CN108351290A - 用于光学地检测生物样品中的移动的方法和装置 - Google Patents

用于光学地检测生物样品中的移动的方法和装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于生物样品中的移动的光学体外检测和/或用于生物样品的成分的移动的光学体外检测的方法和装置。该方法具有以下步骤：(a)提供用于照射样品的光学宽场照射装置，所述装置被设计为照射整个样品；以及检测器(3)，用于检测来自样品的辐射(9；9a,9b)。检测器(3)具有被细分成多个检测区域(4a)的检测面(3a)。该检测器附加地被设计为针对时间对各个检测区域(4a)的检测信号(4c)进行求导(S1)，随后优选通过绝对值生成或求平方来校正所述信号(S2)，并且对所有检测区域的求导并校正后的检测信号进行求和或求平均(S3)，然后提供作为输出信号(6c)。该方法还具有以下步骤：使用光学宽场照射装置照射样品；以及基于检测器(3)的输出信号(6c)来检测生物样品中的移动。

Description

用于光学地检测生物样品中的移动的方法和装置
技术领域
本发明涉及用于生物样品中的移动的光学体外检测以及/或者用于生物样品的成分的移动的光学体外检测的方法和装置，其中生物样品的直径优选至少为100μm。
背景技术
从本领域的实践已知，在诸如发育生物学、毒性试验和药物研究等的领域中，存在用于监测封闭三维细胞和组织培养物的活性动态的需求。
例如，在毒性试验的背景中，使用从胚胎干细胞培养出的已分化为肌肉组织的组织碎片来测试被测物质的毒性。这里，探讨应用于肌肉组织的物质是否会影响肌肉组织的收缩，这可以作为物质的毒性的指标。为此，需要用于检测在采用细胞簇形式的这种三维生物样品中的移动(例如，收缩)的测量方法。这些细胞簇的典型直径为50～400μm，但是毫米范围内的直径也是有可能的。
这些研究当前主要通过视觉观察、而很少通过具有后续的图像分析的视频显微镜来执行。前者耗时且始终与主观评价相关联。后者存在的缺点是需要复杂的成像光学系统和复杂的图像分析，并与大量计算工作相关联。另一缺点是后者针对微小位移的固有敏感性。
诸如阻抗测量等的非光学方法仅在与样品接触时才起作用。然而，如果样品形态偏离平面(贴壁单层)或者是三维的、或者甚至自由地漂浮在介质中，则上述技术不可用。
自动成像方法存在以下缺点：例如，在景深为例如10μm并且上述的细胞簇的典型大小为50～400μm的情况下，在样品中必须覆盖5～40个图像平面。在能够检测移动的约10秒的典型最小测量持续时间以及为了重新定位和/或聚焦所需的附加时间中，这种方法不适合快速地监测大量样品。
由于因生物动力学的时间尺度而产生的非常长的观察持续时间，因此通常不要求对大量样品的连续测量。然而，在实践中，需要对例如保持在多孔板(例如还已知为微孔板)中的大量单独样品执行这种移动检测，其中，样品保持在96个或384个腔(还称为“孔(well)”)中。由于出于几何和构造空间原因而难以实现在多孔板的各腔处所布置的传统成像光学装置，因此成像方法不适合多个这种样品的并行测量。
发明内容
因此，本发明的目的是提供用于检测生物样品中的移动和/或生物样品的样品成分的移动的改进方法，其中该方法可以避免传统技术的缺点。特别地，本发明的目的是提供不需要复杂的图像分析的稳健且无接触的移动检测方法。本发明的另一目的是提供适合筛选环境中的多个样品的并行分析的方法。又一目的是提供用于检测具有空间范围的生物样品中的移动的装置，其中该装置可以避免传统装置的缺点。
这些目的通过具有独立权利要求的特征的装置和方法来实现。本发明的有利实施例和用途由从属权利要求公开，并且将通过部分参考附图来在以下说明中更详细地公开。
根据本发明的第一方面，提供用于生物样品中的移动和/或生物样品的成分的移动的光学体外检测的方法。生物样品是具有空间范围的生物样品。生物样品优选是包括多个(特别是大量)生物细胞的生物样品。生物样品的直径在至少一个空间方向上(优选在所有空间方向上)可以为至少50微米(μm)，并且在所有空间方向上经常大于100μm。另一变形例提供：生物样品的直径大于利用光学宽场照射设备能够实现的折射限制分辨率。然而，本发明不限于具有这种尺寸的生物样品。
生物样品可以是例如采用细胞簇的形式的三维细胞和/或组织培养物。特别地，生物样品可以包括活细胞(例如，肌肉细胞)、或者通常包括具有活性动态能力以及/或者可以发起移动的细胞。特别地，生物样品中的移动的检测应当被理解为表示样品内的移动或者生物样品的成分的移动。换句话说，应当可以检测具有空间范围的生物样品中或内的通常动态现象。在肌肉细胞的细胞培养物中，这种移动可以例如通过各个肌肉细胞的收缩来发起。
然而，生物样品可以是自由游动的微生物(例如，精子)的样品。在这种情况下，用于检测自由游动的微生物的移动的方法例如可以用在精子的情况中以确定精子活力。
以下还将生物样品简称为样品。优选地，样品的直径不大于5mm、进一步优选为不大于1mm。
本发明性方法包括提供用于照射样品的光学宽场照射设备，其被配置为照射整个样品，并且此外还提供用于检测来自样品的辐射的检测器。
检测器具有被细分成多个检测区域的检测区域。例如，检测器可以是像素元件呈矩阵状排列的二维像素阵列检测器、例如光学像素传感器。根据本发明的一个变形例，检测区域可被细分成至少10×10个或至少100个检测区域。检测器的检测区域可被细分成例如按彼此邻接的多个行排列的10000个以上的检测区域(例如，像素)、例如细分成100×100个以上的像素或通道。空间分辨率或像素计数越大，可以更可靠地确保所检测到的强度中的移动引起的变化未被平均化而是可以以累积方式被检测到。
装置(特别是检测器)被配置为形成各个检测区域的检测信号的相对于时间的导数，随后校正这些检测信号(其中该校正优选通过绝对值生成或求平方而发生)，并且对所有检测区域的求微分或校正后的检测信号进行求和或求平均。形成各个检测区域的检测信号相对于时间的导数意味着：在各情况下，确定各检测区域(例如，各像素)的检测信号的相对于时间的n阶导数(n≥1)。优选地，在各情况下，确定一阶导数，即n＝1。
因此，根据本发明，使用具有采用各个检测区域(以下还指定为通道或像素)的形式的空间上分辨的检测区域的检测器。各个检测区域的测量信号或测量曲线可以以数字或模拟形式呈现，并且在第一步骤中，经过相对于时间的微分然后被校正。然而，随后，对各个检测区域的校正后的信号或数据进行求和或求平均，如此得到由检测区域上的样品产生的图案或图像中的动态的定量度量。因此，从外观上，区域累积型移动传感器呈现为输出非空间分辨信号或非空间分辨数据的检测器。因此，该检测器可以被配置成输出单通道信号。省掉了为了测量并定义动态参数的诸如图案识别和轨迹形成等的复杂分析。
因而，检测器优选是非成像检测器。检测器的输出信号可以是模拟的或数字的。
另一优点在于：通过检测区域上的亮度变化或强度变化来识别样品中的动态现象，其原因是，利用本发明性测量方法，样品中的动态现象在恒定的照射强度下所产生的定量亮度变化的合计或平均是以累积方式在该区域内(即，在整个检测区域内)测量到的。这样防止了彼此抵消的各个正的或负的测量值。此外，测量的灵敏度提高。
光学宽场照射设备应当被理解为非扫描型照射设备、即可以在无需使用用于聚焦到样品内的各个图像平面上的光学系统的情况下或者在无需使用用于连续地扫描样品体积的光学系统的情况下照射整个样品所利用的照射设备。在这种宽场照射设备中，来自整个样品体积的所有信号贡献由检测器同时检测到。
因此，本发明性方法的另一优点是：该方法可以使用相对简单的光学元件来执行，并且可以省掉用于连续地扫描样品体积的光学系统。因此，用于执行该方法的装置可被配置成经济的且结构紧凑的。该方法针对来自失调的错误也仅具有轻微敏感性。
由于测量信号的简单评价性能和高灵敏性以及结构紧凑设计，该方法特别适合多个样品的并行监测，并且为了高的处理效率而可被整合到筛选环境或者自动高周转处理(例如，高吞吐量筛选处理)中。
根据优选实施例，利用集成电路来执行相对于时间的导数的形成和各个检测区域的检测信号的后续的校正。该集成电路例如可以是CMOS(互补金属氧化物半导体)电路。这样使得能够实现测量信号的快速处理以及检测器的经济且结构紧凑的实施例。
例如，在检测器的输出信号的值超过预先确定的阈值的情况下，可以检测到样品中的移动和/或样品成分的移动。在肌肉细胞的情况下，如果输出信号具有周期性，则也可以检测到样品中的移动。
根据特别优选的实施例，基于衍射图案中的变化来识别样品中的移动。根据本实施例，光学宽场照射设备包括产生相干光的光束源，其中因样品而发生衍射的光束源的光所产生的衍射图案的一部分落在检测区域上。
在衍射图案中，图案的各点包含来自整个样品的信号贡献。因此，原则上，利用检测器检测样品所产生的衍射图案的子区域就足够了。样品内的移动产生移动图案(例如，散斑图案)的变化，但是正变化的移动图案的整体亮度随时间的经过保持大致恒定。通过用于将检测区域细分成更小的检测区域并且在对测量曲线进行相加或求平均之前校正所述曲线的时间变化的本发明性测量方法，防止了样品中的移动所产生的变化被平均。
特别有利的是使整个衍射图案在检测区域上成像的变形例。通过该方式，移动识别的灵敏度增加。另外，使用整个图案使得(与小图案部分的测量相比)从根本上提高了测量的再现性，并且使得在相似样品之间存在一定的定量可比性。
除了通过由于所产生的衍射图案的变化而识别出样品中的移动的示例所强调的实施例外，宽场照射设备还可被配置为在检测区域上再现样品的图像。根据该替代实施例，光学宽场照射设备包括：光束源，其可以产生相干或非相干光；以及光学系统，其被配置为产生成像光路，以使样品成像在检测器的检测区域上。
这里，可以使用各种各样的宽场照射设备和/或成像方法。例如，光学宽场照射设备可以是透射光显微镜、暗场显微镜或宽场荧光显微镜。根据宽场照射设备的类型和/或检测器相对于样品的定位，检测器所检测到的来自样品的辐射可以是宽场照射设备的辐射源的辐射(特别是光)，其中该辐射通过与样品的相互作用而在样品内的任意期望位置处在其辐射方向上和/或在其偏振状态方面改变。这可能涉及透射光或荧光辐射。
宽场照射设备可以包括配置于照射侧的照射光学系统，其中利用该照射光学系统，使光束源的辐射指向整个样品，从而完全且尽可能均匀地照射样品。该光学系统还可以包括检测光学系统，其中利用该检测光学系统，由样品发出的光(其中，该光通过与样品的相互作用而在波束方向、偏振状态和/或衍射图案方面改变)被引导至检测器的检测区域。可以通过使用一个或多个适当布置并配置的已知光学元件和组件(例如，滤波器、透镜、光圈、折射元件等)来实现照射光学系统和/或检测光学系统的这些功能特性。
该方法还可以包括提供用于样品的收容部。用于保持样品的收容部可以是载体基质(support matrix)、优选包括生物聚合物。此外，收容部可被配置为位于悬滴中的载体基质、优选为生物聚合物(例如藻酸盐等)。为了将该方法用在筛选环境中，用于样品的收容部可以是多孔板(微孔板)的腔。此外，收容部可以是被配置成在各个腔上形成悬滴的多孔板(“悬滴多孔板”)的腔。这种悬滴多孔板例如由从瑞士8952Schlieren的Insphero AG公司以名称“GravityPLUSTM 3D Culture and Assay Platform”提供。EP 2 342 317 B1公开了这种板。
以上已经说明了该方法特别适合多个样品(例如，在自动高吞吐量方法的背景下要检查的样品)的并行监测。因此，该方法的有利发展由此提供利用此方法执行多个相互独立的生物样品中的移动或者多个相互独立的生物样品中的样品成分的移动的并行光学检测。根据该变形例，用于样品的收容部可以是具有按行和列排列以容纳样品的多个腔的多孔板或悬滴多孔板。此外，如本文所述的多个检测器是采用检测器排列的形式提供的，其中该检测器排列的各检测器被分配至腔。这里，各个检测器的栅格间距与多孔板的腔的栅格间距相对应。
检测器的检测区域的直径可以小于或者等于9mm。这在检测器用于多孔板(特别是96孔板)中所保持的样品的移动检测的情况下是特别有利的。
在各自保持在多孔板的腔或悬滴中的多个相互独立的生物样品中的移动的并行光学检测的情况下，光学宽场照射设备可被配置为照射各个腔。如果需要相干光(例如对于检测衍射图案的实施例)，则光学宽场照射设备可被配置为激光二极管阵列，其中各个激光二极管的栅格间距与多孔板的腔的栅格间距相对应。激光二极管阵列表示节省空间且具有能源效率的照射源。
代替作为光束源的激光二极管阵列，光束源可被配置为传统光源(激光器、弧灯等)，其中光束源的光经由光纤束耦合到包含样品的各个腔中以照射样品。各光纤被分配到腔。这样提供了光源可以在离样品间隔足够远的距离处工作以避免样品附近的过度发热这一优点。
此外，根据另一替代变形例，存在利用光束源以平面方式(areally)照射多孔板的可能性，这表示简单的实现变形例，但由于光束源必须具有相应的额定功率，因此在能源效率方面存在缺点。如果光经由适当设计的聚光透镜和可能角度依赖的通过滤波器而被平行化并且针对性地被馈送到腔上，则是有利地。
根据本发明的第二方面，提供用于生物样品中的移动和/或生物样品的成分的移动的无接触式体外检测的装置。生物样品的直径例如可以为至少50μm。该装置包括用于照射样品的光学宽场照射设备，其中该光学宽场照射设备被配置为照射整个样品。该装置还包括用于检测来自样品的辐射的检测器，其中该检测器具有被细分成多个检测区域的检测区域。该检测器被配置为形成各个检测区域的检测信号的相对于时间的导数，随后优选通过绝对值生成或求平方来校正所述检测信号，并且对所有检测区域的求微分且校正后的检测信号进行求和或求平均，并且提供作为输出信号。
根据本发明的优选实施例，检测器具有集成电路、优选为CMOS电路，其中该集成电路被配置为执行相对于时间的导数的形成、以及各个检测区域的检测信号的后续的校正。
检测器可以输出单通道信号和/或相对于检测区域无法从空间上分辨的信号。
根据本发明的第三方面，提供一种用于检测光学辐射的检测器，所述检测器具有被细分成多个检测区域(4a)的检测区域，其中，所述检测器被配置为形成各个检测区域的检测信号的相对于时间的导数，随后优选通过绝对值生成或求平方来校正所述检测信号，并且对所有检测区域的求微分并校正后的检测信号进行求和或求平均，然后提供作为输出信号。
为了避免重复，仅仅在装置的背景下所公开的特征也应当在方法的背景下适用并且应当可被要求为在方法的背景下公开，反之亦然。因此，上述方面和发明性特征(特别是针对方法已经进行了说明的检测器或光学宽场照射设备的配置)例如也适用于装置。
附图说明
上述的本发明的优选实施例和特征根据需要可彼此组合。现在将参考附图来说明本发明的更多详情和优点，其中：
图1示出根据本发明典型实施例的方法和装置的示意图示；
图2示出检测器区域上的散斑图案的图示；
图3示出根据本发明实施例的检测器的数据处理的示意例示；
图4示出各个像素的测量值的微分和校正的效果；以及
图5示出根据本发明的又一实施例的方法和装置的示意图示。
具体实施方式
在附图中，向相同的组件提供相同的附图标记并且将不单独说明这些相同的组件。
图1示出根据本发明的一个实施例的方法和装置的示意图示。
为了执行该方法，提供用于生物样品1中的移动的光学体外检测的装置。生物样品1可以是来自肌肉组织的细胞簇。
该装置包括用于样品1的收容部(未示出)、光学宽场照射设备2和检测器3。
收容部不限于特定类型的收容部，而是根据样品的用途和类型，可被适当地配置为例如载体、载体板或容器、多孔板的腔、或者采用用于培养样品的生物聚合物(例如，藻酸盐)的形式的载体基质(carrier matrix)。
在图1所示的典型实施例中，光学宽场照射设备是产生相干光的辐射源(激光器)。利用由辐射源2产生的相干辐射8来照射整个样品1。为此，可以适当提供照射光学系统(未示出)，其中利用该照射光学系统，光束源2的辐射指向整个样品1，以完整且尽可能均匀地照射该样品。光学系统的该功能特性可以通过使用一个或多个适当布置并配置的已知光学元件和组件(例如，滤波器、透镜、光圈、折射元件等)来实现。
在样品1处发生衍射的光束源2的光产生例如采用散斑图案20的形式的中央的强度高且边缘区域的强度低的衍射图案，其中该散斑图案20在图2中以示例方式示出。
该装置还包括用于检测衍射图案20的光学检测器3。检测器3被布置成使因样品1而发生衍射的来自光源束2的光9所产生的衍射图案20在检测器3的检测区域3a上成像。
这里，检测区域被形成为二维像素阵列区域，使得检测区域3a被各个像素4细分成多个检测区域4a。该检测区域被细分成多个像素4、例如10×10个以上的像素4，这在图1的示意图中并未示出。因而，各像素测量散斑图案20的一部分。
现在将参考图3来说明基于所测量到的各个像素4的光强度的数据处理。
图3示出被细分成各个像素4a的检测区域3a的立体图。各像素4采用输出信号4c的形式输出各像素区域(检测区域)4a上的光强度的随时间经过的变化。在仅通过示例而利用附图标记30a标记的情况下，测量第一像素的这种时间变化，其中所述像素测量如利用下降曲线形状所示的光强度的下降。同时，第二像素可以测量如利用附图标记30b所示的光强度的上升。
这种时间变化是由样品内的移动或者从样品成分内的移动引起的，由此意味着样品所产生的衍射图案20改变。
在第一步骤S1中，根据所测量到的各个像素4的检测信号4c来形成相对于时间的导数。该微分运算的结果通过曲线31a和31b以示例方式示出。随后，在步骤S2中，例如通过绝对值生成或求平方来校正各个结果、即各像素4的微分测量结果。该校正的结果例通过曲线32a和32b以示例方式示出。
在第三步骤S3中，对所有像素4的求微分并校正后的检测信号进行求和(或者可选地进行求平均)，然后提供作为检测器3的输出信号6c。该求和的结果通过曲线33以示例方式示出。
在本情况下，利用检测器3的集成型CMOS电路5来执行各个像素的测量数据对时间的微分以及后续的校正。因而，该CMOS电路针对各像素输出求微分并校正后的信号5c。随后，在加法器6中对CMOS电路的这些输出数据进行求和。
因而，检测器3从外观上表现为具有仅一个数据输出6c的检测器，其中经由该数据输出6c输出非空间分辨的信号/数据7。关于检测器区域3a的非空间分辨的信号以区域累积的方式(即，在整个检测区域内)测量在恒定的照射强度下、样品中的动态现象所产生的定量亮度变化的合计(或平均)。
然后，样品中的移动引起输出信号7中的可以容易地识别出的峰。
为了明确本发明性方法的优点，图4示出检测区域3a的随机选择的图像区域(为了简单而命名为“像素”)4(在这种情况下为像素48、72、96、120、144)的测量值的微分和校正的效果。这里，为了演示该方法，利用视频软件将利用心肌组织模型所记录的散斑图案的视频分解成192个图像片段(“像素”)，并且将各片段的平均亮度记录为时间的函数(Ji(t))。在数据分析软件的帮助下，对这些Ji(t)进行求微分和求平方，随后对这些处理后的数据集进行求和
图4的左列中的上方五个曲线图示出在各情况中由检测器3的像素48、72、96、120、144测量到的测量光强度的时间变化30。如果对所有图像片段的测量值进行求和，则得到图4的左下方图中示出的时间变化。样品中的移动不是可靠地检测到的。
图4的右列中的上方五个曲线图示出各个像素48、72、96、120、144的测量光强度的求微分并随后校正后的时间变化32。
如果对所有图像片段的处理后的值进行求和，则得到图4的右下方图中示出的时间变化33。现在利用变化33的各个峰可容易地检测到样品中的移动。
图5示出根据本发明的又一实施例的方法和装置的示意图示。这里，具有相同附图标记的组件与图1的组件相对应，并且将不单独进行说明。
利用光学宽场照射设备、即在无需使用用于聚焦到样品内的各个图像平面上的光学系统的情况下或者在无需使用用于连续地扫描样品体积的光学系统的情况下，照射整个生物样品1。本实施例的独特性在于：光学宽场照射设备的辐射源不会产生相干光。结果，样品1没有产生可检测的衍射图案。相反，提供光学宽场照射设备的例如采用凸透镜的形式的光学系统10，其中利用该光学系统10，产生成像光线路径9a、9b，以使样品1的一个焦平面成像到检测器3的检测区域3a上。光学宽场照射设备例如可以是透射光显微镜、暗场显微镜或宽场荧光显微镜。针对测量数据的处理以与上述典型实施例相同的方式发生。因此，具有成像光学系统的实施例也适合监测空间样品，但基于衍射图案的实施例被认为更具优势。
尽管已经参考特定典型实施例说明了本发明，但对于本领域技术人员而言，显而易见，在没有背离本发明的范围的情况下，可以执行不同的修改并且可以使用等同物作为替换。另外，可以在没有背离关联范围的情况下进行多个修正。因此，本发明不应局限于所公开的典型实施例，而是应当包含落入所附权利要求书的范围内的所有典型实施例。特别地，本发明还要求保护分别来自于所引用的权利要求的从属权利要求的主题和特征。

Claims (16)

1.一种用于生物样品(1)中的移动和/或所述生物样品(1)的成分的移动的光学体外检测的方法，包括以下步骤：
(a)提供：
(a1)光学宽场照射设备，用于照射所述生物样品，所述光学宽场照射设备被配置为照射整个所述生物样品(1)；以及
(a2)检测器，用于检测来自所述生物样品的辐射(9；9a,9b)，其中所述检测器(3)具有被细分成多个检测区域(4a)的检测面(3a)，并且被配置为：形成各个检测区域(4a)的检测信号(4c)的相对于时间的导数(S1)，随后优选通过绝对值生成或求平方来校正所述检测信号(4c)，并且对所有检测区域的求微分并校正后的检测信号进行求和或求平均(S3)，然后提供作为输出信号(6c)；
(b)利用所述宽场照射设备照射所述生物样品(1)；以及
(c)根据所述检测器(3)的所述输出信号(6c)来检测所述生物样品(1)中的移动。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，相对于时间的导数的形成(S1)以及各个检测区域的检测信号的后续的校正(S2)利用所述检测器(3)中的集成电路(5)、优选为CMOS电路来执行。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其特征在于，
(a)所述检测器(3)输出单通道信号(33)；以及/或者
(b)所述检测器输出相对于所述检测区域(3a)无法在空间上分辨的信号(33)或数据；以及/或者
(c)所述检测器(3)是非成像检测器。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述光学宽场照射设备包括光束源(2)，所述光束源(2)用于产生相干光，其中，使因所述生物样品(1)而发生衍射的所述光束源(2)的光(9)所产生的衍射图案(20)的至少一部分在所述检测器(3)的所述检测区域(3a)上成像。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述光学宽场照射设备包括光束源和光学系统(10)，其中，所述光学系统(10)被配置为生成成像光线路径(9a,9b)，以使所述生物样品(1)成像在所述检测器(3)的所述检测区域(3a)上。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述光学宽场照射设备是透射光显微镜、暗场显微镜或宽场荧光显微镜。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，在所述检测器的所述输出信号(33)的值超过预先确定的阈值的情况下、以及/或者在所述输出信号(33)具有周期性的情况下，检测所述生物样品(1)中的移动和/或所述生物样品(1)的成分的移动。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述生物样品(1)：
(a)是三维细胞和/或组织培养物、或者细胞簇；或者
(b)是自由游动的微生物的样品、例如精子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，用于保持所述生物样品(1)的收容部：
(a)包括载体基质、优选为生物聚合物(15)；以及/或者
(b)包括悬滴；以及/或者
(c)是多孔板或悬滴多孔板的腔。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，
执行多个相互独立的生物样品中的各移动或者多个相互独立的生物样品的样品成分的移动的并行光学检测，
用于所述生物样品的收容部是具有按行和列排列以容纳所述生物样品的多个腔的多孔板或悬滴多孔板，以及
以检测器阵列的形式设置多个检测器(3)，其中所述检测器阵列的检测器与各腔相关联。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述检测器(3)的所述检测区域(3a)的直径小于或等于9毫米。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，
(a)所述生物样品(1)包括多个细胞；以及/或者
(b)所有空间方向上的所述生物样品的直径至少为50微米；以及/或者
(c)所述生物样品的直径大于利用所述光学宽场照射设备能够实现的折射限制分辨率。
13.一种用于生物样品(1)中的移动和/或所述生物样品(1)的成分的移动的无接触式体外检测的装置，包括：
-光学宽场照射设备，用于照射所述生物样品(1)，所述光学宽场照射设备被配置为照射整个所述生物样品(1)；以及
-检测器(3)，用于检测来自所述生物样品(1)的光学辐射(9；9a,9b)，其中所述检测器(3)具有被细分成多个检测区域(4a)的检测区域(3a)，并且被配置为(5,6)：形成各个检测区域(4a)的检测信号(4c)的相对于时间的导数，随后优选通过绝对值生成或求平方来校正所述检测信号(4c)，并且对所有检测区域的求微分并校正后的检测信号进行求和或求平均，然后提供作为输出信号(33)。
14.根据权利要求13所述的装置，其特征在于，所述检测器具有集成电路(5)、优选为CMOS电路，所述集成电路(5)被配置为执行相对于时间的导数的形成以及各个检测区域(4a)的检测信号(4c)的后续的校正。
15.根据权利要求13或14所述的装置，其特征在于，
(a)所述检测器(3)输出单通道信号(33)；以及/或者
(b)所述检测器(3)输出相对于所述检测区域无法在空间上分辨的信号(33)；以及/或者
(c)所述检测区域(3a)被细分成按彼此邻接的多个行排列的至少100个或者10×10个像素(4)。
16.一种用于检测光学辐射的检测器(3)，其具有被细分成多个检测区域(4a)的检测区域(3a)，其中，所述检测器(3)被配置为(5,6)：形成各个检测区域(4c)的检测信号(4c)的相对于时间的导数，随后优选通过绝对值生成或求平方来校正所述检测信号(4c)，并且对所有检测区域的求微分并校正后的检测信号进行求和或求平均，然后提供作为输出信号(33)。
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