CN108341759A - 一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，以弱臭味的苯硫酚盐类水溶液和一氯二氟甲烷为原料，不采用有机溶剂，添加少许相转移催化剂进行常压反应。本反应方法原料为常见的工业产品，常压反应，条件温和，收率高，能最大限度减少苯硫酚类化合物恶臭气味及挥发性有机溶剂对环境的污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及到一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法。
背景技术
众所周知，氟原子引入有机分子中，可以显著地改变它们的物理，化学，生物和药学等方面的性质。尤其是引入一个具有生物活性的二氟甲基（CHF2-）或二氟亚甲基（-CF2-）基团是设计新型农药和医药的战略思路之一。因此怎么简单方便地在结构上引入一个二氟甲基或二氟亚甲基基团，是一个非常有意义的研究热点。目前研究发现二氟甲基苯硫醚这类化合物可以进一步氧化成砜，极大地增加了二氟甲基上的氢原子酸性，可以在很简单条件下脱掉这个H，成为一个反应性很高的碳负离子，与很多基团发生亲核加成反应，衍生出同时含有二氟甲基和取代苯基的新化合物。例如：在氢氧化钠作用下，二氟甲基苯砜可以和各种醛类化合物发生亲核反应得到醇，醇进一步可以氧化成酮（US4837327，1989.06.06），也可以和亚胺（-C=N-）加成反应，这些加成化合物可以进一步通过合适条件脱掉芳砜基（比如采用金属钠/乙醇体系，US4837327），得到只引入一个二氟甲基的化合物（WO2009075830，2009.06.18）（如化学式一）。因此二氟甲基苯硫醚作为一种能提供二氟甲基合成砌块（building block）的最关键原料，随着新药和新材料的开发，需求和用途会越来越多。
但是随着人们生活水平的提高，环境保护的要求也越来越高。二氟甲基苯硫醚类化合物的合成原料苯硫酚类化合物一般都有恶臭难闻气味，再加上大规模生产如果采用有机溶剂，会进一步导致恶臭气味的挥发扩散，严重影响操作工人的身体健康，增加了环保处理成本。因此探索出一种能降低或消除恶臭气味的绿色简单合成方法尤其必要。
目前对二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法研究很多。例如有以苯硫酚，二氯二氟甲烷为原料，以氢化钠为催化剂，DMF做溶剂，-40度下反应，反应收率只有3%，即使反应辅以紫外光照刺激，收率也只提高到35%（Journal of Organic Chemistry.1983,48(12),1979-1982）。
1988年，Langlois等人以苯硫酚，一氯二氟甲烷为原料，以氢氧化钠为催化剂，并加入三(3,6-二氧杂庚基)胺(TDA-1)做相转移催化剂，反应收率可以达到85%, 但使用了较昂贵的溶剂三氯苯和TDA-1（Journal of Fluorine Chemistry. 41(2)，247-261，1988）。
1989年，Patrick Stahly等人，以苯硫酚为原料，以二氧六环和水做反应溶剂，加入氢氧化钠，在60-70度下，通入50 psig压力的一氯二氟甲烷气体，反应收率可以达到69%（US4837327，1989.06.06）。陈青源等人以苯硫酚，氟磺酰基二氟乙酸为原料，以硫酸钠为催化剂，收率只有28% ( Journal of Fluorine Chemistry. 44(3),433-440,1989)。
2001年，Halpem等人以苯甲硫醚为原料，用二氯甲烷做溶剂，以二氟化氙，氢氟酸为氟化试剂进行实验，但所用氟化试剂具有更臭的味道，且剧毒（Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis, , No pp. given; 2001）。
2007年，G.K. Surya Prakash等人以苯硫酚，一氯二氟甲烷为原料，以正己烷为溶剂，加入磨碎的氢氧化钠和TDA，升温到63度反应，收率可以达到79%，但是由于反应温度较高，采用了易挥发有机溶剂做反应溶剂，苯硫酚散发的臭味很大，一氯二氟甲烷气体损失也较大（Journal of Combine Chemistry. 2007,9,920-923）。
另外，也有不少利用二氟卡宾试剂来反应的。例如有报道以苯硫酚，二乙基一溴二氟甲基磷酸酯为原料，用乙腈做溶剂，以氢氧化钾为催化剂，-78度下反应，收率可以达到88%（Tetrahedron.65,(27),5278-5283,2009）。也有报道苯硫酚与二氟甲基三丁基氯化铵反应的，碱用氢化钠，收率可以达到90%（CN101830767,2010.09.15）。2013年李玲坤等人用溴二氟(三甲基硅基)甲烷来实验，加入氢氧化钾，在0度下反应（AngewandteCommunications.52(47),12390-94,2013）。由于都要用到较昂贵的二氟卡宾试剂，并且有的要超低温反应，不利于工业化生产。
2015报道的用苯硫酚和一氯二氟甲烷反应，用甲醇做溶剂，用甲醇钠和金属钠做催化剂，-78度下反应，收率可以达到93% (Journal of Fluorine Chemistry.179,175-178,2015)。也有报道几乎使用同样的原料，在室温下反应的（WO2009075830，2009.06.18）。但由于用到金属钠，后处理容易起火，比较危险。
以上各种公开报道的方法由于都用到原料苯硫酚，气味恶臭，而且以有机溶剂（以及有机溶剂和水的混合溶剂）做反应溶媒，涉及到低温、加压、原材料危险性大等复杂工艺，都没有很好地解决物料输送过程中恶臭味道，以及使用有机溶剂（特别是与水互溶的有机溶剂）导致的环境污染和环保处理成本增加的问题。
发明内容
本发明的目的就是提供一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其结构如式（一）。不仅原料易得，反应条件温和，技术简单，收率高，而且最大限度地降低了恶臭气味及挥发性溶剂对环境的污染，有利于工业化生产。
本发明的技术方案包括以下内容：
1.不直接使用常温下带有浓重恶臭气味的苯硫酚类化合物，改用工业化商品苯硫酚盐类水溶液，气味大幅降低。
2.反应条件温和，不需要加压，高温或超低温。30-100度下反应就可。连续通入一氯二氟甲烷气体，不需要加压，常压就可以。
3.反应过程不使用任何有机溶剂。
4.反应中加入相转移催化剂。
以苯硫酚盐类水溶液为起始原料，苯硫酚盐类化合物的结构如式（二）：
其中R是代表苯环上的基团，可以是吸电子基团，也可以是供电子基团，最好是吸电子基团，反应相对容易进行。n是代表基团个数，可以是0，1，2，3，4，5。G是代表碱金属离子Li+，Na+，K+等，或者是碱土金属离子Mg2+，Ca2+，Ba2+等。水溶液浓度10-60%，最优化浓度是30-45%左右。
不使用有机溶剂，使用少许相转移催化剂，比如四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，十二烷基三甲基氯化铵等季铵盐类相转移催化剂，用量与起始原料的摩尔比是0.001-1：100，最优化用量是0.01-0.1：100。
反应温度是30度至100度范围内，最优化反应温度是室温60至80度。
充入一氯二氟甲烷至反应液面以下，保持常压，直至反应结束。
本发明分别以苯硫酚钠盐及其衍生物钠盐水溶液为起始原料，进行实验来验证反应的可靠性。本发明的保护内容并不局限于以下几个实施案例。
具体实施案例：
案例1：
330克含量40%的苯硫酚钠水溶液，加入0.3克苄基三乙基氯化铵，升温到60度，稳定后，开始通入一氯二氟甲烷反应, 吸收非常快，放热明显，反应12小时后，取样分析确定苯硫酚转化完全。降温后分出下层液体产品，水洗，饱和盐水洗，干燥、精馏后得到128克，收率80%，纯度98%以上。
案例2：
420克含量25%的对三氟甲基苯硫酚钠水溶液，加入0.3克苄基三乙基氯化铵，升温到65度，稳定后，开始通入一氯二氟甲烷反应。反应8小时完毕，降温分出下层液体，同案例1的后处理程序，得到100克成品，收率84%，纯度99%。
案例3：
300克含量35%的间氟苯硫酚钠水溶液，加入0.3克苄基三乙基氯化铵，升温到70度，稳定后，开始通入一氯二氟甲烷。反应11小时完毕，分出下层有机层，为粗产品，水洗饱和盐水洗干燥后，精馏得到100.9克，收率81%，纯度98%。
案例4：
350克含量30% 的3,4-二甲氧基苯硫酚钠水溶液，加入0.3克苄基三乙基氯化铵，升温到80度，稳定后，开始通入一氯二氟甲烷。反应15小时完毕，分出下层液体，为产品，精制后得到91.4克，收率76%，纯度97%。
Claims (7)
1.一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其特征包括以下方面：
以苯硫酚盐类水溶液为起始原料，苯硫酚盐类化合物的结构如式（二）：
其中R是代表苯环上的基团，可以是吸电子基团，也可以是供电子基团，最好是吸电子基团，反应相对容易进行, n是代表基团个数，可以是0，1，2，3，4，5, G是代表碱金属离子Li+，Na+，K+等，或者是碱土金属离子Mg2+，Ca2+，Ba2+等, 苯硫酚盐类水溶液浓度10-60%, 加入少量季铵盐类相转移催化剂进行反应, 相转移催化剂与起始原料的摩尔用量比是0.001-1：100。
2.根据权利要求书1所述一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其特征在于：所述G是碱性金属离子，是K+，Na+，Ca2+等。
3.根据权利要求书1所述一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其特征在于：所述苯硫酚盐类水溶液浓度30-45%。
4.根据权利要求书1所述一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂是四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，十二烷基三甲基氯化铵等季铵盐类相转移催化剂。
5.根据权利要求书1所述一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂与起始原料的摩尔用量比是0.01-0.1：100。
6.根据权利要求书1所述一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其特征在于： 反应温度为30-100度，更合适的温度范围为60-80度。
7.根据权利要求书1所述一种绿色环保的二氟甲基苯硫醚类化合物的合成方法，其特征在于： 一氯二氟甲烷气体是连续通入到常压反应釜中。
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