CN108341771A - 一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物的制备方法 - Google Patents

一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种3‑氰基‑2,6‑二羟基吡啶钠水合物的制备方法，该水合物可进一步制备3‑氰基‑2,6‑二羟基吡啶或其一水合物。由于制备得到的3‑氰基‑2,6‑二羟基吡啶钠水合物纯度非常高，因而，经调酸或加水调酸后便能制备得到纯度非常高的3‑氰基‑2,6‑二羟基吡啶或其一水合物。

Description

一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物。
背景技术
3-氰基-2,6-二羟基吡啶在1993年的期刊文献Chem.Pharm.Bull.41(9)1498-1506，Vol.41,No.9中被公开，结构式如下：
由1,3-二甲基尿嘧啶与氰乙酰胺在碱中反应制备。后处理过程中，用到五氧化二磷去干燥，因而，制备得到的3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠未含有结晶水。
WO2007109459公开了一种3-氰基-2,6--二羟基吡啶钠的制备方法，由丙炔酸乙酯与氰乙酰胺在碱中反应制备。整个反应过程中要求无水过程，溶剂甲醇也要求干燥无水，因而，制备得到的3-氰基-2,6--二羟基吡啶钠未含有结晶水。
上述现有技术中关于3-氰基-2,6-二羟基吡啶及其钠盐的制备，都是要求最好是能直接获得不含水的产品，如果含有水，也要求用干燥剂去干燥。本发明刚好是与这一想法不同的，本发明是先制备得到钠盐水合物，后调酸或加水调酸后制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶或其一水合物。因而，是与现有技术不同，也未从现有技术获得技术启示的一种方法。
发明内容
本发明提供了3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物制备方法，是一条原料成本低廉，安全环保，产品收率高，纯度高，适合工业化生产的路线。
为了实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案为：
制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物，具体地，制备其二水合物，由取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应。
其中，R为烷基，芳基，取代芳基，环烷基、杂芳基。所述芳基优选为苯，取代芳基优选为苄基，所述杂芳基可以为吡啶，嘧啶，呋喃，噻吩或吲哚。R2为或
优选地，由式Ⅰ所示的取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物。
其中，R1可以为氢，烷基或烷氧基。较优选地，R1为氢，R2的定义与上述相同。
优选地，由式Ⅰ-1所示的取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物。
其中，R1可以为氢，烷基或烷氧基。较优选地，R1为氢。
进一步地，上述取代的尿嘧啶化合物与式F化合物的反应在碱的作用下制备。
所述碱可以为有机碱或无机碱，所述有机碱较优选地为醇钠，更优选地，为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钠。所述无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢化钠。
所述反应溶剂为醇类溶剂，优选地，为甲醇，乙醇或叔丁醇。
所述反应温度为0℃～80℃。
所述式Ⅰ-1所示的取代的尿嘧啶化合物、式F化合物、碱的摩尔比范围为1:(0.5～3):(0.5:3)，较优选地为1:1.1:2.5。
本发明上述取代的尿嘧啶化合物由尿嘧啶与卤代烷化合物发生取代反应制备，反应式如下：
具体地，式Ⅰ-1所示的取代的尿嘧啶化合物由尿嘧啶与卤代芳烃或其衍生物经取代反应制备，反应式如下：
其中，R，R1的定义与上述相同，X为卤素，较优选地，X为氯。
上述取代反应在碱和相转移催化剂的作用下进行。
所述碱可以为有机碱或无机碱。所述有机碱为醇钠，较优选地，为甲醇钠。所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢化钠。
所述相转移催化剂可以是18-冠醚-6、18-冠醚-5、TEBA、TBAB、TBAF或PEG400。
所述尿嘧啶与卤代烷化合物的摩尔比范围为(1:0.5)～(1:4)，较佳比例为1:2.5，更佳的比例为1:2.1。
尿嘧啶与碱的摩尔比范围为(1:0.5)～(1:4)，较佳比例为1:3.0，更佳的比例1:2.5。
上述反应中，所述反应溶剂可以为极性非质子溶剂，所述极性非质子溶剂为乙腈、丙酮、DMF、DMAC、DMI、NMP、HMP或DMSO等。
本发明制备得到的3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物经TGA检测为二水合物，其液相色谱纯度大于99.0％。
本发明制备得到的3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物经调酸后能制备得到3-氰基-2,6-二羟基吡啶。若经加水，后调酸，还能制备得到3-氰基-2,6-二羟基吡啶一水合物。由于3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物纯度非常高，因而，也能够获得纯度非常高的3-氰基-2,6-二羟基吡啶和其一水合物。
本发明3-氰基-2,6-二羟基吡啶和其一水合物的制备可由取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物后经调酸或经加水，后调酸制备，反应式如下：
其中，R，R2的定义与上述相同。
上述调酸过程，使用的酸为无机酸，所述无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸，也可以是甲磺酸或对甲苯磺酸等，较优选地，为盐酸。
本发明提供了3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物制备方法，是一条原料成本低廉，安全环保，产品收率高，纯度高，适合工业化生产的路线。原料成本低廉主要体现在与甲基尿嘧啶的比较上。甲基尿嘧啶无法在市场上大量采购到，如果合成，会使用到剧毒的硫酸二甲酯。如期刊文献Journal of the American Chemical Society,136(19),6920-6928；2014中合成甲基尿嘧啶就使用到了剧毒的硫酸二甲酯。另外，由于，现有技术中关于3-氰基-2,6-二羟基吡啶及其钠盐的制备，都是要求最好是能直接获得不含水的产品，如果含有水，也要求用强脱水剂如五氧化二磷去干燥。
五氧化二磷属于高危化学品，使用起来比较危险。而本发明没有使用到危险品、剧毒品，操作更简单、安全，所得产品质量高。
并且，本发明刚好是与这一想法不同的，本发明是先制备得到钠盐水合物，后调酸或加水调酸制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶或其水合物。因而，是与现有技术不同，也未从现有技术获得技术启示的一种方法。
附图说明
图1为3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物的TGA图谱，
图2为3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物的HPLC图谱，
图3为3-氰基-2,6-二羟基吡啶的TGA图谱，
图4为3-氰基-2,6-二羟基吡啶一水合物的TGA图谱，
图5为3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物的氢核磁图谱，
图6为3-氰基-2,6-二羟基吡啶的氢核磁图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物及其制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
在2000L反应瓶中投入乙腈1000mL、尿嘧啶100g、氯化苄237g(2.1eq)、碳酸钾308.3g(2.5eq)、18-冠醚-6 7g(0.03eq)，开启搅拌。慢慢升温至40～82℃，保温反应直至反应完全，将反应液降温至20～30℃，抽滤，滤饼用适量乙腈淋洗。将滤液减压至干后趁热加入异丙醇500mL，搅拌溶清后再缓慢冷却至-5～0℃，保温析料2h，过滤，滤饼用适量异丙醇淋洗，再抽滤至干。真空烘箱35～40℃真空烘干，得238.7g白色固体1,3-二苄基尿嘧啶，收率91.5％。
实施例2：
在2000L反应瓶中加入1,3-二苄基尿嘧啶160g、氰乙酰胺55.2g(1.2eq)、甲醇钠溶液256.6g(2.5eq)、甲醇800mL，开启搅拌。升温至45～50℃，保温反应6小时，TLC检测反应完全后将反应液降温至20～30℃，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗。在2000L反应瓶中投入滤饼和800g水。升温至70～75℃，然后缓慢降温至0～5℃保温析晶2h，过滤，滤饼用适量冰水淋洗，得到3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物94.0g，收率88.5％，HPLC纯度99.6％，其TGA图谱见图1，其HPLC图谱见图2，其1H NMR图谱见图5。1HNMR溶剂：DMSO，基准物：TMSδ(ppm)：4.99～5.02(1H，d，CH-吡啶环)，7.09～7.11(1H，d×d，CH吡啶环),9.81(1H，s，OH)。
实施例3：
在2000L反应瓶中加入1,3-二苄基尿嘧啶160g、氰乙酰胺55.2g(1.2eq)、甲醇钠溶液256.6g(2.5eq)、甲醇800mL，开启搅拌。升温至45～50℃，保温反应6小时，TLC检测反应完全后将反应液降温至20～30℃，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗。在2000L反应瓶中投入滤饼和800g水。升温至70～75℃，然后缓慢降温至0～5℃保温析晶2h，过滤，滤饼用适量冰水淋洗，滤饼为2，6-二羟基烟腈单钠盐二水合物。控温20～30℃，将滤饼慢慢投入到盐酸水溶液中(480g水和66.6g浓盐酸)。20～30℃保温析晶1h，再继续降温至0～5℃保温析晶2h，抽滤，滤饼用适量冰水淋洗。滤饼烘干后得74.5g白色固体3-氰基-2,6-二羟基吡啶，收率86.5％，其1H NMR图谱见图6。1H NMR溶剂：DMSO，基准物：TMSδ(ppm)：5.67～5.70(1H，d，CH-吡啶环)，7.82～7.84(1H，d，CH-吡啶环),12.28(2H，s，OH)。
实施例4：
在2000L反应瓶中加入1,3-二苄基尿嘧啶160g、氰乙酰胺55.2g(1.2eq)、甲醇钠溶液256.6g(2.5eq)、甲醇800mL，开启搅拌。升温至45～50℃，保温反应6小时，TLC检测反应完全后将反应液降温至20～30℃，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗。在2000L反应瓶中投入滤饼和800g水。升温至70～75℃，然后缓慢降温至0～5℃保温析晶2h，过滤，滤饼用适量冰水淋洗，滤饼为2，6-二羟基烟腈单钠盐二水合物。在反应瓶中加入纯水300mL，投入该滤饼，然后用盐酸调节pH＝2～4,于20～30℃保温析晶1h，再继续降温至0～5℃保温析晶2h，抽滤，滤饼用适量冰水淋洗。滤饼烘干后得73.0g白色固体3-氰基-2,6-二羟基吡啶一水合物，收率86.5％。其TGA图谱见图4。

Claims (10)

1.一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物，其结构式如下：
2.一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物的制备方法，其特征在于，由取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应制备，
其中，R为烷基，芳基，取代芳基，环烷基、杂芳基，R2为
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述烷基为甲基，所述芳基为苯基，所述取代芳基为苄基，所述杂芳基为吡啶，嘧啶，呋喃，噻吩或吲哚。
4.一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ所示的取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物，
其中，R1为氢，烷基或烷氧基，R2的定义与权利要求2相同。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述取代的尿嘧啶化合物由尿嘧啶经取代反应制备，反应式如下：
其中，R的定义与权利要求2中相同。
6.一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶的制备方法，其特征在于，由取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物后经调酸制备，反应式如下：
其中，R的定义与权利要求2中的相同。
7.一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶一水合物的制备方法，其特征在于，由取代的尿嘧啶化合物与式F化合物反应制备3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠二水合物后，先加水，后经调酸制备，
反应式如下：
其中，R的定义与权利要求2中的相同。
8.根据权利要求2,4,6或7所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0℃～80℃。
9.根据权利要求2,4,5,6或7所述的制备方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为醇钠，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾或氢化钠。
10.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述调酸过程中使用的酸为无机酸。
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