CN108404206B - 一种骨修复材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：按照比例准确称取20～50质量份的卵磷脂和1质量份人骨形态发生蛋白‑2，在研钵中研磨，使骨形态发生蛋白‑2均匀分散在卵磷脂中；再在研钵中加入4～32质量份的壳聚糖和0.3‑6质量份的羟基磷灰石组合物，研磨至均匀分散；称取10～80质量份明胶，加入一定100～800质量份的水，配制成10％的液体明胶；将上述配制而成的10％液体明胶加入到步骤二中的研钵内，继续研磨，至形成均匀的混悬液，分装得支架产品。该发明具有良好的生物相容性、无免疫排斥反应；具有良好的生物力学性能，改善了羟基磷灰石较脆的特性，且该材料与人体肤质十分相似，更有利于细胞的粘附、生长及分裂，更加有利于传输营养物质，并及时排出排泄物，从而能够有效地提高临床治疗效果。

Description

一种骨修复材料的制备方法
技术领域
本发明涉及骨修复技术领域，尤其涉及一种骨修复材料的制备方法。
背景技术
骨移植已经广泛应用于骨科领域，主要用来治疗肿瘤、创伤、畸形等造成的骨缺损、骨不连等疾病。骨修复是骨科领域中探索但未完全解决的问题，骨移植已经从单纯恢复骨结构到追求仿生性骨重建，并力求移植骨快速整合，从而使骨移植趋近于生理性骨重建。骨移植已从开始的自体骨移植、异体骨移植、发展为人工骨移植、组织工程骨移植等。
自体骨移植是从自身的某一个部位取骨，经常为自体骨中的皮质骨、松质骨或骨髓。自体骨移植无排异反应，往往获得较满意的愈合效果。但是在自体中取骨不仅供骨有限，而且会导致供区损伤进一步增加病人的痛苦。
异体骨移植包括同种和异种。异体骨主要是新鲜冷冻骨和冻干骨，它们保留了大部分蛋白成分，具有骨诱导和骨传导的作用。异种骨主要来源于牛骨，通过技术处理，降低了抗原性，但是也丧失了骨诱导活性。虽然异体骨移植具有较好的骨修复作用，但是其仍然具有潜在的疾病传播和并发感染的问题。
人工骨移植的材料一般为硫酸钙、磷酸钙等生物陶瓷以及天然、人工高分子聚合物等。材料的制备方法和力学性能可控，可塑性强，并且没有动物源性和潜在的疾病传播风险。但是人工骨材料不具备骨诱导活性，依靠骨传导作用成骨，降解速度慢，人工骨的降解速率与新骨的生长速率不匹配，导致长期占位，妨碍骨组织的重建。
组织工程骨移植是最有前景的骨修复材料，它的目的就是模拟骨折愈合过程中骨修复的自然过程，也就是调控成骨前体细胞、生物活性物质等促进骨愈合。骨组织工程的研究主要包括种子细胞、支架材料和细胞因子等，骨修复方向的细胞因子主要为转化生长因子β家族(TGF-β)和骨形态发生蛋白(BMP)。 BMP是骨组织形成过程中最关键的调节因子，是唯一能够单独诱导间充质细胞向骨组织分化的生长因子。BMP-2是目前为止研究最广泛，诱导成骨活性最强的BMP之一。研究表明，在骨形成早期，BMP-2不仅可使未分化间质细胞向骨形成中心募集，分化为骨系细胞，而且可调节成纤维细胞、成肌细胞及骨髓的基细胞的生长，使其逆转分化为骨系细胞。在骨形成的后期，BMP-2还能直接或间接的刺激破骨细胞分化，参与骨组织的重建。虽然BMP-2拥有强大的骨诱导活性，但是其在体内半衰期短，扩散快速、容易酶解等，而不能单独使用。
目前，BMP-2使用的载体生物兼容性不好，在骨科手术中不能随便植入任何骨缺损的部位，一般的支架材料只是针对特定的身体部位，导致使用具有较大的局限性。而且在某些人体中会发生免疫排斥反应，导致骨头久久不能愈合。由于采用羟基磷灰石，虽说是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机组成成分，具有良好的生物相容性，但是脆性较大，性能不好。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种骨修复材料的制备方法，该发明可以解决BMP-2生物兼容性不好、骨修复材料在身体部位使用过程中具有局限性以及脆性的问题。
本发明的目的采用如下技术方案实现：一种骨修复材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：按照比例准确称取20～50质量份的卵磷脂和1质量份人骨形态发生蛋白-2，加入玛瑙研钵中进行研磨，使骨形态发生蛋白-2均匀分散在卵磷脂中；
步骤二：再在研钵中加入4～32质量份的壳聚糖和0.3～6质量份的羟基磷灰石组合物，研磨至均匀分散；在材料中添加的壳聚糖，由于壳聚糖特殊的抗菌性能，为产品增加了抗菌性能；羟基磷灰石组合物为羟基磷灰石和聚酰胺相组合，由于具有良好的生物力学性能，改善了羟基磷灰石较脆的特性，且该材料与人体肤质十分相似，更有利于细胞的粘附、生长及分裂，更加有利于传输营养物质，并及时排出排泄物，从而能够有效地提高临床治疗效果。
步骤三：称取10～80质量份明胶，加入一定100～800质量份的水，然后加热，配制成10％的液体明胶；
步骤四：将上述配制而成的10％液体明胶加入到步骤二中的研钵内，继续研磨，至形成均匀的混悬液，分装得支架产品。
采用该方法制得的支架产品，由于是采用天然高分子材料和类骨成分的无机材料，其表面能与细胞形成良好的界面关系，具有良好的生物相容性、无细胞毒性、无免疫排斥反应。
进一步地，所述羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，孔径为 260～400μm，孔隙率为35％～57％。由于羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，为多孔材料，具有良好的骨诱导活性，为细胞生长提供足够有利空间，可较快诱导骨再生重建。
进一步地，所述多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺采用化学发泡法合成，将比例为2:5的纳米羟基磷灰石和聚酰胺混合成为复合粉末，加入一定量发泡剂的无水乙醇，复合粉末与发泡剂的比例为50:1，充分搅拌使其混合均匀，放入到80℃的真空烘箱中烘干，让无水乙醇充分挥发，然后取不同质量的干燥分料分别放入50mm×30mm×10mm的磨具中，放入平板硫化机并保持3～5MPa的压力，在300℃条件下恒温1h，冷却至室温。
进一步地，所述骨修复材料还包括生物活性玻璃，所述各成分的质量比为：重组人骨形态发生蛋白-2：卵磷脂：明胶：壳聚糖：羟基磷灰石组合物：生物活性玻璃＝1：(20～50)：(10～80)：(4～32)：(0.3～6)：(1～32)。生物活性玻璃具有优良的生物活性、生物相容性及骨激发性，生物活性玻璃植入体内后能释放各种促进骨沉积的离子，其中硅离子能够激发骨组织与血管的生长；生物活性玻璃还能与骨组织界面之间形成稳固的化学键结合,最终形成类似骨中无机矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层，诱导骨修复与骨再生。
进一步地，所述生物活性玻璃为AW生物活性玻璃，化学式为 CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2。
进一步地，所述生物活性玻璃在步骤二中加入，加入的量为1～32mg。
一种人体骨修复材料，通过上述制备方法得到。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)采用本发明的方法所制备的骨修复材料，组成支架的材料是由天然高分子材料和类骨成分的无机材料组成，其表面能与细胞形成良好的界面关系，在骨科手术中可以植入任何骨缺损的部位，使用部位不受限，具有良好的生物相容性、无细胞毒性、无免疫排斥反应；
(2)采用本发明的方法所制备的骨修复材料，具有良好的骨诱导活性，可较快诱导骨再生重建；
(3)采用本发明的方法所制备的骨修复材料，具有良好的降解性能，材料随着新生骨的生长逐渐降解，不存在占位，不妨碍骨的重建；
(4)采用本发明的方法所制备的骨修复材料，具有高的孔隙率和相连通的孔形态，而形成较高的比表面积，为细胞的生长提供足够有利的空间；
(5)采用本发明的方法所制备的骨修复材料，由于材料中含有生物活性因子-骨形态发生蛋白-2，支架材料对生物活性因子起到缓释作用，防止过量或持续时间短造成的不良影响。同时，在材料中添加的壳聚糖为产品增加了抗菌性能；
(6)采用本发明的方法所制备的骨修复材料，便于加工成理想的三维结构、易于制作，而且移植到体内后保持原有的形状。
(7)羟基磷灰石组合物为羟基磷灰石和聚酰胺相组合，由于其具有良好的生物力学性能，改善了羟基磷灰石较脆的特性，且该材料与人体肤质十分相似，更有利于细胞的粘附、生长及分裂，更加有利于传输营养物质，并及时排出排泄物，从而能够有效地提高临床治疗效果。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1：
一种骨修复材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：按照比例准确称取20mg的卵磷脂和1mg人骨形态发生蛋白-2，加入玛瑙研钵中进行研磨，使骨形态发生蛋白-2均匀分散在卵磷脂中；
步骤二：再在研钵中加入4mg的壳聚糖和0.3mg的羟基磷灰石组合物，研磨至均匀分散；在材料中添加的壳聚糖，由于壳聚糖特殊的抗菌性能，为产品增加了抗菌性能；羟基磷灰石组合物为羟基磷灰石和聚酰胺相组合，由于具有良好的生物力学性能，且该材料与人体肤质十分相似，更有利于细胞的粘附、生长及分裂，更加有利于传输营养物质，并及时排出排泄物，从而能够有效地提高临床治疗效果。
步骤三：称取10mg明胶，加入一定100mg的水，然后加热，配制成10％的液体明胶；
步骤四：将上述配制而成的10％液体明胶加入到步骤二中的研钵内，继续研磨，至形成均匀的混悬液，分装得支架产品。
较为优选的实施方式，所述羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，孔径为260～400μm，孔隙率为35％～57％。由于羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，为多孔材料，具有良好的骨诱导活性，为细胞生长提供足够有利空间，可较快诱导骨再生重建。所述多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺采用化学发泡法合成，将比例为2:5的纳米羟基磷灰石和聚酰胺混合成为复合粉末，加入一定量发泡剂的无水乙醇，复合粉末与发泡剂的比例为50:1，充分搅拌使其混合均匀，放入到80℃的真空烘箱中烘干，让无水乙醇充分挥发，然后取不同质量的干燥分料分别放入50mm×30mm×10mm的磨具中，放入平板硫化机并保持3-5MPa的压力，在300℃条件下恒温1h，冷却至室温。
较为优选的实施方式，所述骨修复材料还包括生物活性玻璃，所述各成分的质量比为：重组人骨形态发生蛋白-2：卵磷脂：明胶：壳聚糖：羟基磷灰石组合物：生物活性玻璃＝1：(20～50)：(10～80)：(4～32)：(0.3～6)：(1～32)。具体地，所述生物活性玻璃为AW生物活性玻璃，化学式为 CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2。生物活性玻璃具有优良的生物活性、生物相容性及骨激发性，生物活性玻璃植入体内后能释放各种促进骨沉积的离子，其中硅离子能够激发骨组织与血管的生长；生物活性玻璃还能与骨组织界面之间形成稳固的化学键结合,最终形成类似骨中无机矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层，诱导骨修复与骨再生。
较为优选的实施方式，所述生物活性玻璃在步骤二中加入，具体地，加入的生物活性玻璃的量为1mg。
实施例2：
一种骨修复材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：按照比例准确称取35mg的卵磷脂和1mg人骨形态发生蛋白-2，加入玛瑙研钵中进行研磨，使骨形态发生蛋白-2均匀分散在卵磷脂中；
步骤二：再在研钵中加入18mg的壳聚糖和3.1mg的羟基磷灰石组合物，研磨至均匀分散；在材料中添加的壳聚糖，由于壳聚糖特殊的抗菌性能，为产品增加了抗菌性能；羟基磷灰石组合物为羟基磷灰石和聚酰胺相组合，由于具有良好的生物力学性能，且该材料与人体肤质十分相似，更有利于细胞的粘附、生长及分裂，更加有利于传输营养物质，并及时排出排泄物，从而能够有效地提高临床治疗效果。
步骤三：称取45mg明胶，加入一定450mg的水，然后加热，配制成10％的液体明胶；
步骤四：将上述配制而成的10％液体明胶加入到步骤二中的研钵内，继续研磨，至形成均匀的混悬液，分装得支架产品。
较为优选的实施方式，所述羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，孔径为260～400μm，孔隙率为35％～57％。由于羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，为多孔材料，具有良好的骨诱导活性，为细胞生长提供足够有利空间，可较快诱导骨再生重建。所述多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺采用化学发泡法合成，将比例为2:5的纳米羟基磷灰石和聚酰胺混合成为复合粉末，加入一定量发泡剂的无水乙醇，复合粉末与发泡剂的比例为50:1，充分搅拌使其混合均匀，放入到80℃的真空烘箱中烘干，让无水乙醇充分挥发，然后取不同质量的干燥分料分别放入50mm×30mm×10mm的磨具中，放入平板硫化机并保持3-5MPa的压力，在300℃条件下恒温1h，冷却至室温。
较为优选的实施方式，所述骨修复材料还包括生物活性玻璃，所述各成分的质量比为：重组人骨形态发生蛋白-2：卵磷脂：明胶：壳聚糖：羟基磷灰石组合物：生物活性玻璃＝1：(20～50)：(10～80)：(4～32)：(0.3～6)：(1～32)。具体地，所述生物活性玻璃为AW生物活性玻璃，化学式为 CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2。生物活性玻璃具有优良的生物活性、生物相容性及骨激发性，生物活性玻璃植入体内后能释放各种促进骨沉积的离子，其中硅离子能够激发骨组织与血管的生长；生物活性玻璃还能与骨组织界面之间形成稳固的化学键结合,最终形成类似骨中无机矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层，诱导骨修复与骨再生。
较为优选的实施方式，所述生物活性玻璃在步骤二中加入，具体地，加入的生物活性玻璃的量为15mg。
实施例3：
一种骨修复材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：按照比例准确称取50mg的卵磷脂和1mg人骨形态发生蛋白-2，加入玛瑙研钵中进行研磨，使骨形态发生蛋白-2均匀分散在卵磷脂中；
步骤二：再在研钵中加入32mg的壳聚糖和6mg的羟基磷灰石组合物，研磨至均匀分散；在材料中添加的壳聚糖，由于壳聚糖特殊的抗菌性能，为产品增加了抗菌性能；羟基磷灰石组合物为羟基磷灰石和聚酰胺相组合，由于具有良好的生物力学性能，且该材料与人体肤质十分相似，更有利于细胞的粘附、生长及分裂，更加有利于传输营养物质，并及时排出排泄物，从而能够有效地提高临床治疗效果。
步骤三：称取80mg明胶，加入一定800mg的水，然后加热，配制成10％的液体明胶；
步骤四：将上述配制而成的10％液体明胶加入到步骤二中的研钵内，继续研磨，至形成均匀的混悬液，分装得支架产品。
较为优选的实施方式，所述羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，孔径为260～400μm，孔隙率为35％～57％。由于羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，为多孔材料，具有良好的骨诱导活性，为细胞生长提供足够有利空间，可较快诱导骨再生重建。所述多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺采用化学发泡法合成，将比例为2:5的纳米羟基磷灰石和聚酰胺混合成为复合粉末，加入一定量发泡剂的无水乙醇，复合粉末与发泡剂的比例为50:1，充分搅拌使其混合均匀，放入到80℃的真空烘箱中烘干，让无水乙醇充分挥发，然后取不同质量的干燥分料分别放入50mm×30mm×10mm的磨具中，放入平板硫化机并保持3-5MPa的压力，在300℃条件下恒温1h，冷却至室温。
较为优选的实施方式，所述骨修复材料还包括生物活性玻璃，所述各成分的质量比为：重组人骨形态发生蛋白-2：卵磷脂：明胶：壳聚糖：羟基磷灰石组合物：生物活性玻璃＝1：(20～50)：(10～80)：(4～32)：(0.3～6)：(1～32)。具体地，所述生物活性玻璃为AW生物活性玻璃，化学式为 CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2。生物活性玻璃具有优良的生物活性、生物相容性及骨激发性，生物活性玻璃植入体内后能释放各种促进骨沉积的离子，其中硅离子能够激发骨组织与血管的生长；生物活性玻璃还能与骨组织界面之间形成稳固的化学键结合,最终形成类似骨中无机矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层，诱导骨修复与骨再生。
较为优选的实施方式，所述生物活性玻璃在步骤二中加入，具体地，加入的生物活性玻璃的量为32mg。
采用本发明的方法所制备的骨修复材料，组成支架的材料是由天然高分子材料和类骨成分的无机材料组成，其表面能与细胞形成良好的界面关系，在骨科手术中可以植入任何骨缺损的部位，使用部位不受限，具有良好的生物相容性、无细胞毒性、无免疫排斥反应；具有良好的骨诱导活性，可较快诱导骨再生重建；具有良好的降解性能，材料随着新生骨的生长逐渐降解，不存在占位，不妨碍骨的重建；具有高的孔隙率和相连通的孔形态，而形成较高的比表面积，为细胞的生长提供足够有利的空间；由于材料中含有生物活性因子-骨形态发生蛋白-2，支架材料对生物活性因子起到缓释作用，防止过量或持续时间短造成的不良影响。同时，在材料中添加的壳聚糖为产品增加了抗菌性能；便于加工成理想的三维结构、易于制作，而且移植到体内后保持原有的形状。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种骨修复材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：取20～50质量份的卵磷脂和1质量份的人骨形态发生蛋白-2，研磨至混合均匀；
步骤二：向步骤一得到的混合物中加入4～32质量份的壳聚糖和0.3～6质量份的羟基磷灰石组合物，研磨至均匀分散；
步骤三：将10～80质量份明胶与100～800质量份的水混合，然后加热，配制成液体明胶；
步骤四：将步骤三得到的所述液体明胶加入到步骤二得到的混合物中，继续研磨，至形成均匀的混悬液；
所述羟基磷灰石组合物为多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺，孔径为260～400μm，孔隙率为35％～57％。
2.如权利要求1所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺采用化学发泡法合成，将比例为2:5的纳米羟基磷灰石和聚酰胺混合成为复合粉末，加入一定量发泡剂的无水乙醇，复合粉末与发泡剂的比例为50:1，充分搅拌使其混合均匀，放入到80℃的真空烘箱中烘干，让无水乙醇充分挥发，然后取不同质量的干燥粉料分别放入50mm×30mm×10mm的磨具中，放入平板硫化机并保持3～5MPa的压力，在300℃条件下恒温1h，冷却至室温。
3.如权利要求1所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述骨修复材料还包括生物活性玻璃，各组分的质量比为：重组人骨形态发生蛋白-2：卵磷脂：明胶：壳聚糖：羟基磷灰石组合物：生物活性玻璃＝1：(20～50)：(10～80)：(4～32)：(0.3～6)：(1～32)。
4.如权利要求3所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述生物活性玻璃为AW生物活性玻璃，化学式为CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2。
5.如权利要求1-4任一项所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述生物活性玻璃在步骤二中加入，加入的量为1～32mg。
6.利用权利要求1-5任一项所述的制备方法制备的人体骨修复材料。
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