CN1083815A - 杂环化合物 - Google Patents

Abstract

结构式(I)的化合物是可以口服给药的抗菌剂。

Description

本发明涉及具有抗菌活性的杂环衍生物、它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在医学中的应用。

本发明提供了通式（Ⅰ）的化合物

式中R₁表示下面的基团

其中，R₄表示氢原子或C_1-4烷基，P是0或1，R₅表示选自C_1-6烷基、任选地由C_1-3烷基取代的C_5-8环烷基、苯基或由C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基中的基团;R₂表示C_1-3烷基、羟基或羟甲基，或者R₂表示XR₃基团，其中的X是氧，R₃表示C_3-7环烷基或苯基，或者X是S（O）_n基团（n是0或是整数1或2），R₃是C_1-5烷基、C_3-7环烷基或苯基。

除了（Ⅰ）式中规定的固定的立体化学排列之外，该分子中在8位上还含有一个不对称碳原子，在4位上含有另一个不对称碳原子。此外，当R₄不是氢时，R₁基团至少含有一个不对称碳原子。不言而喻，所有的立体异构体包括由这些附加的不对称中心产生的它们的混合物都在（Ⅰ）式化合物的范围之内。

上面所示的通式（Ⅰ）至少包括4个立体异构体及其混合物，它们可以由结构式1a、1b、1c和1d表示

楔形键 表示，该键是在纸面的上方，断开的键

表示，该键是在纸面的下方。

对于结构式1a和1b中8位上的碳原子所示出的构型，下文中称之为β构型，而结构式1c和1d中8位上碳原子所示出的构型则称为α构型。

对于结构式1b和1d中4位上的碳原子所示出的构型，下文中称之为α构型，而结构式1a和1c中4位上碳原子所示出的构型则称为β构型。

一般地说，在下面所指出的具体化合物中，8位上的β构型相当于S异构体，而4位上的β构型则相当于R异构体。在8位上的α构型相当于R异构体，而4位上的α构型则相当于S异构体。指定4位和8位上的R或S构型是按Cahn.Ingold    and    Prelog，Experientia    1956，12，81中所述的规则进行的。

本文中“烷基”这一术语照例指的是直链或支链的烷基。当R₄表示C_1-4烷基时，它可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

当R₅表示烷基时，它可以是C_1-4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

当R₅表示由C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基时，它可以是例如由甲氧基取代的甲基、乙基、丙基或异丙基。

当R₅表示任选地由C_1-3烷基取代的C_5-8环烷基时，它例如可以是任选地由甲基或乙基取代的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

当R₂表示S（O）_nR₃基团时，n最好是0或1，并且在这基团内R₃最好是C_1-5烷基，例如甲基或苯基。

在（Ⅰ）式的化合物中优选的是在8位上有β构型的那些化合物，在这组化合物中特别优先选择在4位上具有α构型的那些化合物。

在（Ⅰ）式的化合物中更为优选的是其中的R₄表示氢、甲基、丙基、异丙基、尤其是氢或甲基的那些化合物。

在（Ⅰ）式的化合物中进一步优选的是这样一组化合物，其中的R₅表示C_1-4烷基（例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基）、由甲氧基取代的C_1-4烷基（例如1-甲氧基-1-甲基乙基）、苯基、或任选地由甲基或乙基取代的C_5-6环烷基如环庚基或环己基（例如乙基环己基）。

在（Ⅰ）式中R₂是羟基、羟甲基、苯硫基、烷硫基（如甲硫基）或甲基亚硫酰基的化合物代表了本发明中更为优先选择的一组化合物。

本发明的特别优选的一组酯是这样一些酯，其中R₄表示氢原子或甲基，P是0或1，R₅表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-甲氧基-1-甲基乙基、苯基、环己基或4-乙基环己基。

本发明的化合物中尤其优先选择的一组是下述结构式（1a）的化合物，其中R₂是羟基、羟甲基、苯硫基、甲硫基或甲基亚硫酰基。R₁是三甲基乙酰氧基甲基、1-三甲基乙酰氧基乙基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基羰基氧基甲基、1-（1-甲氧基-1-甲基乙基）羰基氧基乙基、1-苯甲酰氧基乙基、1-异丙氧基羰基氧基乙基、环己氧基羰基氧基甲基、1-（4-乙基环己氧基羰基氧基乙基、特别是1-环己氧基羰氧基乙基。在这组化合物中特别可取的是R₂表示甲硫基或甲基亚磺酰基的那些化合物。

特别优先选择的本发明化合物是（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲硫基-10-（1-羟乙基）-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.0^3.8]十一碳-2-烯-2-羧酸的酯，例如三甲基乙酰氧基甲酯、1-三甲基乙酰氧基乙酯、乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-甲氧基-1-甲基乙基羰基氧基甲酯、1-（1-甲氧基-1-甲基乙基羰基氧基乙酯）、1-苯甲酰氧基乙酯、1-异丙氧基羰基氧基乙酯、环己氧基羰基氧基甲酯、1-（4-乙基环己氧基羰基氧基乙酯、特别是1-环己氧基羰基氧基乙酯。

本发明的化合物在口服用药时对范围很宽的致病微生物显示出广谱抗菌活性，此外，它们对于所有β-内酰胺酶具有很高的抗受能力。本发明的化合物对于肾脱氢肽水解酶也是相当稳定的。

业已发现，本发明的化合物对于下列细菌的菌株显示了有效的活性水平：金黄色葡萄球菌、粪链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、产气荚膜梭菌、以及脆弱拟杆菌。

因此，本发明的化合物可以用于治疗各种由致病细菌而引起的人和动物的疾病。

根据本发明的另一方面，我们提供了结构式（Ⅰ）的化合物，用于治疗或预防人或动物的全身细菌感染。

根据本发明的又一方面，我们提供了结构式（Ⅰ）的化合物的下述应用，即用于制造治疗人和动物全身细菌感染的治疗药剂。

根据本发明的再一个方面，我们提供了一种治疗人或非人的动物体以消除细菌感染的方法，这一治疗方法包括将有效量的（Ⅰ）式化合物对上述人或动物体给药。

本专业的普通技术人员都能理解，这里所说的治疗不仅包括对已产生的感染或症状的治疗还包括预防。

此外，不言而喻，本发明的化合物在临床治疗时的用量依据被医治疾病的性质及患者的年龄和状态而有所不同，最终要由负责治疗的医生或兽医自己决定。不过，一般地说，成人治疗所使用的剂量在200-2000mg/天的范围内，例如1000mg/天。

所需剂量一般可以以单剂量提供，或者以分剂量形式提供，间隔适当时间给药，例如每天2次、3次、4次或更多次。

本发明的化合物在用于治疗时，可以不经加工处理以原始化合物的形式给药，不过最好还是以药物组合物的形式提供这一活性组分。

因此，本发明还提供了用于口服的药物组合物，它含有（Ⅰ）式的化合物或其可药用的酸加成盐以及一种或多种可药用的载体，并且任选地含有其它的治疗和/或预防药物成分。上述载体必须是‘可药用的’，也就是说与组合物中的其它组分相容并且对受用者无毒害作用。

本发明的药物组合物可以采用按常规方法使用可药用的赋形剂制备的片剂或胶囊的形式，所述赋形剂例如可以是粘结剂（如玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）、填充物（如淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙）、润滑剂（如硬脂酸镁、氢化的植物油、滑石、二氧化硅、聚乙二醇）、崩解剂（如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠）或湿润剂（如十二烷基硫酸钠），必要时还可以使用助流剂例如二氧化硅。片剂可以采用本技术领域中熟知的方法包衣。

用于口服的液体制剂可以是例如溶液、糖浆或悬浮液形式，或者也可以以干燥制品的形式提供，在使用之前用水或其它适宜的载体溶解后以液体形式给药，或者直接服用然后用水或其它适宜的液体送入。这些液体制剂可按常规方法使用可药用的添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂（如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化的食用脂肪和食用油例如氢化的蓖麻油）、乳化剂或增稠剂（例如卵磷脂、硬脂酸铝或阿拉伯树胶）、非水载体（如杏仁油、分馏的榔子油、油酯或乙醇）、防腐剂（如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯或山梨酸）以及适宜的调味剂和增甜剂。

（Ⅰ）式的化合物可以按以下所述制备：使（Ⅱ）式的羧酸或其活性衍生物酯化，必要时在所产生的化合物分离成它的立体化学异构体之前或之后除去一个或多个保护基。

式中R_a是氢或羟基保护基，R_2a的含义与（Ⅰ）式中对R₂的定义相同或者是其被保护的衍生物。R_a表示羟基保护基时，它可以是烃基甲硅烷基例如三烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基）。

（Ⅱ）式化合物的酯化可以按以下所述进行：在有碱存在的情况下使之与化合物R₁X反应，其中R₁的含义与上文中（Ⅰ）式的定义相同，X是卤素（例如氯、溴或碘）之类的离去基团或者是烷基磺酸酯或芳基磺酸酯例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。反应最好是在有溶剂存在的情况下进行（溶剂的性质不是关键的），只要溶剂对反应没有不良作用就可以。适用的溶剂有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。

在这一工艺过程的一个具体实施方案中，所述的反应是使用羧酸（Ⅱ）的盐如碱金属盐（例如钾盐或钠盐）在极性溶剂例如二甲基甲酰胺中以及任选地有溴化四丁铵存在的条件下进行。

酯化反应可以使用（Ⅱ）式中R_a代表氢原子的化合物进行。如果酯化反应是对（Ⅱ）式中R_a表示羟基保护基和/或R_2a是羟基被保护基或羟甲基被保护基的化合物进行，那么可以用惯用方法将羟基保护基除去。例如，当R_a和在R_2a中的羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可以采用氟化四丁铵和乙酸处理将其除去。

（Ⅱ）式的化合物可以用已知方法例如按EP-A-0416963中所述来制备。

在上面所示的结构式（Ⅰ）和（Ⅱ）中，如果有不对称碳原子并且没有说明具体的构型，那么该结构式包括了所有可能的构型。

结构式1a、1b、1c和1d中所限定的（Ⅰ）式化合物的具体的立体异构体（基本上不存在其它的立体异构体）可以使用上述惯用方法由（Ⅱ）式的适当立体异构体开始来制备。

为了能够更充分地理解本发明，下面给出一些实施例，这些实施例只是用来说明本发明的。

除非另有说明，在这些实施例中：

熔点（m.p.）是用Gallenkamp熔点测定器测定并且未加修正。所有温度都是℃。

红外光谱图是在氯仿-d₁溶液中用FT-IR仪器测定的。质子磁共振（1H-NMR）谱是在氯仿-d₁溶液中在300MHz下记录下来的。化学位移是在ppm低磁场（δ）中由Me₄Si（用作内标）报告的。

实施例1

1-（环己氧基羰基氧基）-乙基（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲硫基-10-（1-羟乙基）-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.0^3.8]十一碳-2-烯-2-羧酸酯

在氮气氛中及-10℃温度下，将（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲硫基-10-（1-羟乙基）-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.0^3.8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾（0.270g）在无水N，N-二甲基甲酰胺（20ml）中的溶液滴加到经过搅拌的1-溴乙基碳酸环己酯（0.319g）和碳酸钾（0.189g）在N，N-二甲基甲酰胺（10ml）中的溶液内。所得混合液在-10℃下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将乙酸乙酯（50ml）加到该溶液中，用水（30ml）洗涤，在硫酸钠上干燥。在真空下除去溶剂，残留物（520mg）用柱色谱法在硅胶上（使用环己烷/乙酸乙酯＝7/3）提纯，蒸发掉溶剂后得到白色固体的标题化合物0.22g，熔点45-65℃;薄层色谱法环己烷/乙酸乙酯＝1/1 R_f＝0.64;

IR（CDCl₃），V_max（Cm^-1）：1776（C＝O），1765（C＝O），1626（C＝C），1620（C＝C）;

¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃）：6.887（q），4.72（bs），4.64（m），4.3-4.18（m），3.481（m），3.242（d.d），2.013（s），2.005（s），2.06-1.98（m），1.98-1.85（m），1./85-1.7（m），1.702（d），1.604（d），1.586（d），1.6-1.3（m），1.314（d），1.299（d）.ppm.

药物实施例

片剂

mg/片

实施例1的化合物    320

乳糖    150

乙基纤维素    20

十二烷基硫酸钠    7

硬脂酸镁    3

片芯    500mg

把活性组分与乳糖掺混到一起，然后用水作为制粒液体将其制成颗粒。将经过干燥的颗粒与乙基纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合，使用适当的压片机制成片芯。然后可以用常规方法和涂料将药片包衣。

颗粒剂

mg/单位剂量

实施例1的化合物    320

淀粉    100

纤维素    40

聚甲基丙烯酸酯    30

十二烷基硫酸钠    7

硬脂酸镁    3

调味剂    适量

将活性组分在乙醇中的溶液喷入装有主要赋形剂的适宜的流化床制粒机中。所形成的颗粒经过干燥和筛分，然后，根据需要，可以将这些颗粒包覆适宜的肠溶包衣并干燥处理。然后把干燥的颗粒与其余的赋形剂（包括调味剂）混合并包衣例如包覆肠溶包衣。把所得到的颗粒填入胶囊或类似物中以单剂量形式提供使用，或者将其装入瓶内供以后制成多剂量口服液提供使用。

本发明的化合物可以通过在常规保护试验中对小鼠口服给药来测定其抗菌活性。

本发明的化合物在有效治疗剂量水平上基本上是无毒的。

Claims (15)

1、结构式(Ⅰ)的化合物

式中，R₁表示下面的基团

其中R₄表示氢原子或C_1-4烷基，P是0或1，R₅表示选自C_1-6烷基、任选地由C_1-3烷基取代的C_5-8环烷基、苯基或由C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基中的一个基团；R₂表示C_1-3烷基、羟基或羟甲基，或者R₂表示XR₃基团，其中X是氧，R₃表示C_3-7环烷基或苯基，或者X是S(O)_n基团，n是0或者整数1或2，而R₃是C_1-5烷基、C_3-7环烷基或苯基。

2、权利要求1所述的化合物，具有下面的构型

式中的R₁和R₂与权利要求1中定义相同。

3、权利要求1或2中所述的化合物，其中R₂表示羟基、羟甲基、苯硫基、C_1-5烷硫基或C_1-5烷基亚硫酰基。

4、权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R₂是甲硫基或甲基亚硫酰基。

5、权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R₄是氢原子或甲基。

6、权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R₅表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-甲氧基-1-甲基、乙基、苯基、环己基或4-乙基环己基。

7、权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R₂是羟基、羟甲基、苯硫基、甲硫基或甲基亚硫酰基，R₁是三甲基乙酰氧基甲基、1-三甲基乙酰氧基乙基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基羰基氧基甲基、1-（1-甲氧基-1-甲基乙基羰基氧基乙基）、1-苯甲酰氧基乙基、1-异丙氧基羰基氧基乙基、环己氧基羰基氧基甲基、1-（4-乙基环己氧基羰基氧基乙基或1-环己氧基羰基氧基乙基。

8、权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₂是甲硫基或甲基亚硫酰基。

9、（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲硫基-10-（1-羟乙基）-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.0^3.8]十一碳-2-烯-2-羧酸的三甲基乙酰氧基甲酯、1-三甲基乙酰氧基乙酯、乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-甲氧基-1-甲基乙基羰基氧基甲酯、1-（1-甲氧基-1-甲基乙基羰基氧基乙酯）、1-苯甲酰氧基乙酯、1-异丙氧基羰基氧基乙酯、环己氧基羰基氧基甲酯、1-（4-乙基环己氧基羰基氧基乙酯）或1-环己氧基羰基氧基乙酯。

10、（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲硫基-10-（1-羟乙基）-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.0^3.8]十一碳-2-烯-2-羧酸-1-环己氧基羰基氧基乙酯。

11、权利要求1-10中任一项所述的供治疗或预防人或动物全身细菌感染用的化合物。

12、权利要求1-10中任一项所述的化合物在制造治疗或预防人或动物体全身细菌感染的治疗药剂中的应用。

13、含有权利要求1-10中任一项所述的化合物以及一种或多种生理上可以允许的载体或赋形剂的药物组合物。

14、治疗人或非人的动物体以消除细菌感染的方法，包括将有效剂量的权利要求1-10中任一项所述的化合物对上述人或动物体给药。

15、制造权利要求1中所定义的通式（Ⅰ）的化合物的方法，包括使通式（Ⅱ）的化合物

（式中R_a表示氢原子或羟基保护基，R_2a含义与权利要求1中R₂的定义相同或者是其被保护衍生物）或者它的盐或活性衍生物与用来引入权利要求1中定义的R₁基团的酯化剂反应，然后如果需要的话使所得产物反应以便用氢取代羟基保护基和/或使R_2a基团转变成权利要求1中定义的R₂基团。