CN108355164A - 可吸收仿血小板生物质材料及其应用 - Google Patents

可吸收仿血小板生物质材料及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明在于提供一种理想的可吸收仿血小板生物质材料：包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶，对大出血创面快速止血，生物相容性好，可降解吸收，止血效率高，促进伤口愈合。

Description

可吸收仿血小板生物质材料及其应用
技术领域
本发明涉及一种可吸收仿血小板生物质材料及其可吸收仿血小板生物质材料的制备方法。
发明背景
外伤出血是诱发死亡的常见因素之一，有效的止血材料可以迅速控制出血，这对于伤口治疗和获得时间进一步抢救是至关重要的。在过去的十年间，生物技术的进步使得止血剂种类和数量爆发性增加，而了解其机制、功效和适用范围是正确选择止血剂的基础。
骨蜡和Ostene 作为止血材料的使用已经大大减少；明胶海绵是目前手术中常用的有效的局部止血生物材料，但在神经附近需小心使用；氧化纤维素止血材料主要应用于手术过程中的出血以及出血量小容易止血的部位；微纤维胶原建议用来控制大范围的实质出血；纤维蛋白粘合剂适用于静脉止血；而血小板凝胶没有明显的优点，因此不建议使用；氰基丙烯酸盐粘合剂适用于小伤口、小擦伤的治疗，并且十分适用于儿童患者；聚乙二烯水凝胶的优点是止血速度很快；戊二醛交联白蛋白不能被用于正在发育的组织附近。
这些都是常用的止血材料，但都存在着一定的缺点。伤口部位、出血类型、成本、环境因素和患者个人因素都会影响到止血剂的选择，而不同止血剂的特殊作用机制是决定的关键因素。优秀的止血材料应具备以下特点：止血高效，使用方便，价格便宜，没有毒性，无抗原性，有良好的组织相容性，不影响组织愈合的速度，不增加感染概率等。我们用天然生物质材料设计了一种新型的仿血小板止血剂。我们希望不仅在物理形貌上模仿血小板的扁球形状，在化学和生物性能上也获得相似性，从而实现真正意义上的仿生材料的制备。
因此，本发明通过研制一种生物质复合材料止血剂达到体内体外快速止血的目的，且止血剂可在体内快速降解吸收。本发明采用一种海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶为原料的复合止血材料，在与血液接触后能快速吸收体液，引发止血机制形成止血栓；并之后在体液环境下，降解羧甲基纤维钠、海藻酸钠和明胶这些止血有效成分，利用羧甲基纤维钠和海藻酸钠均为聚多糖可被水解的性质，以及明胶为氨基酸肽链也可被水解的性质，进一步将海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶三者进行交联形成微球状态，使三者协同止血，提升整体止血能力，并且止血材料在体内可实现快速降解吸收的效果，。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种理想的可吸收仿血小板生物质材料：包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶，对大出血创面快速止血，生物相容性好，可降解吸收，止血效率高，促进伤口愈合。
优选地，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：0.5~3:0.1~1:0.005~0.1。
进一步优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：0.5~3:0.1~1:0.005~0.05。
进一步优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.005~0.05。
特别优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.015~0.035。
最优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.025。
本发明的另一个目的在于提供一种可吸收仿血小板生物质材料的制备方法。
本发明提供的各种可吸收仿血小板生物质材料，由如下方法制得：
（1）制备基质溶液：称取一定质量比的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶，加入10~100倍的蒸馏水，在水浴中加热至凝胶状水溶液；
（2）混合：将制备的基质溶液加入到含分散剂的蒸馏水中，强力搅拌，分散剂与基质溶液的体积比或质量比，ml/ml或g/g，为0.01~0.30: 1，蒸馏水与基质溶液的体积比或质量比，ml/ml或g/g，为0.1~3.0: 1；
（3）乳化交联共聚：加入交联剂，交联剂与基质液的体积比或质量比，ml/ml或g/g，为0.05~1.0: 1；反应时间为1~12小时，反应完毕后，停止搅拌，出料；
（4）粗制：加入洗涤剂，反复洗涤；最后抽滤。
（5）干燥：将过滤后的微球粗样中加入稀释液，微球粗样与稀释液的质量体积比或质量比，g/ml或g/g，为1：10~200。将湿样通过喷雾干燥和鼓风干燥。
（6）包装：密封包装，无菌处理。
优选地，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：0.5~3:0.1~1:0.005~0.1。
进一步优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：0.5~3:0.1~1:0.005~0.05。
进一步优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.005~0.05。
特别优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.015~0.035。
最优选，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.025。
上述本发明提供的可吸收仿血小板生物质材料所用的分散剂优选如下：不仅限于司班系列和吐温系列等，可以单独或混合适用于本发明。
上述本发明提供的可吸收仿血小板生物质材料所用的交联剂优选如下：不仅限于甲醛、环氧氯丙烷、氯化钙、戊二醛、三氯氧磷、三偏磷酸钠等，可以单独或混合适用于本发明。
上述本发明的可吸收仿血小板生物质材料，所述的洗涤剂优选为蒸馏水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和石油醚中的一种以上。
上述本发明的可吸收仿血小板生物质材料，所述的稀释剂优选为蒸馏水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和石油醚等，可以单独或混合适用于本发明。
上述步骤（5）中微球干燥完成后，体积平均粒径5-100 μm。
本发明还公开了上述可吸收仿血小板生物质材料在用于大鼠半截尾止血应用的效果。
本发明的作用机理为：可吸收仿血小板生物质材料是一种干燥、无菌、微米粒径、纳米孔径、球状的微粒，具有极强的吸水性能，通过浓缩血液的固形成分，提高血小板聚集、粘附效率，从而激活血小板发挥凝血作用，并激发纤维蛋白原形成蛋白纤维，加快了蛋白网形成止血塞的过程和稳定性。体外降解实验表明，材料的降解迅速，在24小时内即完成降解。材料的抑菌实验表明，材料的抑菌效果明显；进行的动物实验表明，其止血迅速。
本发明可吸收抗菌止血微球具有以下有益效果：1.止血时间短：一般5-6分钟完成止血；2.利用海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶可被水解的性质，止血材料降解速度快；3.使用方便：将止血粉喷洒、涂抹于创面出血处即可；4.易储存，保存时间长；5.通过海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶的特定配比形成微球，相比未进行交联处理常规混合物状态，微球结构进一步的提升了三者组分协同止血的能力。因此，可吸收仿血小板生物质材料将是一种高效的外科止血剂。
附图说明
图1 大鼠半截尾的创面止血效果示意图。
具体实施方式
实施例1
1、基质溶液制备：将1 g海藻酸钠、0.5 g羧甲基纤维钠和0.025 g明胶加入到100 m1水中溶解，制成基质溶液。
2、物料混合：250 ml ddH2O与18 ml吐温80混合，加入基质溶液，以及2% w/w氯化钙10 ml,并伴以快速搅拌，以进行交联反应制得微球。
3、精制：料液分层后，倾出上清，弃去，向下层液体中加入无水乙醇500ml，搅拌，去上清，重复洗涤2～3次。抽滤，加入30 ml蒸馏水稀释进行喷雾干燥，获得5～100 μm左右的微球。真空干燥、无菌处理后密封包装。
实施例2
1、基质溶液制备：将1 g海藻酸钠、0.5 g羧甲基纤维钠和0.035 g明胶加入到100 m1水中溶解，制成基质溶液。
2、物料混合：250 ml大豆油与18 ml吐温80混合，加入基质溶液，以及2% w/w氯化钙10 ml,并伴以快速搅拌，以进行交联反应制得微球。
3、精制：料液分层后，倾出上层油相，弃去，向下层液体中加入无水乙醇500ml，搅拌，去上清，重复洗涤2～3次。抽滤，加入30 ml蒸馏水稀释进行喷雾干燥，获得5～100 μm左右的微球。真空干燥、无菌处理后密封包装。
实施例3
1、基质溶液制备：将1 g海藻酸钠、0.5 g羧甲基纤维钠和0.015 g明胶加入到100 m1水中溶解，制成基质溶液。
2、物料混合：200 ml蓖麻油与18 ml吐温80混合，加入基质溶液，以及2% w/w氯化钙10 ml,并伴以快速搅拌，以进行交联反应制得微球。
3、精制：料液分层后，倾出上层油相，弃去，向下层液体中加入无水乙醇500ml，搅拌，去上清，重复洗涤2～3次。抽滤，加入30 ml蒸馏水稀释进行喷雾干燥，获得5～100 μm左右的微球。真空干燥、无菌处理后密封包装。
实施例4
1、基质溶液制备：将1 g海藻酸钠、1 g羧甲基纤维钠和0.1 g明胶加入到100 m1水中溶解，制成基质溶液。
2、物料混合：250 ml ddH2O与18 ml吐温80混合，加入基质溶液，以及2% w/w氯化钙10 ml,并伴以快速搅拌，以进行交联反应制得微球。
3、精制：料液分层后，倾出上清，弃去，向下层液体中加入无水乙醇500ml，搅拌，去上清，重复洗涤2～3次。抽滤，加入30 ml蒸馏水稀释进行喷雾干燥，获得5～100 μm左右的微球。真空干燥、无菌处理后密封包装。
实施例5
1、基质溶液制备：将1 g海藻酸钠、1 g羧甲基纤维钠和0.005 g明胶加入到100 m1水中溶解，制成基质溶液。
2、物料混合：250 ml ddH2O与18 ml吐温80混合，加入基质溶液，以及2% w/w氯化钙10 ml,并伴以快速搅拌，以进行交联反应制得微球。
3、精制：料液分层后，倾出上层油相，弃去，向下层液体中加入无水乙醇500ml，搅拌，去上清，重复洗涤2～3次。抽滤，加入30 ml蒸馏水稀释进行喷雾干燥，获得5～100 μm左右的微球。真空干燥、无菌处理后密封包装。
对比实施例1
非交联状态止血材料：物料混合，将1 g海藻酸钠、0.5 g羧甲基纤维素钠和0.025 g明胶，同时加入与实施例1等质量的氯化钙粉末，快速搅拌混合均匀后，密封包装待用。
测试例
1）吸水倍率和降解分析
对实施例1-5的产品进行吸水倍率检测实验，实验结果如下表所示。
称取0.01 g样品分别加入多个离心管中，称取空管重量（W0，单位g），加入1 mlPBS混匀在37℃下，待止血粉溶胀每10 min后离心去上清留沉淀，沥干后称总重 (W1，W2....Wn，单位g)，直至材料完全溶胀，重量不再发生明显变化，即时停止。
不同配比的产品吸水倍率有较大差异，海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为介于1:0.5:0.005~0.05之间时，其吸水倍率明显高于其他配比。
为了进一步确定止血微球的降解性能，在完成吸水倍率实验后，立即进行降解实验。使用0.2%溶菌酶的PBS溶液对溶胀的材料进行降解。我们记录随着时间延长吸收倍率的变化，我们以每30 min后离心去上清留沉淀，沥干后称总重 (W’1，W’2....W’n，单位g)，直至材料完全降解。
可见实施例1-3中的止血微球，本发明的微球的在止血时其吸水倍率和降解效果均可以维持在较为理想的效果。
）动物实验检测
目的通过观察、评价可吸收仿血小板生物质材料对大鼠半截尾的创面止血效果。
方法大鼠12只，随机分为空白对照组(无止血材料)、阳性对照组（山东“瞬时”止血粉）、对比实施例1组（将材料以实施例1配比混合未进行交联复合制备）和给药组，每组6只（3♀/3♂），水合氯醛腹腔注射麻醉，将大鼠尾巴剪去1/2，使创面大小基本保持一致，立即将断尾创面伸入含有止血粉末的EP管，每隔一段时间观察创面出血情况。记录止血时间和出血量，出血量为EP管前后重量差，并观察止血材料与创面的粘合情况。
结果与空白对照组比较，用药组大鼠止血时间明显缩短，具有良好止血效果。
表2 可吸收抗菌止血微球在SD大鼠鼠尾半截切除模型上的止血试验（, n =6）
从动物止血实验中可以看出，实施例1-3的止血微球表现出更佳的止血效果，基本达到并超出（实施例1）商品化的产品。从配比对照组和用药组（实施例1）的动物实验结果来看，将海藻酸钠、羧甲基纤维钠和明胶进行交联处理后获得的微球状态，相比未进行交联处理常规混合物状态，微球结构进一步的提升了三者组分协同止血的能力。

Claims (10)

1.一种可吸收抗菌止血微球，包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶。
2.如权利要求1所述的可吸收仿血小板生物质材料，其特征在于，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：0.5~3:0.1~1:0.005~0.1。
3.如权利要求2所述的可吸收仿血小板生物质材料，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：0.5~3:0.1~1:0.005~0.05。
4.如权利要求3所述的可吸收仿血小板生物质材料，所述的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.025。
5.如权利要求1-4中任一项所述的可吸收仿血小板生物质材料，其特征在于，所述微球的平均粒径5-100μm。
6.如权利要求1-5中任一项所述的可吸收仿血小板生物质材料的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）制备基质溶液：称取一定质量比的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶，加入10-100倍的蒸馏水，在水浴中加热至凝胶状水溶液；
（2）混合：将制备的基质溶液加入到含分散剂的蒸馏水中，强力搅拌，分散剂与基质溶液的体积比或质量比，ml/ml或g/g为0.01~0.30: 1，蒸馏水与基质溶液的体积比或质量比ml/ml或g/g，为0.1~3.0: 1；
（3）乳化交联共聚：加入交联剂，交联剂与基质液的体积比或质量比，ml/ml或g/g为0.05~1.0: 1；反应时间为1~12小时，反应完毕后，停止搅拌，出料；
（4）粗制：加入洗涤剂，反复洗涤；最后抽滤；
（5）干燥：将过滤后的微球粗样中加入稀释液，微球粗样与稀释液的质量体积比或质量比，g/ml或g/g，为1：10~200，将湿样通过喷雾干燥和真空干燥；
（6）包装：密封包装，无菌处理。
7.如权利要求6所述的可吸收仿血小板生物质材料的制备方法，其特征在于，海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶的质量比为：1:0.5:0.025。
8.如权利要求7所述的可吸收仿血小板生物质材料的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述稀释液为蒸馏水或20%的乙醇溶液。
9.如权利要求6-8中任一项所述的可吸收仿血小板生物质材料的制备方法，其特征在于，步骤（5）中干燥后获得的所述微球的平均粒径为5-100μm。
10.如权利要求1-5中任一项所述的可吸收仿血小板生物质材料在制备止血材料中应用。
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