逐渐肥胖的过程中，回肠制动进入休眠，使得在主要比例中体重增加，这都是不能抑制食欲的结果。由于上述缺陷，使胰岛素和葡萄糖升得更高，最终触发胰腺排空。该缺陷与缺少信号传递成比例，即，信号传递越少，胰岛素抗性和葡萄糖水平越严重，脂肪肝和甘油三酯增加越多，体重维持越少，越可能出现肠漏和免疫系统抑制、脂肪肝、反流，以及越少使用脂肪储备，越少对饱腹感的信号传递。简而言之，本文所述的所有代谢综合征表现都是因为L细胞的激素信号下降而逐步出现的。完全基于在空肠或回肠的水平，初始相对或绝对的缺少L细胞的信号传递，逐步出现肥胖和T2D。显而易见的是，肥胖和T2D患者具有非常少量的回肠制动激素释放，如上图1EX7所示。由于此时L细胞不是异常的，只是陷入休眠，本发明的数据显示，RYGB手术或口服施用Aphoeline/Brake可以使回肠的刺激激素输出的下降趋势还原，重建食欲抑制，和实际上产生整体苏醒的回肠制动。在本发明的数据中，证实了远端L细胞也可以替代近端的信号传递。其确实快速的减少了胰岛素水平以及血糖，尤其是在具有升高的基线水平的个体中，显示更远端L细胞的刺激有潜力逆转代谢综合征的缺陷。需要证明的是长期刺激将维持相同的好处，持续逆转信号传递的缺陷，并且可以长期维持所述有益的效果。
在比较服用Aphoeline/Brake的患者与RYGB手术患者的这一前沿研究中，结果提示，伴随任意上述干扰，回肠激素的长期刺激都可以复苏正常但休眠的回肠制动，从而抑制胰岛素抗性和降低血糖，在具有较高基线水平的患者中，减少是更显著的。BrakeTM治疗的患者具有与RYGB手术患者相似的生物介质谱，首次显示了这些方法在回肠制动管理代谢综合征表现之间的同源性。令人惊讶的还有，在口服回肠刺激后，没有发生预期在外周注射GLP-1类似物时发生的胰岛素增加(73)，表示口服回肠制动激素刺激主要通过同时降低胰岛素和血糖，抑制胰岛素抗性发挥作用。
除了回肠激素对健康个体的不同器官产生的多种效果外(66,99)，回肠激素似乎还增强了吸收和血糖控制，与GIP和其他(刺激进餐胰岛素和增强吸收的)激素串联作用，减少胰岛素抗性，使葡萄糖向胞内移动。这阻止了更长期的高胰岛素血症、高血糖，和后续的低血糖与β细胞排空。所有上述过程都参与并关联适应症，如糖尿病前期、明显的T2D(99)、代谢综合征和肥胖(72,100)。此外，RYGB或Aphoeline/BrakeTM口服治疗可以用相似的方式校正所有上述异常，以胰岛素抗性为首。
该研究还证实，长期刺激可以维持口服回肠激素刺激所观察到的短期效果和好处，获得与RYGB相似的好处。就体重减轻的程度而言，上述好处不是相同的，但口服使用Brake不改变胃的尺寸，因此RYGB手术整体上具有更大的体重减轻。这提示，异常信号传递的病理学位于空肠中，在该位置，早期的信号传递与吸收混合在一起。可以发生永久或暂时的变化，从而改变刺激分泌和/或激素的作用，或隐窝中干细胞的细胞生产和/或分化。另一种可能性是上述激素的长期缺陷可能改变了器官中的受体后信号传递，因为miRNA将干扰胰岛素抗性和葡萄糖内稳态。因此，在此情况下，可能最开始是干扰激素释放和信号传递的食物不平衡或不良食物的身体问题，然后触发了干扰miRNA的永久性破坏，反过来导致从综合征前期变化为完全型不可逆的疾病。在此情况下，预防和早期检测和干预是解决该问题的最佳和最便宜的方法，似乎与现实生活一致。
由于回肠中L细胞信号传递的原始重要性，即，阻止吸收不良和死亡的存活性特征，位于回肠中的L细胞更密集也更均匀。这些细胞形成了存在于大部分生物中的应急信号传递或制动。这与空肠中更稀疏的异质性分布相反。回肠中的L细胞得到更多的保护，信号传递保留更多，比空肠的信号传递更不易破坏，因此，作为恰好进行吸收的相同区域，即使L细胞的空肠信号传递在与食物接触的非常早期就开始，强度更大的信号传递却发生在正常量的食物到达不了的更下游，食物在到达该区域前就已被吸收。由于肥胖、II型糖尿病和代谢综合征患者的主要问题似乎是L细胞对进餐的早期响应缺陷，Aphoeline/Brake的回肠刺激与RYGB手术诱导的刺激作用方式相似(参见图19)，将食物带入在回肠中发挥功能的L-细胞信号传递。通过规避“盲区信号传递”部位，帮助重置信号传递过程，允许身体接受信号传递和必要维持，所述维持在旁路的情况下是与吸收相关的，在Aphoeline/Brake的情况下是不与吸收相关的。
除功能的改善外，回肠信号传递产生了允许大脑度量身体状态以及确定和使用现有热量储备的真实信号传递。GLP-1和PYY表现出与血糖一起作用于下丘脑，来调控食欲(33)。在缺乏回肠激素的条件下，没有可利用的对身体热量状态的自动感觉读数，脑必须依赖于有意识的逻辑内容来计算热量(如在有意识的卡路里计算中)，还必须对抗发送至大脑的错误生物学信号(热量不足)，导致肥胖、糖尿病和其他患者非常难以自如的生活。稳定的体重增加是回肠制动信号传递下调的结果。最近用GLP-2证实了回肠激素还改善肠道本身(101)，以及最近公开了胃泌酸调节素允许身体利用其脂肪储备(102)。
理论上的问题是延长的治疗(即，口服回肠刺激)是否可以逆转肠道的原始病理学，以及允许身体再次重建正常的信号传递。这必须等待进一步的测试。然而，如果比较RYGB患者的结果与Aphoeline/BrakeTM的结果，很明显RYGB手术具有有益的长期效果，结果概述可见于下表1EX7中。
表1EX7.Brake和RYGB手术的相对效价比较的概述
一般而言，表1EX7中的结果显示，Brake对回肠制动至少有RYGB手术的20％的长期(6个月)活性。对于一些关键参数(如胰岛素抗性的测量值HOMA-IR)而言，Brake有RYGB的62％的活性。关于HBA1c(长期葡萄糖暴露的测量值)的下降，Brake有RYGB的54％的效果。每个上述发现都显示出响应生物标志物在RYGB和Brake之间相似的斜率。这进一步表示，回肠制动的重新活化是受益于由于相关代谢综合征生物标志物和不良事件通路的减少。因此，RYGB和Brake能够长期的苏醒回肠制动，因而以相似的方式作用于减轻代谢综合征及其并发症。这是非常新和重要的，因为长期的研究显示，RYGB手术可以逆转动脉硬化和T2D，因此口服药物有潜力在治疗代谢综合征患者中实现上述相同的目标。对于Brake vs.RYGB的相对效价，上述比例的重要性将更加明显，因为研究了短期和长期结果的生物标志物关联性。
由于脑部的源自回肠激素的真实信号传递是被脂肪和碳水化合物(通常产生饱食感和能量，向身体传递有足够消耗的能量的信号)触发的，因此这两类食物与疲劳、困倦和抑郁相关是不令人惊讶的，还解释了与之相关的美味感觉。这就是食物上瘾、脑和身体寻找正确的信号传递的答案吗13？
预测在未来临床研究中应该添加口服刺激和口服药物的组合，或注射或组合。还考虑使用口服回肠刺激与其他药物的组合，与丙型肝炎和其他病毒的治疗相似，可以合理的设计组合疗法，尤其是用于利用DPP-IV抑制剂产生制动的糖尿病治疗。其他药物可以对提高的响应、诱导额外响应或效果作出贡献。在改变的代谢中，平衡将移向吸收、胰岛素生产和回肠激素的低下刺激或无刺激，因此，低下的饱腹感信号传递和身体热量的储备和使用导致胰岛素抗性、脂肪肝和肥胖，而不是食物和信号传递的平滑转移和协同的分泌(图2EX8)。胃旁路和口服Aphoeline回肠刺激将重建一些生理学信号传递。
与Aphoeline II回肠激素的急性刺激类似，回肠激素的慢性日常刺激再次显示了这些激素在门脉系统中的天然生理学释放，倾向于稳定和维持身体内稳态，减少空腹状态下胰岛素、葡萄糖、甘油三酯的异常水平，直接或间接的减少肝脏酶。应注意的是，α-胎蛋白似乎也显著减少，通过不涉及免疫抑制的机制验证了肝脏炎症的减少。甘油三酯的减少似乎是显著的，可以反映出GI道和肝脏的优化的脂类加工。即使预期甘油三酯水平一定程度的减少伴随减少的胰岛素抗性，但甘油三酯的影响似乎更早，且独立于对体重的影响，RYGB手术的口服类似物的这些长期好处是非常新的观察结果。
体重减少是显著而缓慢的，落在其他参数之后，提示了体重减轻是改善系统和信号传递的结果，而不是通常所述的情况。事实上，体重降低是落在由回肠制动激素调控通路驱动的其他参数之后的独立因素或最终结果。应注意，并非所有的代谢参数都以非常严格的线性方式移动，反映出在个体和和测量中的实际生活变化，提示任何在上述分析方法中的短期测量，尤其是体重减轻，都不太可能反映器官和组织再生的长期趋势，这是本研究的最新发现。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是代谢综合征的肝部表现，也是西方世界中慢性肝病的主导病因。20％的NAFLD个体出现与肝硬化、门脉高血压和肝细胞肉瘤相关的慢性肝脏炎症(非酒精性脂肪肝炎，NASH)，但从NAFLD发展为NASH的原因仍不清楚。在最近的出版物中，作者显示了NLRP6和NLRP3炎性小体，以及效应子蛋白IL-18消极的调控NAFLD/NASH发展，以及通过调控肠道菌丛的代谢综合征的多个方面。不同的小鼠模型揭示了在肠道菌丛结构中的炎性小体缺陷相关的变化通过TLR4和TLR9激动剂反流到门脉循环中，与恶化的肝脂肪变性和炎症相关，导致驱动NASH发展的肝肿瘤坏死因子(TNF)-α表达增强。此外，同笼饲养炎性小体缺陷型小鼠与野生型小鼠导致肝脂肪变性和肥胖的恶化。因此，由缺陷型NLRP3和NLRP6炎性小体感觉产生的在肠道菌丛和宿主之间的相互作用变化，可以控制多种代谢综合征相关异常的发展速率，强调了菌丛在迄今为止似乎不相关的全身性自身炎症和代谢性功能障碍的病理发生中的关键性作用(103-106)。重要的是，本申请在RYGB患者的最新研究(3)和上述18名患者的研究中显示，回肠制动激素调控对NAFLD的上述效果。因此，RYGB和口服Brake的最新观察结果是通过回肠制动激素调控GI道的炎性小体过程，和以后使用该新型疗法减少肝脏炎症和NAFLD的能力。这对于丙型肝炎治疗也是有益的。
对于GLP-2在改善肠道功能和重吸收能力中发挥的作用，若干研究组总结出GLP-2增加肠道生长、降低粘膜细胞死亡，和提高肠系膜血液流动和营养物吸收。外源性GLP-2(1-33)还刺激胰高血糖素分泌，增强肠道屏障功能，暗示对全身炎症的易感性和继发的代谢调控机能不全。Bahrami及其同事在多个代谢胁迫、糖尿病和肥胖模型中检查了GLP-2受体(GLP-2R)信号传递对葡萄糖内稳态的重要性(107)。在野生型小鼠中研究了体重、胰岛功能、葡萄糖耐受和胰岛组织学，在GLP-2r(-/-)和ob/ob:Glp2r(-/-)小鼠中研究了高脂肪饲料、瘦型糖尿病。发现GLP-2在体外不刺激分离的胰岛分泌胰高血糖素，而外源性GLP-2在体内对胰岛素诱导型低血糖的胰高血糖素响应性没有作用。GLP-2r(-/-)小鼠没有表现出血糖变化，而在低血糖后或在口服或腹腔内葡萄糖刺激后，在GLP-22r(-/-)和Glp2r(+/+)小鼠中的血浆胰高血糖素水平是相似的。此外，在用高脂肪饮食喂养5个月或在诱导出链脲霉素诱导型糖尿病之后的Glp2r(-/-)和Glp2r(+/+)小鼠中，葡萄糖内稳态是可比较的。相反，在ob/ob:GLP-2r(-/-)小鼠中，缺少GLP-2R导致增加的胰高血糖素分泌和α-细胞量、受损的腹腔内葡萄糖耐受和高血糖、降低的β-细胞量和减少的胰岛增殖。结论：本发明结果显示，虽然GLP-2R对于在正常的或瘦的糖尿病小鼠中刺激或抑制胰高血糖素分泌或葡萄糖内稳态不是关键的，但是在肥胖小鼠中消失的GLP-2R信号传递损害了维持葡萄糖内稳态所必需的正常的胰岛适应性应答(107)。显然，即使对细胞再生有益，GLP-2也不会单独起作用。这指向刺激L细胞产生回肠制动调控激素的新的重要性，与纯化激素和通过注射施用的现有对策相反。完全的响应和通过口服Brake或RYGB手术释放所有的回肠制动激素是必需的。
结构相关的原胰高血糖素来源肽(PGDP)-胰高血糖素、GLP-1和GLP-2的作用都集中在能量内稳态的补偿方面。胰高血糖素与胰岛素的作用相反，调控肝脏的葡萄糖生产，是抗低血糖的主要激素防御。相反，减弱胰高血糖素作用显著的改善了实验性糖尿病，因此可以证明胰高血糖素拮抗剂对治疗T2D是有效的。GLP-1通过调控葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和胃排空，和降低食物摄入，来控制血糖。GLP-1-受体活化还提高胰岛素生物合成、重建β-细胞对葡萄糖的敏感性、增加β-细胞增殖和降低凋亡，导致β-细胞量扩大。施用GLP-1非常有效的降低T2D受试者的血糖，但天然的GLP-1被二肽酰肽酶IV快速降解。一种GLP-1-受体激动剂exendin4最近被批准用于在美国治疗T2D。二肽酰肽酶-IV抑制剂目前正处于III期临床试验，通过抑制胰高血糖素分泌和增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，在糖尿病患者中稳定GLP-1和抑胃肽的餐后水平，和降低血糖。GLP-2通过增强营养物吸收和减弱粘膜损伤，近中心的作用于控制能量摄入，目前正处于治疗短肠综合征的III期临床试验。因此，调控原胰高血糖素来源肽对于糖尿病和肠道疾病的治疗具有治疗性潜力(108)。
肠道肽产生多种多样的效果，调控饱腹感、胃肠道运动性和胃酸分泌、表皮完整性、营养物吸收和处理。这些作用是受特异性G蛋白偶联受体活化启动的，并受对靶细胞的直接或间接效应的介导。更新的证据证实，以胰高血糖素样肽-1和2(GLP-1和GLP-2)为例的肠道肽，直接调控与细胞增殖和凋亡偶联的信号传递通路。GLP-1受体活化通过活化pdx-1表达，增强了β-细胞增殖和促进胰岛新生。GLP-1的增殖效应表现出涉及多条胞内通路，包括刺激Akt、活化蛋白激酶Czeta和通过c-src激酶反式活化表皮生长因子受体。GLP-1受体活化还通过增加的cAMP水平，导致cAMP应答元件结合蛋白活化，增强胰岛素受体底物-2的活性和最终活化Akt，在β-细胞和神经元中促进细胞存活。GLP-1的这些作用在糖尿病的实验模型中反映为在体内扩大β-细胞量和增强对β-细胞损伤的抗性。GLP-2还促进肠细胞增殖，在多种细胞类型中产生对细胞损伤的抗性。向具有实验性肠损伤的动物施用GLP-2促进了胃肠道上皮粘膜的再生，以间接的方式通过尚待鉴别的粘膜生长和细胞存活的GLP-2受体依赖性调控因素产生凋亡抗性。GLP-1和GLP-2的上述增殖和抗凋亡作用可以分别对这些肽在患糖尿病和肠道功能障碍的人类受试者中的保护和再生作用作出贡献(109)。
背景&目的：肠道来源肽包括胃饥饿素、胆囊收缩素(CCK)、肽YY(PYY)、胰高血糖素样肽(GLP-1)和GLP-2，通过定义过的G-蛋白偶联受体(GPCR)对能力内稳态产生重叠的作用。原胰高血糖素来源肽(PGDP)胃泌酸调节素(OXM)是与GLP-1共分泌的，并且抑制啮齿类和人类的进食；然而，尚未鉴别出OXM的明显受体。
方法：本发明在体外使用表达特异性PGDP受体的稳定细胞系，在体内使用野生型和敲除的小鼠，检查了介导胃泌酸调节素作用的机制。结果：细胞内的OXM活化信号传递通路是通过胰高血糖素或GLP-1受体(GLP-1R)的，但在体内专门通过GLP-1R短暂的抑制食物摄入。在腹腔内(i.p.)注射后，OXM和GLP-1R激动剂exendin-4(Ex-4)活化下丘脑室旁核、后极区和束旁核的神经元表达c-fos。然而，在脑室内(i.c.v.)而非i.p.施用后，OXM暂时抑制野生型小鼠的食物摄入，而在i.c.v.和i.p.施用后，Ex-4产生了更有效和持续的食物摄入抑制。Gcgr(-/-)小鼠中保留了OXM的厌食效应，但在GLP-1R(-/-)小鼠中消失。虽然中枢性Ex-4和OXM通过GLP-1R-依赖性机制抑制进食，但是Ex-4而非OXM降低野生型小鼠的VO2和呼吸商。结论：这些发现证实了结构上不同的PGDP通过与GLP-1R-依赖性通路相互作用，差异性的调控食物摄入和能量消耗。因此共同GLP-1R的配体特异性的活化增加了肠道-中枢神经系统通路调控能量内稳态和代谢消耗的复杂性(110)。
还有充分的证据证明，口服RYGB类似物可以改善脂类代谢。例如，过高的餐后脂血症是由肠道过度分泌含apo脂蛋白B48(apoB48)的脂蛋白导致的流行适应症。GLP-2是联系营养物吸收和肠道结构和功能的胃肠道来源的肠营养性激素。在田鼠中研究了GLP-2对肠道脂类吸收和脂蛋白生产的效果，在田鼠、野生型小鼠和用外源性GLP-2灌注的Cd36(-/-)小鼠中，定量了肠道脂类吸收和乳糜微粒生产。在原代田鼠空肠片段中代谢标记了新合成的apoB48。测量脂肪酸吸收，通过免疫印迹评估假定的脂肪酸运输蛋白。在这些动物中，在使田鼠口服施用橄榄油后，人GLP-2增加富含甘油三酯(TG)的脂蛋白(TRL)-apoB48的分泌；TRL和胆固醇量各增加3倍。快速蛋白质液相色谱曲线表示GLP-2刺激乳糜微粒/极低密度脂蛋白大小颗粒的分泌。此外，GLP-2直接刺激离体培养的空肠片段中的apoB48分泌，增加分化因子36/脂肪酸移位酶(CD36)的完全糖基化簇的表达，并诱导[(3)H]三油精的诱导型肠道吸收。在Cd36(-/-)小鼠中丢失了GLP-2增加肠道脂蛋白生产的能力。结论：GLP-2可能是通过必需CD36的通路增加脂类摄入，刺激肠道含有apoB48-的脂蛋白分泌。这些发现提示，GLP-2代表调控肠道脂类吸收、肠道肠上皮细胞的TRL的装配和分泌的营养物依赖性信号(111)。
Tsujimoto的日本研究小组检查了L细胞表面上的GPR-120受体，检测了远端回肠中的脂类，响应所述位点的脂类活化回肠制动(112,113)。由于游离脂肪酸提供了重要能量源作为营养物，并在多种细胞过程中作为信号传递分子发挥作用，已鉴别了若干G-蛋白偶联受体作为在生理学和若干疾病中重要的不含脂肪酸的受体。GPR120(也被称为O3FAR1)作为不饱和的长链游离脂肪酸的受体发挥功能，并在多种生理学内稳态机制中发挥关键作用，如脂肪生成、食欲调控和食物偏爱。显示了喂养高脂肪饮食的GPR120-缺陷型小鼠出现肥胖、葡萄糖不耐和脂肪肝，伴随减少的脂肪细胞分化和脂肪生成，和增强的肝脏脂肪生成。这类小鼠中的胰岛素抗性与降低的胰岛素信号传递和增强的脂肪组织炎症相关。在人中，确定了脂肪组织中的GPR120表达在肥胖个体中显著高于瘦体型的对照。对肥胖受试者的GPR120外显子测序揭示了有害的非同义突变(p.R270H)，所述突变抑制GPR120信号传递活性。此外，p.R270H变体增加了欧洲群体中的肥胖风险。总而言之，该研究证实，脂类感受器GPR120在感觉膳食脂肪，因而在控制人和啮齿类中的能量平衡方面具有关键作用(112,113)。在本发明患者中的新发现是管腔表面的受体无疑受口服BrakeTM或受转移脂类至回肠的RYGB的饮食中的脂类内容物的刺激。
回肠制动激素在调控胰岛素分泌和葡萄糖内稳态、降低食物摄入和体重中发挥了关键性的作用(31,32,66)。之前研究过由碳水化合物和天然中草药制成的回肠递送配方对这些激素及其相关的生物标志物在健康志愿者中的水平的效果。结果显示，单剂量的Aphoeline-1相对于基线显著的减少葡萄糖、c-肽和胰岛素水平达10小时。从0至峰值时间，还观察到PYY、GLP-1和GLP-2的血浆水平的统计学显著增加，同时瘦素没有显著增加。在具有初始升高的胰岛素和空腹葡萄糖的受试者中，回肠激素的刺激对胰岛素和血糖具有明显得多的效果。假设在正常的代谢中，在吸收和饱腹感的信号传递与体重维持之间的平衡是处于平衡的。下图2EX8示例了这些因素之间的平衡。
平衡将移向吸收、胰岛素生产和回肠激素的低下刺激或无刺激，因此，低下的饱腹感信号传递和身体热量的储备和使用导致胰岛素抗性、脂肪肝和肥胖。肥胖是在具有过多可利用度的易于吸收且高浓营养含量的食物背景下的天然状态，这是典型的现代西方世界饮食。即使在完全呈现肥胖后，也是可逆转的。RYGB和口服Brake回肠激素的回肠刺激将重建一些生理信号传递。显示在图2EX9中。
根据在志愿者和患者中的研究，得出下列结论：
1、分离的回肠激素刺激似乎抑制胰岛素水平和血糖(在具有更高基线的条件下减少的水平更明显)。
2、用药物(Exenatide和维达列汀)观察到的预期增加，不伴随口服回肠刺激和释放回肠制动激素发生，表示在排除了生理参数下的吸收和空肠刺激后的门脉系统中的回肠激素增加可能抑制胰岛素抗性，同时降低胰岛素和血糖。
3、在正常人中，这些激素除了对不同的器官和身体部分产生多种效果外(66)，还增强了对血糖的吸收和控制，与GIP和其他因素串联作用。概括而言，存在伴随进餐释放的恰当的胰岛素量，和通过减少胰岛素抗性与葡萄糖向胞内的移动而整体提高正常的血糖，从而阻止了长期的高胰岛素血症、高血糖，和继发的低血糖与β细胞排空。
4、存在与肥胖(100)、代谢综合征(21)、糖尿病前期和T2D(72)相关的基础代谢综合征缺陷。
本发明人在本发明中已证实了，短期口服回肠激素刺激与长期慢性刺激相同的持续发挥作用，产生所有与其相关的好处。
可以预测，异常信号传递的病理学位于空肠中，在该位置，早期的信号传递缺陷的影响与更有效的吸收混合在一起。可以发生永久或暂时的变化，从而改变刺激、激素分泌或隐窝中的干细胞的细胞生产或分化。
由于回肠中的信号传递的原始重要性，即，阻止吸收不良和死亡的存活性特征，回肠制动具有比空肠更低异质性，更均匀的L细胞(存在于大部分生物中的应急信号传递或制动)，得到更多的保护，比空肠的信号传递更不易破坏，而保留了信号传递。
因此，在本发明的口服刺激中，使用回肠制动激素释放物质(优选BrakeTM)的回肠刺激，一种RYGB的模仿品，来重置信号传递过程，并允许通过再生新的细胞和组织恢复身体。除器官功能的改善外，产生了允许大脑度量身体状态以及确定和使用现有热量储备的真实信号传递。没有所述信号，就没有可利用的对身体热量状态的自动感觉读数，就必须依赖于脑的有意识的逻辑内容来计算热量，还必须对抗发送至大脑的错误生物学信号(热量不足)，导致肥胖、糖尿病和其他患者非常难以自如的失活。
最近用GLP-2证实了这些激素将改善肠道、胰腺和肝脏本身(101)，以及最近公开了胃泌酸调节素允许身体利用其脂肪储备(102)。有趣的问题是延长的治疗(即，口服回肠刺激)是否可以逆转肠道的原始病理学，以及允许再次正常的信号传递。数据提示在GI道、胰腺、肝脏和血管的大部分器官和组织中，都可以再生和重建。
其他讨论点和一般的观察结果
·回肠制动的主要生物学目的是作为食物吸收的感受器发挥作用，作为等式维护时的配平和在紧急情况需要时，使营养物和食物物质的GI吸收最大化的干预而发挥作用。活化的常见原因是食物吸收,在极端情况下检测到吸收不良，这是当肠道的近端部分中的吸收细胞和表面存在缺陷、或快速移动的感染、或胰腺功能不足、或Z.E改变的胃酸分泌时可能发生的现象。
·只要存在过多的食物和未检测到的吸收不良，就刺激回肠制动至刚好维持和协调感觉，以及维持门脉器官(即，肠道、胃、胰腺、肝脏和内脏脂肪)和胰岛素糖，还改善身体的其余部分，包括饱腹感信号传递、吸收暂不需要的营养物和将其加工成脂肪或内脏中的肝储藏区。肥胖和回肠制动不是对立的，只要没有吸收不良的信号。事实上，肥胖发展为代谢综合征和T2D。回肠制动作为感觉器官的早期功能消失，在充分喂食状态下显示出少于正常值的调控输出。患者在大部分情况下仍然是饥饿的.
·食物剥夺时，回肠制动也是安静的，患者仍然是饥饿的，而激活回肠制动激素以优化GI、肝脏和胰腺，来提取和加工任何食物或营养物。同时，通过瘦素和其他因子，如肾上腺素，指导脂肪细胞和肝细胞释放维持正常的能量和代谢功能所必需的营养物、葡萄糖和脂类。
·吸收不良，口服施用BrakeTM或RYGB手术，导致活化为紧急情况保留的回肠制动的远端部分，触发GLP-2来修复肠道和重建正确的吸收，减慢运动抑制的分泌。还在胰腺和肝脏中触发了相同的修复功能，但比常规进餐过程中通常发生的强度水平高得多(处理葡萄糖和脂类的最佳吸收和利用)。胰腺再生受GLP-1、GLP-2、胃泌素、胃泌酸调节素和PYY的控制，可能还受更多的肠道因子的控制。
·在空服后正常的进食时间，回肠制动重塑了GI道、胰腺和肝脏，以最佳的应付任何食物摄入，作为负责控制脂肪重吸收和肝脏的糖异生的信号传递通路发挥作用，都是尝试维持向身体的器官和组织供应能量。调控激素是以复杂且高度有序的和顺序的模式释放的，从而最佳的利用口服摄入的营养物、最佳的回收储藏在脂肪细胞和肝脏中的营养物。没有一种负责所有上述有益效果的回肠制动激素，事实上有许多种类，还有一些无疑尚待发现。
·口服使用BrakeTM或RYGB手术活化了具有代谢综合征和T2D或胰岛素抗性的肥胖患者的非功能性回肠制动，允许创新开始整个GI道的重塑、胰腺再生、从肝脏和脂肪细胞中去除脂肪，以及动脉硬化逆转。
·另一种类型的肥胖外科手术——胃绑带术是效果较差的，因为其仅限于导致较小的胃，而摄入较少的食物仅作用于疼痛神经元受体，作为更多进食的阻碍，而缺少任何其他的维持手段、或感觉、或代谢的好处。其他依赖于较少胃体积而不重新启动回肠激素刺激的用药程式也存在相同的问题。
·通过作用于中枢性胃口通路，释放的回肠制动激素改变了胃口和食物偏爱。例如，RYGB和口服BrakeTM使肥胖患者的食物偏爱从糖和脂肪变为蔬菜和蛋白质。
·迄今为止研究过的RYGB手术的术前和术后患者都被证实有与现有Brake治疗的患者几乎相同的响应模式。唯一的差异在于RYGB患者整体上减少更多的体重。后一观察结果是可预期的，因为RYGB产生了非常小的胃，强迫摄入最少量的食物，而BrakeTM治疗的患者具有正常的胃。
·RYGB患者和Brake患者都展示出明显且快速的胰岛素抗性逆转、肝脏酶和炎症的下降、升高的甘油三酯和异常脂类的下降，和体重的稳定下降(1lb至1kg/周)。
·在所有患者中，炎症标志物(如CRP、内毒素和α-胎蛋白)都是稳步下降的，解决异常炎症的时间是大于3-6个月，与体重减轻平行。一个解释是与内脏肥胖相关的炎症在肥胖本身的轨迹过程中下降。明显的是，患者注意到从肥胖症的中心区域减轻体重，被认为是对健康有益的。
·在胰腺中，这些标志物表示胰岛素抗性下降和胰腺增加的胰岛素输出，与即使终止BrakeTM疗法后，HBA1c也持续下降至正常值相关。仅当患者开始再次获得多余体重之后(停用BrakeTM1-3个月)，才重新出现高血糖，显示来自胰腺重建的可证实的剩余受益。
·在肝脏中，这些标志物表示肝脏炎症下降，与即使终止BrakeTM疗法后，ALT、AST、AP和Α-胎蛋白也持续下降至正常值相关。即使患者开始再次获得多余体重之后，肝脏炎症和脂肪肝也没有复发(停用BrakeTM1-3个月)，显示来自肝脏重建的可证实的剩余受益。
·要求保护基于回肠制动优化的内脏器官和营养物流动，与回肠制动激素相关的胰腺、肝脏和小动脉的持续再生性质。
·要求保护作为最终受益于回肠制动激素介导通路的长期持续变化的再生；RYGB或口服RYGB手术的Brake类似物对CV系统、胰腺、肝脏、心脏、肺、肾和脑的好处。
参考文献：
1.Grundy SM.Does a diagnosis of metabolic syndrome have value inclinical practice？Am J Clin Nutr.2006；83(6):1248-51.
2.Alexandrides TK,Skroubis G,Kalfarentzos F.Resolution of diabetesmellitus and metabolic syndrome following Roux-en-Y gastric bypass anda variant of biliopancreatic diversion in patients with morbid obesity.ObesSurg.2007；17(2):176-84.
3.Monte SV,Caruana JA,Ghanim H,Sia CL,Korzeniewski K,Schentag JJ,et al.Reduction in endotoxemia,oxidative and inflammatory stress,andinsulin resistance after Roux-en-Y gastric bypass surgery in patients withmorbid obesity and type 2 diabetes mellitus.Surgery.2011.
4.Reed MA,Pories WJ,Chapman W,Pender J,Bowden R,Barakat H,et al.Roux-en-Y gastric bypass corrects hyperinsulinemia implications for theremission of type 2 diabetes.J Clin Endocrinol Metab.2011；96(8):2525-31.
5.Isbell JM,Tamboli RA,Hansen EN,Saliba J,Dunn JP,Phillips SE,et al.The importance of caloric restriction in the early improvements in insulinsensitivity after Roux-en-Y gastric bypass surgery.Diabetes Care.2010；33(7):1438-42.
6.Exenatide(Byetta)for type 2 diabetes.Med Lett Drugs Ther.2005；47(1210):45-6.
7.Liraglutide(Victoza)for type 2 diabetes.Med Lett Drugs Ther.2010；52(1335):25-7.
8.Shimizu H,Timratana P,Schauer PR,Rogula T.Review of MetabolicSurgery for Type 2 Diabetes in Patients with a BMI<35kg/m(2).J Obes.2012；2012:147256.
9.Schauer PR,Kashyap SR,Wolski K,Brethauer SA,Kirwan JP,Pothier CE,et al.Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patientswith diabetes.N Engl J Med.2012；366(17):1567-76.
10.Kashyap SR,Schauer P.Clinical considerations for the management ofresidual diabetes following bariatric surgery.Diabetes Obes Metab.2012；14(9):733-79.
11.Meyer JH,Hlinka M,Tabrizi Y,DiMaso N,Raybould HE.Chemicalspecificities and intestinal distributions of nutrient-driven satiety.Am JPhysiol.1998；275(4 Pt 2):R1293-307.
12.Meyer JH,Tabrizi Y,DiMaso N,Hlinka M,Raybould HE.Length ofintestinal contact on nutrient-driven satiety.Am J Physiol.1998；275(4 Pt2):R1308-19.
13.Maljaars PW,Peters HP,Mela DJ,Masclee AA.Ileal brake:a sensible foodtarget for appetite control.A review.Physiol Behav.2008；95(3):271-81.
14.Van Citters GW,Lin HC.Ileal brake:neuropeptidergic control of intestinaltransit.Curr Gastroenterol Rep.2006；8(5):367-73.
15.Schirra J,Goke B.The physiological role of GLP-1in human:incretin,ileal brake or more？Regul Pept.2005；128(2):109-15.
16.Van Citters GW,Lin HC.The ileal brake:a fifteen-year progress report.Curr Gastroenterol Rep.1999；1(5):404-9.
17.Dobson CL,Davis SS,Chauhan S,Sparrow RA,Wilding IR.Does the siteof intestinal delivery of oleic acid alter the ileal brake response？Int JPharm.2000；195(1-2):63-70.
18.Dobson CL,Hinchcliffe M,Davis SS,Chauhan S,Wilding IR.Is the pig agood animal model for studying the human ileal brake？J Pharm Sci.1998；87(5):565-8.
19.Spiller RC,Trotman IF,Adrian TE,Bloom SR,Misiewicz JJ,Silk DB.Further characterisation of the'ileal brake'reflex in man--effect of ilealinfusion of partial digests of fat,protein,and starch on jejunal motility andrelease of neurotensin,enteroglucagon,and peptide YY.Gut.1988；29(8):1042-51.
20.Rissanen A,Heliovaara M,Knekt P,Reunanen A,Aromaa A,Maatela J.Risk of disability and mortality due to overweight in a Finnish population.Bmj.1990；301(6756):835-7.
21.Ranganath LR,Beety JM,Morgan LM,Wright JW,Howland R,Marks V.Attenuated GLP-1 secretion in obesity:cause or consequence？Gut.1996；38(6):916-9.
22.Damholt AB,Buchan AM,Kofod H.Glucagon-like-peptide-1 secretionfrom canine L-cells is increased by glucose-dependent-insulinotropicpeptide but unaffected by glucose.Endocrinology.1998；139(4):2085-91.
23.Corsica JA,Pelchat ML.Food addiction:true or false？Curr OpinGastroenterol.2010；26(2):165-9.
24.MacLean PS,Higgins JA,Johnson GC,Fleming-Elder BK,Donahoo WT,Melanson EL,et al.Enhanced metabolic efficiency contributes to weightregain after weight loss in obesity-prone rats.Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol.2004；287(6):R1306-15.
25.Astrup A,Rossner S,Van Gaal L,Rissanen A,Niskanen L,Al Hakim M,etal.Effects of liraglutide in the treatment of obesity:a randomised,double-blind,placebo-controlled study.Lancet.2009；374(9701):1606-16.
26.Balas B,Baig MR,Watson C,Dunning BE,Ligueros-Saylan M,Wang Y,et al.The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppressesendogenous glucose production and enhances islet function aftersingle-dose administration in type 2 diabetic patients.J Clin EndocrinolMetab.2007；92(4):1249-55.
27.Holst JJ.Glucagonlike peptide 1:a newly discovered gastrointestinalhormone.Gastroenterology.1994；107(6):1848-55.
28.Qualmann C,Nauck MA,Holst JJ,Orskov C,Creutzfeldt W.Insulinotropic actions of intravenous glucagon-like peptide-1(GLP-1)[7-36amide]in the fasting state in healthy subjects.Acta Diabetol.1995；32(1):13-6.
29.Holst JJ.Glucagon-like peptide-1,a gastrointestinal hormone with apharmaceutical potential.Curr Med Chem.1999；6(11):1005-17.
30.Meier JJ,Gallwitz B,Salmen S,Goetze O,Holst JJ,Schmidt WE,et al.Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastricemptying after solid meals during intravenous glucagon-like peptide 1 inpatients with type 2 diabetes.J Clin Endocrinol Metab.2003；88(6):2719-25.
31.Baynes KC,Dhillo WS,Bloom SR.Regulation of food intake bygastrointestinal hormones.Curr Opin Gastroenterol.2006；22(6):626-31.
32.Chaudhri OB,Wynne K,Bloom SR.Can gut hormones control appetiteand prevent obesity？Diabetes Care.2008；31Suppl2:S284-9.
33.Chaudhri O,Small C,Bloom S.Gastrointestinal hormones regulatingappetite.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2006；361(1471):1187-209.
34.Nilsson AC,Ostman EM,Holst JJ,Bjorck IM.Including indigestiblecarbohydrates in the evening meal of healthy subjects improves glucosetolerance,lowers inflammatory markers,and increases satiety after asubsequent standardized breakfast.J Nutr.2008；138(4):732-9.
35.Drucker DJ.Glucagon-like peptide 2.J Clin Endocrinol Metab.2001；86(4):1759-64.
36.Crook MA,Tutt P,Pickup JC.Elevated serum sialic acid concentration inNIDDM and its relationship to blood pressure and retinopathy.DiabetesCare.1993；16(1):57-60.
37.Dandona P,Aljada A,Bandyopadhyay A.Inflammation:the link betweeninsulin resistance,obesity and diabetes.Trends Immunol.2004；25(1):4-7.
38.Pickup JC,Mattock MB,Chusney GD,Burt D.NIDDM as a disease of theinnate immune system:association of acute-phase reactants andinterleukin-6 with metabolic syndrome X.Diabetologia.1997；40(11):1286-92.
39.Wellen KE,Hotamisligil GS.Inflammation,stress,and diabetes.J ClinInvest.2005；115(5):1111-9.
40.Ghanim H,Aljada A,Hofmeyer D,Syed T,Mohanty P,Dandona P.Circulating mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state.Circulation.2004；110(12):1564-71.
41.Cani PD,Amar J,Iglesias MA,Poggi M,Knauf C,Bastelica D,et al.Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance.Diabetes.2007；56(7):1761-72.
42.Cummings DE,Overduin J,Foster-Schubert KE.Gastric bypass forobesity:mechanisms of weight loss and diabetes resolution.J ClinEndocrinol Metab.2004；89(6):2608-15.
43.Zhang H,DiBaise JK,Zuccolo A,Kudrna D,Braidotti M,Yu Y,et al.Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass.Proc Natl AcadSci U S A.2009；106(7):2365-70.
44.Ghanim H,Abuaysheh S,Sia CL,Korzeniewski K,Chaudhuri A,Fernandez-Real JM,et al.Increase in plasma endotoxin concentrations andthe expression of Toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3in mononuclear cells after a high-fat,high-carbohydrate meal:implicationsfor insulin resistance.Diabetes Care.2009；32(12):2281-7.
45.Deopurkar R,Ghanim H,Friedman J,Abuaysheh S,Sia CL,Mohanty P,etal.Differential effects of cream,glucose,and orange juice on inflammation,endotoxin,and the expression of Toll-like receptor-4and suppressor ofcytokine signaling-3.Diabetes Care.2010；33(5):991-7.
46.Chow JC,Young DW,Golenbock DT,Christ WJ,Gusovsky F.Toll-likereceptor-4mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction.J BiolChem.1999；274(16):10689-92.
47.Buchwald H,Avidor Y,Braunwald E,Jensen MD,Pories W,Fahrbach K,et al.Bariatric surgery:a systematic review and meta-analysis.JAMA.2004；292(14):1724-37.
48.Pories WJ,Swanson MS,MacDonald KG,Long SB,Morris PG,BrownBM,et al.Who would have thought it？An operation proves to be the mosteffective therapy for adult-onset diabetes mellitus.Ann Surg.1995；222(3):339-50；discussion 50-2.
49.Schauer PR,Burguera B,Ikramuddin S,Cottam D,Gourash W,Hamad G,et al.Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetesmellitus.Ann Surg.2003；238(4):467-84；discussion 84-5.
50.Sjostrom L,Lindroos AK,Peltonen M,Torgerson J,Bouchard C,CarlssonB,et al.Lifestyle,diabetes,and cardiovascular risk factors 10 years afterbariatric surgery.N Engl J Med.2004；351(26):2683-93.
51.Caruana JA M,MN,Smith AD,Stawiasz KA,Kabakov E,Kabakov JM.Roux-en-Y gastric bypass by single incision mini-laparotomy:outcomes in3300 consecutive patients.Obes Surg.2011；21:820-4.
52.Andrews NC,Faller DV.A rapid micropreparation technique for extractionof DNA-binding proteins from limiting numbers of mammalian cells.Nucleic Acids Res.1991；19(9):2499.
53.Pournaras DJ,Osborne A,Hawkins SC,Vincent RP,Mahon D,Ewings P,et al.Remission of type 2 diabetes after gastric bypass and banding:mechanisms and 2 year outcomes.Ann Surg.2010；252(6):966-71.
54.Dandona P,Aljada A,Chaudhuri A,Mohanty P,Garg R.Metabolicsyndrome:a comprehensive perspective based on interactions betweenobesity,diabetes,and inflammation.Circulation.2005；111(11):1448-54.
55.Iaconelli A,Panunzi S,De Gaetano A,Manco M,Guidone C,Leccesi L,etal.Effects of bilio-pancreatic diversion on diabetic complications:a10-year follow-up.Diabetes Care.2011；34(3):561-7.
56.Campos GM,Rabl C,Roll GR,Peeva S,Prado K,Smith J,et al.Betterweight loss,resolution of diabetes,and quality of life for laparoscopicgastric bypass vs banding:results of a2-cohort pair-matched study.ArchSurg.2011；146(2):149-55.
57.Lee WJ,Chong K,Ser KH,Lee YC,Chen SC,Chen JC,et al.Gastricbypass vs sleeve gastrectomy for type2diabetes mellitus:a randomizedcontrolled trial.Arch Surg.2011；146(2):143-8.
58.Ochner CN,Gibson C,Shanik M,Goel V,Geliebter A.Changes inneurohormonal gut peptides following bariatric surgery.Int J Obes(Lond).2011；35(2):153-66.
59.Orlando FA,Goncalves CG,George ZM,Halverson JD,Cunningham PR,Meguid MM.Neurohormonal pathways regulating food intake andchanges after Roux-en-Y gastric bypass.Surg Obes Relat Dis.2005；1(5):486-95.
60.Batterham RL,ffytche DH,Rosenthal JM,Zelaya FO,Barker GJ,WithersDJ,et al.PYY modulation of cortical and hypothalamic brain areaspredicts feeding behaviour in humans.Nature.2007；450(7166):106-9.
61.Doucet E,Cameron J.Appetite control after weight loss:what is the role ofbloodborne peptides？Appl Physiol Nutr Metab.2007；32(3):523-32.
62.Falken Y,Hellstrom PM,Holst JJ,Naslund E.Changes in GlucoseHomeostasis after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery for Obesity at DayThree,Two Months,and One Year after Surgery:Role of Gut Peptides.JClin Endocrinol Metab.2011；96(7):2227-35.
63.Tripathy D,Mohanty P,Dhindsa S,Syed T,Ghanim H,Aljada A,et al.Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascularreactivity in healthy subjects.Diabetes.2003；52(12):2882-7.
64.Clark JM,Alkhuraishi AR,Solga SF,Alli P,Diehl AM,Magnuson TH.Roux-en-Y gastric bypass improves liver histology in patients withnon-alcoholic fatty liver disease.Obes Res.2005；13(7):1180-6.
65.Wang RT,Koretz RL,Yee HF,Jr.Is weight reduction an effective therapyfor nonalcoholic fatty liver？A systematic review.Am J Med.2003；115(7):554-9.
66.Holst JJ.The physiology of glucagon-like peptide 1.Physiol Rev.2007；87(4):1409-39.
67.Chaudhri OB,Field BC,Bloom SR.Editorial:from gut to mind--hormonalsatiety signals and anorexia nervosa.J Clin Endocrinol Metab.2006；91(3):797-8.
68.Chaudhri OB,Parkinson JR,Kuo YT,Druce MR,Herlihy AH,Bell JD,etal.Differential hypothalamic neuronal activation following peripheralinjection of GLP-1and oxyntomodulin in mice detected bymanganese-enhanced magnetic resonance imaging.Biochem Biophys ResCommun.2006；350(2):298-306.
69.Field BC,Chaudhri OB,Bloom SR.Bowels control brain:gut hormonesand obesity.Nat Rev Endocrinol.2010；6(8):444-53.
70.Field BC,Wren AM,Cooke D,Bloom SR.Gut hormones as potential newtargets for appetite regulation and the treatment of obesity.Drugs.2008；68(2):147-63.
71.Field BC,Wren AM,Peters V,Baynes KC,Martin NM,Patterson M,et al.PYY3-36and oxyntomodulin can be additive in their effect on food intakein overweight and obese humans.Diabetes.2010；59(7):1635-9.
72.Jayasena CN,Bloom SR.Role of gut hormones in obesity.EndocrinolMetab Clin North Am.2008；37(3):769-87,xi.
73.Drucker DJ.Development of glucagon-like peptide-1-basedpharmaceuticals as therapeutic agents for the treatment of diabetes.CurrPharm Des.2001；7(14):1399-412.
74.Boushey RP,Abadir A,Flamez D,Baggio LL,Li Y,Berger V,et al.Hypoglycemia,defective islet glucagon secretion,but normal islet mass inmice with a disruption of the gastrin gene.Gastroenterology.2003；125(4):1164-74.
75.Cao X,Flock G,Choi C,Irwin DM,Drucker DJ.Aberrant regulation ofhuman intestinal proglucagon gene expression in the NCI-H716cell line.Endocrinology.2003；144(5):2025-33.
76.De Leon DD,Deng S,Madani R,Ahima RS,Drucker DJ,Stoffers DA.Role of endogenous glucagon-like peptide-1in islet regeneration afterpartial pancreatectomy.Diabetes.2003；52(2):365-71.
77.Drucker DJ.Glucagon-like peptide-1and the islet beta-cell:augmentationof cell proliferation and inhibition of apoptosis.Endocrinology.2003；144(12):5145-8.
78.Drucker DJ.Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes.Diabetes Care.2003；26(10):2929-40.
79.Drucker DJ.Glucagon-like peptides:regulators of cell proliferation,differentiation,and apoptosis.Mol Endocrinol.2003；17(2):161-71.
80.Drucker DJ.Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors forthe treatment of type 2 diabetes.Expert Opin Investig Drugs.2003；12(1):87-100.
81.During MJ,Cao L,Zuzga DS,Francis JS,Fitzsimons HL,Jiao X,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning andneuroprotection.Nat Med.2003；9(9):1173-9.
82.Estall JL,Drucker DJ.Dual regulation of cell proliferation and survival viaactivation of glucagon-like peptide-2 receptor signaling.J Nutr.2003；133(11):3708-11.
83.Gros R,You X,Baggio LL,Kabir MG,Sadi AM,Mungrue IN,et al.Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1receptor.Endocrinology.2003；144(6):2242-52.
84.Kim JG,Baggio LL,Bridon DP,Castaigne JP,Robitaille MF,Jette L,et al.Development and characterization of a glucagon-like peptide 1-albuminconjugate:the ability to activate the glucagon-like peptide 1 receptor invivo.Diabetes.2003；52(3):751-9.
85.Li Y,Hansotia T,Yusta B,Ris F,Halban PA,Drucker DJ.Glucagon-likepeptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis.J Biol Chem.2003；278(1):471-8.
86.Mayo KE,Miller LJ,Bataille D,Dalle S,Goke B,Thorens B,et al.International Union of Pharmacology.XXXV.The glucagon receptorfamily.Pharmacol Rev.2003；55(1):167-94.
87.Trinh DK,Zhang K,Hossain M,Brubaker PL,Drucker DJ.Pax-6activatesendogenous proglucagon gene expression in the rodent gastrointestinalepithelium.Diabetes.2003；52(2):425-33.
88.Walsh NA,Yusta B,DaCambra MP,Anini Y,Drucker DJ,Brubaker PL.Glucagon-like peptide-2 receptor activation in the rat intestinal mucosa.Endocrinology.2003；144(10):4385-92.
89.Yamamoto H,Kishi T,Lee CE,Choi BJ,Fang H,Hollenberg AN,et al.Glucagon-like peptide-1-responsive catecholamine neurons in the areapostrema link peripheral glucagon-like peptide-1 with central autonomiccontrol sites.J Neurosci.2003；23(7):2939-46.
90.Pasquali L,Giannoukakis N,Trucco M.Induction of immune tolerance tofacilitate beta cell regeneration in type1diabetes.Adv Drug Deliv Rev.2008；60(2):106-13.
91.Ablamunits V,Sherry NA,Kushner JA,Herold KC.Autoimmunity andbeta cell regeneration in mouse and human type 1 diabetes:the peace is notenough.Ann N Y Acad Sci.2007；1103:19-32.
92.Gianani R.Beta cell regeneration in human pancreas.SeminImmunopathol.2011；33(1):23-7.
93.Desgraz R,Bonal C,Herrera PL.beta-cell regeneration:the pancreaticintrinsic faculty.Trends Endocrinol Metab.2011；22(1):34-43.
94.Nir T,Melton DA,Dor Y.Recovery from diabetes in mice by beta cellregeneration.J Clin Invest.2007；117(9):2553-61.
95.Khalaileh A,Gonen-Gross T,Magenheim J,Nir T,Porat S,Salpeter S,et al.Determinants of pancreatic beta-cell regeneration.Diabetes Obes Metab.2008；10Suppl4:128-35.
96.Cano DA,Rulifson IC,Heiser PW,Swigart LB,Pelengaris S,German M,et al.Regulated beta-cell regeneration in the adult mouse pancreas.Diabetes.2008；57(4):958-66.
97.Suarez-Pinzon WL,Rabinovitch A.Combination therapy with a dipeptidylpeptidase-4 inhibitor and a proton pump inhibitor induces beta-cellneogenesis from adult human pancreatic duct cells implanted inimmunodeficient mice.Cell Transplant.2011；20(9):1343-9.
98.Zar JH.Biostatistical Analysis.Prentice-Hall,Publishers.2010(5thedition).
99.Abu-Hamdah R,Rabiee A,Meneilly GS,Shannon RP,Andersen DK,ElahiD.Clinical review:The extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1and related peptides.J Clin Endocrinol Metab.2009；94(6):1843-52.
100.Burcelin R,Da Costa A,Drucker D,Thorens B.Glucose competence ofthe hepatoportal vein sensor requires the presence of an activatedglucagon-like peptide-1receptor.Diabetes.2001；50(8):1720-8.
101.Jeppesen PB,Sanguinetti EL,Buchman A,Howard L,Scolapio JS,ZieglerTR,et al.Teduglutide(ALX-0600),a dipeptidyl peptidase IV resistantglucagon-like peptide 2 analogue,improves intestinal function in shortbowel syndrome patients.Gut.2005；54(9):1224-31.
102.Wynne K,Park AJ,Small CJ,Patterson M,Ellis SM,Murphy KG,et al.Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight andobese subjects:a double-blind,randomized,controlled trial.Diabetes.2005；54(8):2390-5.
103.Eisenbarth SC,Williams A,Colegio OR,Meng H,Strowig T,Rongvaux A,et al.NLRP10is a NOD-like receptor essential to initiate adaptiveimmunity by dendritic cells.Nature.2012；484(7395):510-3.
104.Henao-Mejia J,Elinav E,Strowig T,Flavell RA.Inflammasomes:farbeyond inflammation.Nat Immunol.2012；13(4):321-4.
105.Henao-Mejia J,Elinav E,Jin C,Hao L,Mehal WZ,Strowig T,et al.Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD andobesity.Nature.2012；482(7384):179-85.
106.Strowig T,Henao-Mejia J,Elinav E,Flavell R.Inflammasomes in healthand disease.Nature.2012；481(7381):278-86.
107.Bahrami J,Longuet C,Baggio LL,Li K,Drucker DJ.Glucagon-likepeptide-2 receptor modulates islet adaptation to metabolic stress in theob/ob mouse.Gastroenterology.2010；139(3):857-68.
108.Drucker DJ.Biologic actions and therapeutic potential of theproglucagon-derived peptides.Nat Clin Pract Endocrinol Metab.2005；1(1):22-31.
109.Brubaker PL,Drucker DJ.Minireview:Glucagon-like peptides regulatecell proliferation and apoptosis in the pancreas,gut,and central nervoussystem.Endocrinology.2004；145(6):2653-9.
110.Baggio LL,Huang Q,Brown TJ,Drucker DJ.Oxyntomodulin andglucagon-like peptide-1 differentially regulate murine food intake andenergy expenditure.Gastroenterology.2004；127(2):546-58.
111.Hsieh J,Longuet C,Maida A,Bahrami J,Xu E,Baker CL,et al.Glucagon-like peptide-2 increases intestinal lipid absorption andchylomicron production via CD36.Gastroenterology.2009；137(3):997-1005,e1-4.
112.Hara T,Hirasawa A,Ichimura A,Kimura I,Tsujimoto G.Free fatty acidreceptors FFAR1 and GPR120 as novel therapeutic targets for metabolicdisorders.J Pharm Sci.2011；100(9):3594-601.
113.Ichimura A,Hirasawa A,Poulain-Godefroy O,Bonnefond A,Hara T,Yengo L,et al.Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity inboth mouse and human.Nature.2012；483(7389):350-4.

Claims (199)

1.治疗患者或受试者的代谢综合征表现的方法，包括口服施用有效量的包有肠溶衣的、回肠制动激素释放物质的回肠激素刺激量，其中所述代谢综合征表现包括一种或多种的下列表现：1)选择性的调节所述具有代谢综合征和肥胖的患者的胃口；2)胰岛素抗性降低；3)调控对于TLR和其他通路的回肠制动相关性免疫学作用，获得降低全身炎症和内毒素血症的好处，和获得对肝脏炎症和脂肪肝的有益调控；4)血液和肝脏葡萄糖和甘油三酯降低；5)体重过度减轻，和6)高脂血症减少，其中对于活化回肠制动的化学和生理学特征，所述方法对所述表现的效果达到了RYGB手术效果的至少20％。
2.权利要求1的方法，其中对于活化回肠制动的化学和生理学特征，所述对所述表现(1)的效果达到了RYGB手术效果的至少50％至约80％。
3.权利要求1或2的方法，其中包有肠溶衣的回肠制动激素释放物质剂型包括肠溶衣包被的片剂、锭剂、含片、可分散的粉末或颗粒、在胶囊或片剂中的微囊化颗粒、硬胶囊或软胶囊，或者配制为用于在到达受试者的回肠后，在体内释放大部分回肠制动激素释放物质的乳化液或微乳液。
4.权利要求3的方法，组合配方可以活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的化学和生理学特征。
5.权利要求3或4的方法，其中口服剂型是如下制备的：1)用材料包被回肠制动激素释放物质，所述材料具有pH溶解或延时的曲线，延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠，和2)将回肠制动激素释放物质包被在微粒内，所述微粒在约6.8至约7.5范围内对包衣特定的pH值下释放所述物质。
6.权利要求5的方法，其中所述微粒是在pH值6.8、7.0、7.2和/或7.5下释放所述物质的混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述微粒是在pH值6.8、7.0、7.2和7.5下释放所述物质的总混合物的一部分的混合物。
8.权利要求5-7的任一项的方法，其中大部分回肠制动激素释放物质是当剂型到达受试者的回肠时从剂型中释放的，到达后，组合配方可以活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的化学和生理学特征。
9.权利要求3-8的任一项的方法，其中具有pH溶解曲线的材料延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠，所述材料选自乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和都含有粉衣层的羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
10.权利要求9的方法，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物在pH小于6.8的胃液和肠液中基本上是不可溶的。
11.权利要求9的方法，其中所述羟丙甲基纤维素、乙基纤维素都具有各自的粉衣层。
12.权利要求3的方法，其中回肠制动激素释放物质被虫胶、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L或S with Eudragit RL、Eudragit L或S withEudragit RS聚合物或其混合物包被。
13.权利要求1的方法，其中用于控制患者的代谢综合征表现的剂型是含有多颗粒的回肠制动激素释放物质与至少一种活性剂的组合的胶囊或片剂，所述活性剂选自DPP-IV抑制剂、他汀类、双胍类、ACE抑制剂、AII抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素或胰岛素样药物、血清素H3阻断剂、镇静剂、具有免疫调节作用的化合物、降低脑内的β淀粉状蛋白的化合物、作用于PDE-5受体，改善勃起功能障碍的化合物，其中所述包有肠溶衣的回肠制动激素释放物质包括具有定义了pH释放特征的包衣与立即释放的活性剂的核心，剂型便可以活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的化学和生理学特征。
14.权利要求13的方法，其中回肠制动激素释放物质核心被具有pH溶解曲线的材料包被，所述材料延迟了大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到多颗粒到达受试者的回肠。
15.权利要求1-14的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质选自糖类、游离脂肪酸、脂类、多肽、氨基酸、和在消化后产生糖类、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物，及其混合物。
16.权利要求15的方法，其中BrakeTM中的回肠制动激素释放物质是葡萄糖。
17.权利要求1-16的任一项的方法，其中包括所述回肠制动激素释放物质的剂型在各餐间每天施用1次或2次，所选择的剂量能够活化或重新活化受试者的回肠制动。
18.权利要求17的方法，其中包括所述回肠制动激素释放物质的剂型在每天夜间施用。
19.权利要求1的方法，还包括监控受试者的一种或多种下列物质的血液水平：GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、胰高血糖素、hsCRP、葡萄糖、胰岛素、瘦素、IGF-1和IGF-2，并使用这些结果指定回肠制动激素释放物质的有益剂量，活化代谢综合征患者的回肠制动，所述有益剂量对这些生物标志物的效果是RYGB手术的至少20％。
20.权利要求19的方法，其中在施用剂型前，和在口服施用回肠制动激素释放剂型约3至约10小时后，监控受试者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血糖素、hsCRP、胰岛素、IGF-1、IGF-2和/或瘦素的血液水平。
21.权利要求20的方法，其中根据受试者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血糖素、hsCRP、胰岛素、IGF-1、IGF-2和/或瘦素的血液水平，调节施用回肠制动激素释放物质的量或频率。
22.治疗方法，包括在最少6个月的持续时间内，通过向受试者每天施用1次或2次抗糖尿病药物与回肠制动激素释放物质的组合，使受试者的血糖和胰岛素水平稳定至少24小时，所述回肠制动激素释放物质的剂量足以活化或重新活化回肠制动，其中当受试者处于禁食状态时，或在受试者的下一次计划进餐前约4至约12小时，优选约3小时至约10小时施用剂型，且其中剂型最初在肠道释放药物，然后在到达受试者的回肠后在体内释放大部分的回肠制动激素释放物质。
23.权利要求22的方法，其中剂型包括2种成分：1)从剂型释放的用于代谢综合征或糖尿病的组分的活性药物，是在近端小肠中从肠溶衣包被的片剂、锭剂、含片、可分散的粉末或颗粒、硬胶囊或软胶囊、或乳化液或微乳液中释放的，和2)回肠制动激素释放药物，是根据权利要求1-22配制和释放的，大部分回肠制动激素释放物质是在到达受试者的回肠后在体内释放的。
24.权利要求22或23的方法，其中剂型包括在近端小肠中由剂型释放的一种或多种活性的代谢综合征或糖尿病药物，与肠溶衣包被的片剂的微粒的组合，然后释放被材料包被的回肠制动激素释放物质，所述材料具有pH溶解或延时的曲线，延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠，其中所述剂型对于体重减轻、胰岛素抗性、葡萄糖控制、降低肝脏酶和脂肪肝，和降低甘油三酯的终点，达到了RYGB手术至少约20％的活性。
25.权利要求24的方法，其中具有延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠的pH溶解曲线的微粒包衣材料选自：乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和都含有粉衣层的羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
26.权利要求25的方法，其中用甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物包被的回肠制动激素释放物质的微粒在pH小于6.8的胃液和肠液中基本上是不可溶的。
27.权利要求26的形成包衣的方法，其中回肠制动激素释放物质的微粒是用聚合物包衣包被的。
28.权利要求22的形成包衣的方法，其中剂型是含有多颗粒的胶囊或片剂，每个颗粒都含有肠溶衣包被的回肠制动激素释放物质核心。
29.权利要求22的方法，其中剂型是含有多颗粒的胶囊或片剂，每个颗粒都包括用具有pH溶解曲线的材料包被的回肠制动激素释放物质，所述材料延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到所述多颗粒到达受试者的回肠。
30.权利要求22的方法，其中回肠制动激素释放物质选自糖类、游离脂肪酸、脂类、多肽、氨基酸、和在消化后产生糖类、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物，及其混合物。
31.权利要求22的方法，其中回肠制动激素释放物质是葡萄糖。
32.权利要求22的方法，其中每天施用1次缓释和/或控释型剂型，施用的剂量足以活化或重新活化具有代谢综合征表现的患者响应回肠制动激素的回肠制动。
33.权利要求32的方法，其中剂型是在每天夜间施用1次。
34.权利要求22的方法，还包括监控受试者的一种或多种下列物质的血液水平：GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、hsCRP、胰高血糖素、胰岛素和其他肽。
35.权利要求22的方法，其中在施用剂型前，和在施用剂型约3至9小时后，监控受试者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血糖素、hsCRP或胰岛素的血液水平。
36.权利要求35的方法，其中根据受试者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰高血糖素、hsCRP或胰岛素的血液水平，调节施用回肠制动激素释放物质的量或频率。
37.治疗患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、或与肝炎相关的脂肪肝病、或其他与脂肪肝或炎症相关的肝损伤的受试者的方法，所述方法包括向受试者每天施用1次缓释和/或控释型口服剂型，其中当受试者处于禁食状态时，或在受试者的下一次计划进餐前约6至约9小时施用剂型，且其中剂型包括回肠激素刺激量的肠溶衣包被的回肠制动激素释放物质，其中所述微粒在包衣特异性的pH值下释放回肠制动激素物质，优选的回肠制动释放激素物质是具有pH6.8、7.0、7.2和7.5下释放的微粒及其混合物在治疗活性比例的要求保护的微粒中的掺合物，组合物中的每个微粒都含有所述回肠制动激素释放物质，使大部分回肠制动激素释放物质是在剂型到达受试者的回肠时从剂型中释放的。
38.权利要求37的方法，其中剂型包括肠溶衣包被的片剂、锭剂、含片、可分散的粉末或颗粒、硬胶囊或软胶囊、或乳化液或微乳液，其配制用于在6.8至7.5之间的pH值下，在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质。
39.权利要求37的方法，其中剂型是通过用具有pH溶解曲线的材料包被回肠制动激素释放物质的微粒制备的，所述材料延迟了大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠。
40.权利要求39的方法，其中具有延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达回肠的pH溶解或延时曲线的微粒包衣材料选自：乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和都含有粉衣层的羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，所述材料包括羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素，其中还要求保护各自具有粉衣层的材料。
41.权利要求40的方法，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物包被的回肠制动激素释放物质的微粒在pH小于6.8的胃液和肠液中基本上是不可溶的。
42.权利要求41的方法，其中回肠制动激素释放物质是用Eudragit聚合物包衣包被的。
43.权利要求42的方法，其中所述Eudragit聚合物包衣包括Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L或S with Eudragit RL、Eudragit L或S with Eudragit RS或其混合物。
44.权利要求37的方法，其中剂型是含有多颗粒的胶囊或片剂，每个颗粒都含有肠溶衣包被的回肠制动激素释放物质核心。
45.权利要求44的方法，其中回肠制动激素释放物质核心被具有pH溶解曲线的材料包被，所述材料延迟了大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到多颗粒到达受试者的回肠，组合配方便可以活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的化学和生理学特征。
46.权利要求37的方法，其中回肠制动激素释放物质选自葡萄糖、游离脂肪酸、多肽、氨基酸、和在消化后产生葡萄糖、游离脂肪酸、多肽、氨基酸的组合物。
47.权利要求1-46的任一项的方法,其中所述回肠制动激素释放物质是葡萄糖。
48.权利要求37的方法，其中缓释和/或控释型剂型在每天就寝时或上文(AM)施用1次。
49.权利要求47的方法，其中剂型在夜间或起床时施用。
50.使用在受试者中缓释或控释至少约24小时的回肠制动激素释放药物，治疗至少一种代谢综合征表现的方法，其中所述表现选自体重减轻、胃口减少、胰岛素抗性减少、甘油三酯减少、有益的免疫调节、葡萄糖减少、包括饱腹感和选择性的胃口调节，随着向受试者连续每天施用1次，所述治疗还对所述患者或受试者的代谢综合征表现具有持续6个月的作用效果，其中施用剂型的时间是在受试者的下一次计划进餐前约4至约10小时，且其中剂型包括治疗一种或多种代谢综合征表现的立即释放形式的活性药物和回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质的组合剂型，所述剂型在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质，其中所述物质活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的化学和生理学特征。
51.权利要求50的方法，其中用成分的组合治疗的受试者是超重的、肥胖的或患有肥胖相关性疾病。
52.权利要求50或51的方法，其中缓释和/或控释型剂型是硬胶囊或软胶囊或片剂，其包含用聚合物包衣包被所述回肠制动激素释放物质所形成的微粒。
53.权利要求50-52的任一项的方法，其中所述微粒在包衣特异性的pH值下释放回肠制动激素物质。
54.权利要求53的方法，其中所述微粒包含具有pH6.8、7.0、7.2和7.5下释放的微粒的掺合物，使大部分回肠制动激素释放物质是在剂型到达受试者的回肠时从剂型中释放的，释放的物质便活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
55.权利要求50-54的方法，其中缓释和/或控释型剂型是用虫胶包衣包被葡萄糖所形成的微粒，任选的包括乳化剂。
56.权利要求55的方法，其中乳化剂是羟丙甲纤维素、三醋精或其混合物。
57.权利要求1或50-56的方法，其中缓释和/或控释型剂型是用乙基纤维素包被葡萄糖或其他已知的回肠制动激素释放物质所形成的胶囊或微粒。
58.诊断受试者是否患有异常的低响应性回肠激素释放疾病的方法，方法包括：
(a)当受试者处于禁食状态时，和在受试者的下一次计划进餐前约4至约10小时，向受试者施用包含缓释和/或控释型的回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质的剂型；
(b)在施用回肠制动激素释放物质后的一段时间，以规律的时间间隔测量受试者的血糖和胰岛素水平；和
(c)在一段时间内，比较测量的血糖和胰岛素水平与健康(正常)血糖和胰岛素水平，后者是通过向对照受试者施用等量的缓释和/或控释型回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质而确定的，其中，相比所述健康水平，所述患者中的胰岛素和/或血糖水平的减少是异常响应的回肠激素释放疾病的证据。
59.诊断受试者是否患有肥胖相关性或异常应答的回肠激素释放疾病的方法，方法包括
(a)在禁食一段时间后，测量受试者的一种或多种回肠激素的水平，所述激素至少选自GLP-1、GLP-2、PYY、胰岛素、葡萄糖和肠胰高血糖素；
(b)当受试者处于禁食状态时，和在受试者的下一次计划进餐前约4至约10小时，向受试者施用包括控释型回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质的剂型；
(c)在施用回肠制动激素释放物质后，以规律的时间间隔测量受试者的所述激素和血糖和胰岛素水平；和
(d)比较所述激素和血糖和胰岛素的测量的水平与激素和血糖和胰岛素的健康水平，后者是通过向对照受试者施用等量的控释型回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质来确定的；和
(e)基于所述比较步骤，确定所述测试受试者患肥胖相关性或异常应答的回肠激素释放疾病的可能性。
60.权利要求58或59的方法，其中所述回肠制动激素释放物质选自葡萄糖、果糖、高果糖玉米糖浆及其混合物，和任选的GRAS液，选自椰子油、棕榈油、玉米油、橄榄油、鱼油及其混合物，其中所述回肠制动激素释放物质的总量在约500mg至约12.5克的范围。
61.权利要求60的方法，其中所述回肠制动激素释放物质是从约7.5g至约10g的量的葡萄糖。
62.在需要的患者中，治疗胃肠道疾病或功能障碍的方法，包括向所述患者施用有效量的包含回肠激素的控释型组合物，所述回肠激素刺激回肠制动激素释放物质释放，占所述患者回肠中的所述回肠制动激素释放物质重量的至少50％，其中所述胃肠道疾病或功能障碍选自：萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、化疗后障碍、肠道蠕动障碍(肠道蠕动紊乱)、轻度返流、慢性胰腺炎、营养不良、吸收障碍、自愿或非自愿长期饥饿、感染后综合症、短肠综合征、肠易激、吸收功能紊乱、腹泻状态、化疗后胃肠道紊乱、感染后综合症、辐射肠炎、乳糜泄、脂肪肝病、肝硬化、辐射、炎症性肠病和克罗恩氏病。
63.治疗疾病或功能障碍的方法，选自代谢综合征表现、糖尿病前期症状、不依赖胰岛素的糖尿病、葡萄糖不耐或胰岛素抗性、或者在所述疾病或功能障碍后继发的疾病状态或适应症，包括向所述患者或受试者施用有效量的微粒形态的回肠制动激素释放物质，所述微粒在包衣特异性的pH值下释放回肠制动激素物质。
64.权利要求63的方法，其中所述微粒具有低于6.8的pH释放。
65.权利要求64的方法，其中所述微粒是具有在6.8、7.0、7.2和7.5中至少两种pH释放的混合物。
66.权利要求63-65的任一项的方法，其中大部分回肠制动激素释放物质是当剂型到达受试者的回肠时从剂型中释放的，配方便可以活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
67.权利要求63的方法，其中所述继发疾病状态是T2D、1型糖尿病、肥胖、多囊(纤维化)卵巢、动脉硬化、脂肪肝、非酒精性脂肪肝病或肝硬化、阿尔茨海默病、多发性硬化、类风湿关节炎、肠易激综合征、克罗恩氏病或艰难梭菌相关性结肠炎。
68.治疗患者或受试者，改善所述患者或受试者的肝脏、胰腺和/或肠道健康的方法，包括向所述患者或受试者施用有效量的回肠制动激素释放物质，和将所述组合物中至少50％的回肠制动激素释放物质递送至所述患者或受试者的回肠，组合配方便可以活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
69.治疗患者或受试者，使所述患者或受试者的脂肪肝减少、胰腺中的β细胞尺寸增加或小肠的吸收绒毛增加的方法，包括向所述患者或受试者施用有效量的回肠制动激素释放物质，和将所述组合物中至少50％的回肠制动激素释放物质递送至所述患者或受试者的回肠，组合配方便可以活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
70.治疗患者或受试者，减少体重和/或增加肌肉质量的方法，包括向所述患者或受试者施用活性的抗肥胖药物与有效量的回肠制动激素释放物质微粒的组合，所述微粒在包衣特异性的pH值下释放回肠制动激素物质，优选的回肠制动释放激素物质是具有至少6.8的pH释放的微粒掺合物。
71.权利要求70的方法，其中所述微粒包含具有6.8、7.0、7.2和7.5的pH释放的混合物。
72.权利要求70或71的方法，其中大部分回肠制动激素释放物质是在剂型到达受试者的回肠时从剂型中释放的，组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的化学和生理学特征。
73.权利要求70-72的任一项的方法，其中所述回肠制动激素释放物质是葡萄糖，所述配方任选的包括果糖、玉米糖浆、GRAS液，选自椰子油、棕榈油、玉米油、橄榄油、鱼油及其混合物。
74.刺激患者或受试者的胃肠道中的IGF-1、IGF-2、瘦素或其混合物的方法，所述方法包括向所述患者或受试者施用有效量的回肠制动激素释放物质，和将所述组合物中至少50％的回肠制动激素释放物质递送至所述患者或受试者的回肠。
75.治疗方法，包括施用含有GRAS成分的回肠制动激素释放物质组合物，用于治疗不依赖胰岛素的糖尿病、糖尿病前期症状和胰岛素抗性，所述回肠制动激素释放物质组合物含有有效量的回肠制动激素释放物质，任选的与一种或多种紫花苜蓿叶、小球藻、叶绿酸和大麦草汁浓缩液组合，并进一步配制成适合在肠道后段或回肠释放回肠制动激素释放物质的缓释型，所述组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
76.权利要求75的方法，其中所述回肠制动激素释放物质是葡萄糖微粒。
77.权利要求75或76的方法，其中所述微粒在包衣特异性的pH值下或不低于约6.8的pH值下释放回肠制动激素物质。
78.权利要求77的方法，其中所述微粒c包含具有6.8、7.0、7.2和7.5的pH释放的混合物，使大部分回肠制动激素释放物质是在剂型到达受试者的回肠时从剂型中释放的。
79.权利要求75-78的任一项的方法，其中当受试者处于禁食状态时，或在受试者的下一次计划进餐前约4至约10小时，优选约6小时至约9小时施用剂型，且其中剂型包括控释型胰岛素调控回肠制动激素释放物质的量，在到达受试者的回肠后在体内释放至少50％重量的回肠制动激素释放物质。
80.权利要求75的方法，其中剂型包括回肠制动激素释放物质核心和肠溶衣包被的片剂、锭剂、含片、可分散的粉末或颗粒、微囊化颗粒、硬胶囊或软胶囊、或乳化液或微乳液。
81.权利要求75的方法，其中剂型是用具有pH溶解或延时曲线的材料包被回肠制动激素释放物质而制备的，所述材料延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠。
82.权利要求81的方法，其中具有延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠的pH溶解曲线的材料选自：乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、颜料(color con)、食物蛋浆、和都含有粉衣层的羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
83.权利要求82的方法，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物在pH小于6.8的胃液和肠液中基本上是不可溶的。
84.权利要求83的方法，其中回肠制动激素释放物质是用Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L或S with Eudragit RL、Eudragit L或S with Eudragit RS或其混合物包被的。
85.权利要求81的方法，其中所述回肠制动激素释放物质是用虫胶包被的。
86.权利要求75的方法，其中剂型是含有多颗粒的胶囊，每个颗粒都包括肠溶衣包被的回肠制动激素释放物质核心。
87.权利要求75的方法，其中回肠制动激素释放物质核心被具有pH溶解曲线的材料包被，所述材料延迟了大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到多颗粒到达受试者的回肠，所述微粒在包衣特异性的pH值下释放回肠制动激素物质，优选的回肠制动释放激素物质是具有pH6.8、7.0、7.2和7.5下释放的微粒及其混合物在治疗活性比例的要求保护的微粒中的掺合物，组合物中的每个微粒都含有所述回肠制动激素释放物质，使大部分回肠制动激素释放物质是在剂型到达受试者的回肠时从剂型中释放的。
88.权利要求75-88的任一项的方法，其中所述回肠制动激素释放物质是从约500至3000mg的右旋糖。
89.权利要求75-88的任一项的方法，其中治疗一种代谢综合征表现的活性物质包括DPP-IV抑制剂、他汀类、双胍类、ACE抑制剂、AII抑制剂、TZD或噻唑烷二酮类、胰岛素或胰岛素样药物、血清素H3抑制剂(氯卡色林)、强镇静剂(奥氮平)、免疫调控剂(氨甲蝶呤)、β淀粉状蛋白抑制剂、或PDE-5受体调节剂与回肠制动激素释放物质的组合，后者选自糖类、游离脂肪酸、多肽、氨基酸、和在消化后产生糖类、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物。
90.权利要求89的方法，其中回肠制动激素释放物质是葡萄糖。
91.权利要求89-90的方法，还包括每天施用回肠制动激素释放物质1次。
92.权利要求91的方法，还包括在夜间施用回肠制动激素释放物质。
93.权利要求75-92任一项的方法，还包括监控受试者的一种或多种下列物质的血液水平：GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰岛素、瘦素、肠胰高血糖素和胰高血糖素。
94.权利要求75-92的任一项的方法，还包括在施用剂型前，和在口服施用剂型约4至约10小时后，监控受试者的一种或多种下列物质的血液水平：GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰岛素、瘦素和胰高血糖素。
95.权利要求75-94的任一项的方法，还包括调节回肠制动激素释放物质的施用量或频率，模拟RYGB受试者的GLP-1、GLP-2、PYY、C-肽、葡萄糖、胰岛素、瘦素和胰高血糖素的血液水平的RYGB患者餐后值。
96.权利要求1-95的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质包括紫花苜蓿叶3.0mg，小球藻3.0mg，叶绿酸3.0mg，大麦草汁浓缩液3.0mg和右旋糖，1429mg。
97.缓释/控释型组合物，包括有效量的活性治疗药物与回肠制动激素释放物质的组合，任选的与一种或多种紫花苜蓿叶、小球藻、叶绿酸和大麦草汁浓缩液组合，并进一步配制成适合在到达肠道后段或回肠后释放至少50％重量的回肠制动激素释放物质的缓释或控释型形态。
98.权利要求97的组合物，其中剂型包括回肠制动激素释放物质核心和肠溶衣包被的片剂、锭剂、含片、可分散的粉末或颗粒、硬胶囊或软胶囊、或乳化液或微乳液。
99.权利要求97或98的组合物，其中剂型是用具有pH溶解或延时曲线的材料包被回肠制动激素释放物质而制备的，所述材料延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达受试者的回肠，所述组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
100.权利要求99的组合物，其中具有延迟大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到剂型到达回肠的pH溶解曲线的材料选自：乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、颜料(color con)、食物蛋浆、和都含有粉衣层的羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
101.权利要求100的组合物，其中甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和在聚合过程中加入了甲基丙烯酸单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，或虫胶，在pH小于6.8的胃液和肠液中基本上是不可溶的。
102.权利要求101的组合物，其中回肠制动激素释放物质是用EudragitL、Eudragit S、Eudragit L或S with Eudragit RL、Eudragit L或S with EudragitRS、其混合物或虫胶包被的。
103.权利要求100的组合物，其中所述回肠制动激素释放物质是用虫胶包被的。
104.权利要求97-103的任一项的组合物，其中剂型是含有多颗粒的胶囊、sachet、或压缩片剂，每个颗粒都包括在高于6.8的pH下释放所述剂量的肠溶衣包被的回肠制动激素释放物质核心。
105.权利要求104的组合物，其中回肠制动激素释放物质核心被具有pH溶解曲线的材料包被，所述材料延迟了大部分回肠制动激素释放物质在体内的释放，直到多颗粒到达受试者的回肠，所述物质核心用至少6.8的pH释放包衣复制，优选6.8、7.0、7.2和7.5的pH释放的混合物，用于在摄入所述pH释放组合物的混合物后，沿着所述患者的空肠和回肠分散，所述组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
106.权利要求105的组合物，其中材料是虫胶。
107.权利要求97-106的任一项的组合物，其中所述回肠制动激素释放物质是右旋糖(D-葡萄糖)，在每个片剂或胶囊中存在250至750mg，所述物质的总日常剂量为2500至10000mg。
108.权利要求97-107的组合物，其中回肠制动激素释放物质选自糖类、游离脂肪酸、多肽、氨基酸、和在消化后产生糖类、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物。
109.权利要求97-108的任一项的组合物，还包括有效量的抗生素、抗痉挛剂、非特异性螯合剂或胆酸、抗糖尿病剂、他汀类化合物、DPP-IV抑制剂、双胍类、封装的益生菌、免疫调节性化合物如氨甲蝶呤、抗肥胖药物托吡酯、氯卡色林、抗精神病药物奥氮平、齐拉西酮、泻药或其混合物、抗阿尔茨海默病药物美金刚、donazepril或利那洛肽，所述组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
110.缓释/控释型组合物，包括核心和肠溶衣包衣，所述核心包括与一种或多种紫花苜蓿叶、小球藻、叶绿酸和大麦草汁浓缩液任选组合的有效量的葡萄糖微囊颗粒，和玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁和二氧化硅的组合，所述包衣包括虫胶、羟丙甲纤维素和三醋精，其中所述组合物适用于在回肠中至少50％重量的回肠制动激素释放物质。
111.根据本文实施例3的配方II的缓释/控释型微粒组合物。
112.权利要求97-111的任一项的组合物，还包括有效量的植物油或动物油、动物脂肪或植物脂肪、种子或坚果的油或脂肪、选自咖啡因、巧克力的刺激物、草药、茶及其混合物、维生素或营养物、在细胞水平增加受体后活性水平的成分、提取物或食品、或天然或合成的化学品，包括代谢物。
113.在需要的患者中，改善肌肉功能和协调的方法，包括施用有效量的回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质，除非另外指出，其在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质。
114.在服用这类糖尿病药物(例如每500mg剂型中5mg西他列汀或1.0mg沙克列汀)的患者中，改善DPP-IV糖尿病药物作用的方法，包括向所述患者施用有效量的回肠激素刺激量(每天2,500至10,000mg)的回肠制动激素释放物质(例如每片剂250-750mg)，除非另外指出，其在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质，所述组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
115.权利要求114的方法，其中所述糖尿病药物是DDP-IV抑制剂,包括但不限于阿格列汀、西他列汀、沙克列汀、维达列汀、利拉利汀、dutogliptin、地格列汀、美格列汀或葡萄糖激酶活化剂(GKA)化合物，如TTP399等。
116.改善需要的患者的胃肠道基底膜结构的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质，除非另外指出，其在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质，所述组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
117.增强放射、化疗或其他毒素受损患者的GI道的恢复的方法，包括向所述患者施用有效量的回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质，除非另外指出，其在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质。
118.治疗、抑制或降低患者的脂肪肝病可能性的方法，包括向所述患者施用有效量的回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质，除非另外指出，其在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质，其中组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的化学和生理学特征。
119.权利要求118的方法，其中所述肝病是脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病或肝炎。
120.权利要求119的方法，其中所述肝炎是病毒感染性肝炎、包括甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎、单纯疱疹、巨细胞病毒、黄热病病毒、腺病毒；非病毒感染、酒精、毒素、药物、缺血性肝炎(循环功能不全)；妊娠；自身免疫病，包括系统性红斑狼疮(SLE)；代谢疾病，例如Wilson氏病、血色素沉着和α1抗胰蛋白酶缺陷；和脂肪性肝炎，包括非酒精性脂肪肝。
121.在需要的患者中治疗高脂血症的方法，包括与高甘油三酯相关的高脂血症，包括向所述患者施用低剂量的他汀类药物(例如，每500mg剂型1.0-2.0mg阿托伐他汀或辛伐他汀)与有效量的回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质的组合，除非另外指出，其在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质。
122.治疗方法，包括向需要的受试者施用回肠激素刺激量的回肠制动激素释放物质，所述物质基本上在受试者的回肠中释放，其中(1)受试者患有或有风险出现选自以下代谢综合征表现的代谢综合征：高脂血症、体重增加、肥胖、胰岛素抗性、高血压、动脉硬化、脂肪肝病和某些慢性炎性状态，(2)任选的，在施用前或施用同时，测量受试者的一种或多种代谢综合征生物标志物的水平，基于生物标志物的水平，选择回肠制动激素释放物质或回肠制动激素释放物质的剂量，和(3)其中回肠制动激素释放物质包括至少一种微囊化的糖类、脂类或氨基酸，并活化受试者的回肠制动。
123.权利要求122的方法，其中生物标志物选自HbA1c、葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY、GLP-2、前胰岛素、CRP、hsCRP、内毒素和IL-6。
124.权利要求123的方法，还包括使用Glucose Supply Side算法和系统，选择用于糖尿病的药物组合，和回肠制动激素释放物质或回肠制动激素释放物质的剂量，其中所述算法基于使细胞内的过量葡萄糖最少化，和使到达受试者或受试者胰腺的靶细胞的葡萄糖的量最少化，对回肠制动激素释放物质或回肠制动激素释放物质的剂量的有利分布评级。
125.权利要求124的方法，其中通过比较在响应RYGB手术的患者及其本身响应用回肠制动激素释放物质或回肠制动激素释放物质的剂量口服给药的患者之间的生物标志物的行为模式，选择回肠制动激素释放物质或回肠制动激素释放物质的剂量。
126.权利要求122-125的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质模拟RYGB手术对回肠制动在作用。
127.权利要求122-126的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质包括微胶囊化的葡萄糖、脂类和膳食组分，在约6.8至约7.5之间的pH值下基本上在受试者的回肠中释放，且其中营养物质在受试者的远端肠道中靶向受试者的回肠制动，从而诱导饱腹感并减少对葡萄糖的胃口，从而也减少炎症。
128.权利要求122-127的任一项的方法，其中在具有一种或多种代谢综合征表现的患者的肠道中，回肠制动激素释放物质在靶向L细胞分布模式的彩虹释放机制中的每日剂量是约2,000至约10,000毫克。
129.权利要求122-128的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质是微囊化的，包括一种或多种糖类，并且在餐前至少3hr口服施用后，在约6.8至约7.5的pH下活化受试者的回肠制动，并释放约2,000-10,000毫克葡萄糖、果糖、右旋糖、蔗糖或其他葡萄糖组合物，其中组合配方便可活化或重新活化回肠的L细胞，从而以与RYGB手术相似的方式产生活化型回肠制动的所有化学和生理学特征。
130.权利要求122-126的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质是微囊化的，包括一种或多种脂类，并且在餐前至少3hr口服施用后，在约6.8至约7.5的pH下活化受试者的回肠制动，并释放约2,000-10,000毫克脂类。
131.权利要求122-126的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质是有效量的葡萄糖或其他糖类与一种或多种所述脂类的组合。
132.权利要求122-126的任一项的治疗方法，其中用于治疗一种或多种代谢综合征的其他活性剂被配制到具有制动的胶囊或片剂中，以预期的回肠制动响应所定义的剂量共同施用给受试者。
133.权利要求132的方法，其中其他的活性剂是双胍类抗高血糖剂，包括但不限于二甲双胍或二甲双胍类似物。
134.权利要求132的方法，其中其他的活性剂是葡萄糖激酶激活剂(GKA)药物，如TTP399或类似的药理学曲线的药物。
135.权利要求132的方法，其中其他的活性剂是DPP-IV抑制剂或DPP-IV类似物，包括但不限于阿格列汀、西他列汀、沙克列汀、维达列汀、利拉利汀、dutogliptin、地格列汀、美格列汀。
136.权利要求132的方法，其中其他的活性剂选自胰岛素敏化剂、α葡萄糖苷酶抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、SGLT-2抑制剂、考来维仑、考来维仑仿制物、他汀或他汀类、血管紧张素II抑制剂或血管紧张素II抑制剂仿制物、PDE5抑制剂或PDE5抑制剂仿制物、氨甲蝶呤、氯卡色林、奥氮平、卡利拉嗪、利培酮或齐拉西酮、中枢作用型可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂Aricept、β淀粉状蛋白形成的抑制剂美金刚(Namenda)、ACE抑制剂、GPR119激动剂、利那洛肽、用于治疗HIV相关性疾病的活性组合物、用于治疗乙型、丙型肝炎或其他类型的慢性肝炎的活性组合物、配制成在约6.5至约7.5之间的pH下释放的肠道益生菌混合物、环丙沙星、利福昔明、万古霉素、肠降血糖素通路的仿制物、作用于已定义的GLP-1通路的试剂、配制用于口服施用的胰岛素或其仿制物、用于治疗适应症的免疫调节剂，包括但不限于氨甲蝶呤、罗氟司特、losmapimod。
137.权利要求122-136的任一项的方法，其中受试者患有一种或多种选自糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血压、高脂血症、脂肪肝病、肠易激病和慢性炎症的功能障碍。
138.权利要求122的方法，其中受试者的甘油三酯和脂类水平降低。
139.权利要求122的方法，其中受试者的体重和肥胖降低。
140.权利要求122的方法，其中受试者的血压降低。
141.权利要求122-125的任一项的方法，其中受试者患有一种或多种与代谢综合征表现相关的功能障碍，选自勃起功能障碍、牛皮癣、COPD、RA、阿兹海默病、T2D、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化、动脉硬化、克罗恩氏病、牛皮癣、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、甲型、乙型或丙型肝炎、HIV感染、慢性炎症、高血压、高脂血症或代谢综合征的任何其他位点特异性的表现。
142.权利要求122的方法，其中生物标志物选自一种或多种的生物标志物：氧、葡萄糖、乙酰乙酸、β羟基丁酸、甘油三酯和其他合适的游离脂肪酸和酮类、异前列烷和前列腺素的其他代谢物、作为氧胁迫标志物的被分析物、一氧化氮、甲基一氧化氮代谢物、细胞因子、蛋白质、GLP-1、GLP-2、PYY、前胰岛素、胰岛素、肠降血糖素、肽、脂联素、C-反应蛋白、原降钙素、肌钙蛋白、电解质、炎性通路或心血管损伤的标志物。
143.权利要求122-142的任一项的方法，其中回肠制动激素释放物质是与一种或多种的维生素A、D、E、维生素B12、阿司匹林、omega-3、微囊化的益生菌或其混合物、或微胶囊化的食品级巧克力组合的。
144.权利要求122-143的方法，还包括组合产物“PolyPill”，其包括治疗量的BrakeTM与ACE抑制剂、他汀、维生素，和任选的阿司匹林的组合，以上均为低剂量，每种非制动成分都被配制为在十二指肠中释放，而制动则被配制为在回肠制动位点释放大部分的内容物，PolyPill中的制动的剂量可多达每天10克。
145.权利要求122或权利要求125的方法，还包括检查受试者的医学记录或医学测试结果，所述结果有或无受试者的基因组生物标志物测试结果。
146.系统，包括：与处理器偶联的输入/输出(I/O)装置；与处理器偶联的交联系统；和与处理器偶联的医学计算机程序和系统，所述医学系统配置为处理用户的医学数据并生成加工过的医学信息，其中医学数据包括一种或多种解剖学数据、糖尿病相关性生物标志物、测试标本数据、生物学参数、用户的健康信息，其中处理器配置了在交流系统和医学系统之间的动态控制操作，且其中医学数据用于计算回肠制动激素释放物质的回肠激素刺激量的有效量，除非另外指出，其在到达受试者的回肠后在体内释放大部分回肠制动激素释放物质，方法还将计算包括在内的有益于一种或多种代谢综合征表现的第二活性药物的量。.
147.权利要求146的系统，其中交流系统的操作包括一种或多种移动装置、无线交流装置、移动电话、网络协议(IP)电话、Wi-Fi电话、服务器、个人数字助理(PDA)和移动计算机(PC)。
148.权利要求146的系统，其中生物学参数包括一种或多种用户的目前和历史的生物学信息，包括一种或多种体重、身高、年龄、体温、身体质量指数、医学分析结果、体液分析、血液分析结果、呼吸测试结果、用户身体的电活动、心脏活动、心率和血压。
149.权利要求146的系统，其中健康信息包括一种或多种用户的目前和历史的健康信息，其中健康信息包括一种或多种的饮食数据、摄入食物的类型、摄入食物的量、服用的药物、食物摄入次数、物理活动锻炼方案、工作计划、活动计划和睡眠计划。
150.权利要求146的系统，其中交流系统配置为与位于用户家庭、办公室和医学治疗机构中的一种或多种远端装置交流一种或多种医学数据和加工过的医学信息，远端装置包括一种或多种基于处理器的装置、移动装置、无线装置、服务器、个人数字助理(PDA)、移动电话、可穿戴装置和移动计算机(PC)。
151.权利要求146的系统，其中加工过的医学信息是用于一种或多种观察、探索研究、实时监控、周期性监控、校正、诊断、治疗、数据库归档、交流、指令和控制。
152.权利要求146的系统，其中交流程序被配置为响应加工过的医学信息，交流报警信息，其中报警信息包括一种或多种交流给用户的消息、视觉报警、声音报警和振动报警，其中报警信息包括一种或多种声音数据、文本、图形数据和多媒体信息。
153.权利要求146的系统，其中将过程医学数据配置为包括将一种或多种医学数据和加工过的医学信息与用户的分类数据关联，其中分类数据包括用户的年龄分类数据、用户的身体类型数据和用户的参数数据中的一种或多种。
154.权利要求146的系统，其中处理器被配置为将一种或多种医学数据和加工过的医学信息的第一形态转化为第二形态。
155.权利要求146的系统，包括与处理器偶联的记忆装置，其中记忆装置被配置为储存一种或多种医学数据和加工过的医学信息。
156.权利要求146的系统，包括与处理器偶联的定位装置，定位装置自动确定用户的位置并输出位置信息，其中定位装置是全球定位系统(GPS)接收器，其中位置包括纬度、经度、海拔、相对于陆地参照物的地理位置中的一种或多种。
157.权利要求130的系统，其中r/o装置被配置为通过网络提供交流，包括有线网络和无线网络。
158.权利要求130的系统，还包括端口，其被配置为接收一种或多种来自用户身体的标本和包括标本的底物。
159.权利要求130的系统，还包括与基于干凝胶的底物偶联的分析仪，用于依赖于浓缩的被分析物检测，分析仪包括与处理器偶联的基于干凝胶的传感器，其被配置为分析标本和生成加工过的医学信息，其中标本分析包括关联标本的参数与医学数据。
160.权利要求159的系统，其中标本包括生物学样品，其可包括患者的呼吸、唾液或任何液体或组织，其中加工过的医学信息包括对标本的一种或多种化学分析。
161.权利要求146的系统，还包括至少一个辅助端口，用于与至少一个其他装置偶联。
162.权利要求146的系统，还包括与处理器偶联的药物递送系统，递送系统包括至少一个含有至少一种组合物的储液器，递送系统被配置为施用至少一种组合物用于治疗用户，其中回肠制动激素释放组合物是在处理器和加工过的医学信息的控制下施用的。
163.权利要求146的系统，其中递送系统被配置为自动施用回肠制动激素释放组合物或药物。
164.权利要求146的系统，其中递送系统被配置为在用户的手工控制下施用回肠制动激素释放组合物。
165.权利要求146的系统，其中加工过的医学信息包括用于在复数种药剂中选择药物的数学表述，其中当私人化的用于糖尿病患者护理时，在复数种药剂中的至少一种中施用回肠制动激素释放组合物。
166.权利要求146的系统，其中加工过的医学信息包括在至少一种组合物中与制动组合的、用于治疗一种或多种代谢综合征表现的药物信息，其中至少一种组合物的信息包括一种或多种回肠制动激素释放组合物的鉴别信息、释放量和释放时间。
167.权利要求146的系统，其中处理器(1)被配置为生成一种或多种的生成和接收控制信号；(2)和/或基于监控标本中的被分析物浓度和计算修饰的被分析物的变化速率，确定一种或多种糖尿病治疗谱，所述变化速率的计算是基于接收与监控的被分析物浓度相关的被分析物数据，和(3)从对其实施的动力学计算，生成对药物组合物的一种或多种修饰。
168.权利要求146的系统，其中处理器自动的，或响应来自用户的输入而生成一种或多种控制信号。
169.权利要求146的系统，其中控制信号被配置为控制一种或多种与用户偶联的装置、植入用户的装置和与处理器偶联的装置。
170.权利要求146的系统，其中控制信号控制了至少一种回肠制动激素释放药物组合物或其组合的施用。
171.用于提供代谢综合征组分管理的系统，包括：测量被分析物浓度的传感器单元；界面单元；一个或多个与界面单元偶联的处理器；当一个或多个处理器执行功能时，用于储存数据和说明的内存，导致一个或多个处理器几乎实时的接受在预定时间段的被分析物浓度相关的监控数据，接受与监控的被分析物浓度相关的一种或多种治疗谱，和基于与监控的被分析物浓度相关的数据，对检索的一个或多个回肠制动激素释放治疗谱生成一个或多个修饰。
172.用于提供代谢综合征治疗的优选实施方案的系统，包括：被分析物监控系统，其别配置为基本实时的监控患者被分析物相关水平；药物递送单元，其在操作上用于从被分析物监控系统基本上实时的无线接收与监控患者的被分析物水平相关的数据；和数据加工单元，其在操作上与一个或多个被分析物监控系统或药物递送单元偶联，所述数据加工单元别配置为接收与监控的被分析物相对水平相关的一个或多个治疗谱，和对检索的一个或多个治疗谱生成一个或多个修饰，所述治疗谱基于与监控的被分析物测量值相关的私人化治疗过程。
173.权利要求172的系统，其中心血管损伤和糖尿病并发症的“高风险”对应于组合的葡萄糖供应和胰岛素需求的SD打分一般小于1.0，药物如过量胰岛素(SD0.62-0.79)和促分泌素(SD0.69-0.81)具有最低的分数和最低的潜在效益，药物如α-葡萄糖苷酶抑制剂(SD1.25)、TZD(SD1.27-1.35)和二甲双胍(SD2.20)BrakeTM(SD2.85)和RYGB(SD4.0)与高于1.0的SD打分相关，教导了Glucose Supply Side计算机算法的最大潜在效益。
174.权利要求173的系统，其中Glucose Supply Side系统的测量标准分段为至少一类，包括“低风险”和“高风险”。
175.权利要求174的系统，其中整合了包含影响疾病发展速率的其他药物的心血管风险分数；该类风险被一些药物以定量的方式加速。可以根据Supply Side System的教导，通过生物标志物测量加速。
176.权利要求174的系统，其中整合了包含影响疾病发展速率的其他药物的心血管风险分数；该类风险被一些药物以定量的方式减弱。可以根据Supply Side System的教导，通过生物标志物测量减弱。
177.权利要求174的系统，其中整合了包含其他医学事件的心血管风险分数；所述分数在模型和系统中使用算法和一个或多个心血管发病的生物标志物，定量了代谢综合征中的心血管损伤的发展速率。
178.促进或加速通路驱动的细胞水平再生和在患者中重建靶器官和组织的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的回肠制动激素释放组合物，从远端肠道的L细胞释放回肠制动激素。
179.权利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶标是糖尿病或糖尿病前期患者的胰腺。
180.权利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶标是NAFLD、NASH、肝硬化、肝炎或HIV感染患者的肝脏。
181.权利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶标是ASHD、CHF或ASCVD患者的心脏。
182.权利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶标是吸收不良或免疫介导的损伤，如乳糜泄、IBS、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者的胃肠道，主要是小肠。
183.权利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶标是COPD、哮喘或肺纤维化患者的肺。
184.权利要求178的方法，其中再生和/或重建的靶标是阿兹海默病或病毒样病患者的脑，包括但不限于MS、ALS等。
185.权利要求178的方法，其中患者患有T2D，并由于施用组合物在细胞水平再生或重建胰腺的直接结果，而具有改善的葡萄糖控制和胰岛素抗性。
186.权利要求178的方法，其中患者患有T1D，并由于施用组合物在细胞水平再生或重建胰腺的直接结果，而具有改善的葡萄糖控制和胰岛素抗性。
187.权利要求178的方法，其中患者患有肝病，并由于在细胞水平再生或重建肝脏的直接结果，而表现出NAFLD和肝脏炎症的降低。
188.权利要求178的方法，其中患者患有心脏病、阻塞性心力衰竭、心肌炎和心肌病，，并由于在细胞水平再生或重建心脏和相关的心血管系统的直接结果，而具有降低的动脉硬化和相关的缺血性损伤。
189.权利要求178的方法，其中患者患有吸收不良性胃肠道病，如乳糜泄、IBD、克罗恩氏病，并由于在细胞水平再生或重建胃肠道内膜表面的直接结果，而具有降低的吸收不良和/或肠粘膜炎症和相关损伤。
190.权利要求178的方法，其中患者患有肺病，并由于在细胞水平再生或重建肺的直接结果，而具有降低的炎症或纤维化和相关的缺血性损伤。
191.权利要求178的方法，其中患者患有脑病，并由于在细胞水平再生或重建脑的直接结果，而具有降低的炎症或异常的淀粉状蛋白积累和相关的神经元质量丢失。
192.刺激靶器官和组织在细胞水平再生的方法，通过向需要的人类患者施用有效量的回肠制动激素释放物质(RYGB手术的口服类似物)，其中所述物质可以单独或组合使用，治疗被RYGB手术和靶器官和组织相关的细胞水平再生所改善的任何适应症。
193.组合物，包括回肠制动激素释放化合物与至少一种额外的生物活性剂或药剂组合。
194.权利要求193的组合物，其中所述额外的生物活性剂或药剂是丙型肝炎抗病毒剂、包含DPP-IV抑制剂在内的抗糖尿病剂、质子泵抑制剂、抗肥胖剂或降低患者或受试者的高脂血症的试剂。
195.口服的回肠制动激素释放组合物，其中回肠制动激素释放物质包括有效量的pH封装的葡萄糖，任选包括将有效量的葡萄糖递送至回肠，影响回肠制动和包括本文所述的回肠激素释放的其他化合物。
196.口服的回肠制动激素释放组合物，包括有效量的pH封装的脂类，所述量有效的刺激空肠和回肠的L细胞上的GPR-120受体。
197.增强有需要的代谢综合征患者的靶器官和组织再生或重建的方法，其中治疗是口服RYGB作用的仿制物，从而产生内源性的靶器官和组织再生或重建过程，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的回肠激素释放物质。
198.增强有需要的代谢综合征患者的靶器官和组织再生或重建的方法，其中初级治疗是细胞移植或干细胞移植等，而有利于保留植入细胞或组织的enabling治疗是通过向所述患者施用有效量的回肠激素释放物质，口服RYGB作用的仿制物。
199.抑制导致癌症发生的组织异常发展的方法，所述组织在具有代谢综合征的患者中，所述方法包括向所述患者施用有效量的回肠制动激素释放物质。
CN201280064716.7A 2011-10-26 2012-10-26 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂类似物；用于治疗包括胰岛素抗性、脂肪肝、高脂血症和T2D的代谢综合症表现的组合物、治疗、诊断方法和系统 Pending CN104053450A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910530744.7A CN110638783A (zh) 2011-10-26 2012-10-26 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161551638P 2011-10-26 2011-10-26
US61/551,638 2011-10-26
US13/460,753 US20130273154A1 (en) 2011-03-02 2012-04-30 Oral formulations Mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hpperlipidemia, and type 2 diabetes
US13/460,753 2012-04-30
PCT/US2012/062306 WO2013063527A1 (en) 2011-10-26 2012-10-26 Oral formulations mimetic of roux-en-y gastric bypass actions on the ileal brake; compositions, methods of treatment, diagnostics and systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and t2d

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910530744.7A Division CN110638783A (zh) 2011-10-26 2012-10-26 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104053450A true CN104053450A (zh) 2014-09-17

Family

ID=48168616

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910530744.7A Pending CN110638783A (zh) 2011-10-26 2012-10-26 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂
CN201280064716.7A Pending CN104053450A (zh) 2011-10-26 2012-10-26 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂类似物；用于治疗包括胰岛素抗性、脂肪肝、高脂血症和T2D的代谢综合症表现的组合物、治疗、诊断方法和系统

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910530744.7A Pending CN110638783A (zh) 2011-10-26 2012-10-26 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20130273154A1 (zh)
EP (1) EP2771023A4 (zh)
KR (2) KR20190103469A (zh)
CN (2) CN110638783A (zh)
BR (1) BR112014010049A2 (zh)
IN (1) IN2014CN03869A (zh)
MX (1) MX2014004948A (zh)
WO (1) WO2013063527A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106460050A (zh) * 2014-04-28 2017-02-22 西格马-奥尔德里奇有限责任公司 使用靶向核酸内切酶进行哺乳动物基因组的表观遗传修饰
CN108420824A (zh) * 2017-02-15 2018-08-21 徐天宏 一种治疗糖尿病的产品及其制备与应用
WO2023220213A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Higgins Evelyn Methods for providing a personalized therapeutic treatment regime for addictions

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2504373C2 (ru) 2008-03-26 2014-01-20 ОРАМЕД Лтд. Способы и композиции для перорального введения протеинов
US8828953B2 (en) 2009-04-20 2014-09-09 NaZura BioHealth, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US8999721B2 (en) 2009-10-23 2015-04-07 Therabrake, Inc. Method and system to provide personalized pharmaceutical compositions and dosages
US20140294951A1 (en) * 2011-10-26 2014-10-02 Joseph M. Fayad Oral formulations mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, methods of treatment, diagnostics and systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and T2D
MX2013004364A (es) 2010-10-19 2013-07-02 Elcelyx Therapeutics Inc Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial.
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
EP3763419A1 (en) 2011-01-07 2021-01-13 Anji Pharma (US) LLC Chemosensory receptor ligand-based therapies
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
EP2680859B1 (en) 2011-03-02 2022-04-27 Jerome Schentag Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a hepatitis c virus infection
US20180099001A1 (en) 2011-04-29 2018-04-12 Volant Holdings Gmbh Diagnostics and methods for treatment of non-alcoholic hepatic steatosis and hepatic steatohepatitis, and prevention of complications thereof
NZ626578A (en) 2012-01-06 2016-11-25 Elcelyx Therapeutics Inc Compositions and methods for treating metabolic disorders
JP2015503582A (ja) 2012-01-06 2015-02-02 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド ビグアナイド組成物および代謝障害を治療する方法
EP2830599B1 (en) 2012-03-29 2018-08-15 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
EP2941267B1 (en) 2013-01-03 2022-11-16 Oramed Ltd. Compositions for use in treating nafld
WO2014110090A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Jerome Schentag Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
US9907755B2 (en) 2013-03-14 2018-03-06 Therabiome, Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
US10335075B2 (en) 2013-03-14 2019-07-02 Dexcom, Inc. Advanced calibration for analyte sensors
WO2014152795A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Schentag Jerome J Cholestosome vesicles for incorporation of molecules into chylomicrons
CN104301000A (zh) * 2013-07-18 2015-01-21 中兴通讯股份有限公司 利用样点级加速器进行数据处理的方法和样点级加速器
US20150038674A1 (en) * 2013-08-05 2015-02-05 Bayrak Bertan Boran Use of glp-2 analogues in pulmonary diseases for therapeutic purpose
US20160231334A1 (en) * 2013-10-28 2016-08-11 The Forsyth Institute Compositions and Methods for Evaluating Metabolic Syndrome and Related Diseases
JP6364488B2 (ja) 2013-11-26 2018-07-25 ユニバーシティー オブ ノース テキサス ヘルス サイエンス センター アット フォートワースＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｔｅｘａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ Ａｔ Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ 認知欠損を治療するための個別化医療的手法
WO2022187670A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Personalized medicine approach for treating cognitive loss
US20170224805A1 (en) * 2014-02-20 2017-08-10 Vaxart, Inc. Formulations for small intestinal delivery
CN106687119A (zh) * 2014-07-17 2017-05-17 杰罗米.申塔格 用于器官再生的内源性回肠制动激素途径的激活和相关的组合物、治疗方法、诊断学、和调控系统
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US20160067217A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-10 ARKAY Therapeutics, LLC Metabolic syndrome treatment
JP6912394B2 (ja) 2015-06-12 2021-08-04 バクサート インコーポレイテッド Ｒｓｖおよびノロウイルス抗原の小腸送達のための製剤
WO2016205754A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 University Of Southern California Compositions and methods for modified nutrient delivery
WO2016205701A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 University Of Southern California Enteral fast access tract platform system
CN105354415A (zh) * 2015-10-26 2016-02-24 江西省水利科学研究院 一种湖泊生态系统稳态转换突变的分析方法
WO2017087888A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for monitoring, managing, and treating asthma and anaphylaxis
CN107970217A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 浙江京新药业股份有限公司 卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法
GB2571749A (en) * 2018-03-07 2019-09-11 Anabio Tech Limited A method inducing satiety in a mammal
CN108578683A (zh) * 2018-06-27 2018-09-28 中国人民解放军南京军区福州总医院 利拉鲁肽在银屑病治疗药物中以及在2型糖尿病合并银屑病治疗药物中的应用
KR102289381B1 (ko) * 2020-03-17 2021-08-17 주식회사 대웅테라퓨틱스 당뇨치료제 및 고지혈증 치료제를 포함하는 약학적 조성물
CN112089736B (zh) 2020-09-22 2022-07-15 苏州普瑞森生物科技有限公司 一种全菌胶囊及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5769793A (en) * 1989-09-08 1998-06-23 Steven M. Pincus System to determine a relative amount of patternness
WO2010027498A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 New Science Holdings, Llc Compositions and methods for inducing satiety and treating non-insulin dependent diabetes emillitus, pre-diabetic symptoms, insulin resistance and related disease states and conditions
US20100098705A1 (en) * 2006-12-22 2010-04-22 Jesper Eugen-Olsen Method and tool for predicting cancer and other diseases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544550A (en) * 1982-10-05 1985-10-01 Rodolfo Almanzor Y Method for the treatment of diabetes
US5322697A (en) * 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
US5976548A (en) * 1994-11-08 1999-11-02 Viva America Marketing, Inc. Nutritional supplement composition and use
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
MXPA05012707A (es) * 2003-05-28 2006-02-08 Unilever Nv Productos alimenticios que incrementan la saciedad.
US20050038415A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-17 Rohr William L. Method and apparatus for the treatment of obesity
US7329419B2 (en) * 2004-09-23 2008-02-12 Herbalife International, Inc. Herbal supplement to support weight loss
JP2008514616A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 肥満の治療のための組合せ療法
US8394845B2 (en) * 2006-10-30 2013-03-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JP5694941B2 (ja) * 2008-10-17 2015-04-01 シーマベイ セラピューティクス，インコーポレイティド 小型高密度ｌｄｌ粒子を減少させる方法
US8318663B2 (en) * 2008-11-26 2012-11-27 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diabetes and/or obesity using an enteroendocrine peptide secretion enhancing agent
WO2010062861A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
EP2680859B1 (en) * 2011-03-02 2022-04-27 Jerome Schentag Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a hepatitis c virus infection

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5769793A (en) * 1989-09-08 1998-06-23 Steven M. Pincus System to determine a relative amount of patternness
US20100098705A1 (en) * 2006-12-22 2010-04-22 Jesper Eugen-Olsen Method and tool for predicting cancer and other diseases
WO2010027498A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 New Science Holdings, Llc Compositions and methods for inducing satiety and treating non-insulin dependent diabetes emillitus, pre-diabetic symptoms, insulin resistance and related disease states and conditions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106460050A (zh) * 2014-04-28 2017-02-22 西格马-奥尔德里奇有限责任公司 使用靶向核酸内切酶进行哺乳动物基因组的表观遗传修饰
CN108420824A (zh) * 2017-02-15 2018-08-21 徐天宏 一种治疗糖尿病的产品及其制备与应用
WO2023220213A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Higgins Evelyn Methods for providing a personalized therapeutic treatment regime for addictions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190103469A (ko) 2019-09-04
US20130273154A1 (en) 2013-10-17
WO2013063527A1 (en) 2013-05-02
KR20140093963A (ko) 2014-07-29
EP2771023A4 (en) 2015-11-25
IN2014CN03869A (zh) 2015-10-16
EP2771023A1 (en) 2014-09-03
US20170014436A1 (en) 2017-01-19
CN110638783A (zh) 2020-01-03
MX2014004948A (es) 2014-09-22
BR112014010049A2 (pt) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104053450A (zh) 在回肠制动上Roux-en-Y胃旁路术的口服制剂类似物；用于治疗包括胰岛素抗性、脂肪肝、高脂血症和T2D的代谢综合症表现的组合物、治疗、诊断方法和系统
US20170007631A1 (en) Oral formulations Mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and T2D
Vecchio et al. The discovery of insulin: an important milestone in the history of medicine
US20190298804A1 (en) Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
US10245277B2 (en) Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a hepatitis C virus infection
US20170173060A1 (en) Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
Sanger et al. Motilin: towards a new understanding of the gastrointestinal neuropharmacology and therapeutic use of motilin receptor agonists
US9757346B2 (en) Compositions and methods for treating insulin resistance and non-insulin dependent diabetes mellitus (type II diabetes)
KR20170049606A (ko) 간 질환을 치료하기 위한 오메가-3 지방산과 sglt-2 억제제의 조합
Bradley et al. The emerging role of the intestine in metabolic diseases
Sham et al. Evaluating the mechanisms of improved glucose homeostasis after bariatric surgery in Ossabaw miniature swine
Lok et al. Revisiting the concept of incretin and enteroendocrine L-cells as type 2 diabetes mellitus treatment
US20190262367A1 (en) Oral formulations mimetic of roux-en-y gastric bypass actions on the ileal brake; compositions, methods of treatment, diagnostics and systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and type 2 diabetes
Deshpande et al. Targeting enteral endocrinal L-cells with dietary carbohydrates, by increasing the availability of miglitol in the intestinal lumen, leads to multi-fold enhancement of plasma glucagon-like peptide-1 levels in non-diabetic canines
Salegaonkar Effects of Dapagliflozin on Insulin-Glucose Homeostasis in Type 1 Diabetic Rats
Rameshbhai Evaluation of ethanolic leaves extract of holoptelea integrifolia for antidiabeticactivity in rats

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1197541

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140917

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1197541

Country of ref document: HK