CN108338967A - 一种含有成纤维细胞生长因子10的胶原缓释水凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了人成纤维细胞生长因子10的胶原缓释水凝胶，其包括人FGF10和辅料，其中辅料包括胶原蛋白、泊洛沙姆407、甘油和海藻糖。

Description

一种含有成纤维细胞生长因子10的胶原缓释水凝胶
技术领域
本发明属于蛋白质或多肽药物技术领域，具体而言，本发明涉及成纤维细胞生长因子10的缓释水凝胶制剂。
技术背景
成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF10)是FGF家族的第10个成员，具有营养和保护神经元、促进损伤修复、诱导缺血区血管形成等功能，可显著加速急性损伤愈合。然而将FGF10应用于慢性炎性创面的修复时，效果并不理想(Sandborn WJ1,Sands BE,Wolf DC et al.Repifermin(keratinocyte growth factor-2)for thetreatment of active ulcerative colitis:a randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-escalation trial.[J]Aliment Pharmacol Ther.2003,17(11):1355-64)。主要原因在于慢性创面存在炎症因子调控的细胞内环境，使成纤维细胞生长因子10很容易被细胞外蛋白酶降解而减弱其药理作用。因此，将FGF10应用在皮肤溃疡等慢性炎性创面，其效果受到极大影响。因此，如何有效地保护和缓慢释放生长因子成为临床上亟待解决的问题。
与合适载体材料结合，可以使生长因子免受蛋白酶水解，并在创面局部缓慢有效释放。温敏型水凝胶是一种常温下为液体，温度升高可以自动凝结为胶状的高分子材料，其在水中溶胀可保持大量水分并具有三维网络状结构。水凝胶因其结构与体内细胞外基质相似而被广泛应用于组织工程和药物控制释放的研究。泊洛沙姆是一类具有反向温度敏感特性的高分子材料，其黏度随着温度的升高而升高。通过调整链段比例能够得到溶液-凝胶温度范围在20～85℃的亲水凝胶。但是，以泊洛沙姆为母体制备温敏材料时，高浓度的泊洛沙姆往往具有一定的细胞毒性，因此可以产业化的温敏凝胶需要降低泊洛沙姆的使用量，并具有较低的胶凝温度。
本发明通过大量工作，筛选安全性能高的药用辅料泊洛沙姆为母体，利用胶原作为载药材料，以海藻糖作为稳定剂，从大量研究中发明了一种FGF10与胶原载体复合的泊洛沙姆温敏水凝胶制剂，可以有效减少泊洛沙姆的用量并且可使FGF10在三维空间环境中免受蛋白酶水解，在创面局部缓慢有效释放FGF10，对FGF10起到保护作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供可行的FGF10缓释水凝胶的制剂，其中包括FGF10蛋白，温敏凝胶基质泊洛沙姆407、药物载体材料胶原蛋白、蛋白保护剂甘油及海藻糖。
优选在本发明的制剂中，FGF10蛋白和胶原蛋白、泊洛沙姆407、甘油、海藻糖的重量比为0.1-1.0：1.8-5.0：15-25：0.5-5.0：0.2-2.0，其余成分为水。
另外也优选本发明的制剂还含有pH调节剂，优选含有10～20mM柠檬酸和柠檬酸钠。优选本发明的制剂的pH为5.0-6.6，优选为6.5。
本发明具有以下有益效果：水凝胶具有在35℃以下呈液态，在35℃立即凝固成固态凝胶的性质。在25℃储存3个月，FGF10的活性和纯度几乎没有改变，对细胞无毒性。
为了便于理解，以下将通过具体的附图、实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
附图说明
图1显示了利用TUNEL细胞凋亡法检测FGF10/胶原/泊洛沙姆407对NIH3T3的细胞毒性研究。其中Control组为10％胎牛血清培养组；P407组为浓度为15％的泊洛沙姆407。No.3,No.4,No.6和No.8依次为3、4、6、8试验组。绿色荧光强代表细胞毒性大。
具体实施方式
1.实验仪器和材料
1.1实验仪器
pH计：上海精密科学仪器有限公司SNB-4型酸度计
CO2培养箱：上海新苗医疗器械制造有限公司BB15
电子分析天平：上海方瑞仪器有限公司FA2204
多功能酶标仪：美国MD SpectraMax M3
渗透压仪：美国AdvancedFiske 110
电热恒温培养箱：上海森信实验仪器有限公司DRP-9052
电泳仪、凝胶成像仪：Bio-Rad公司
高效液相：Agilent 1200
立式压力蒸汽灭菌器：上海博讯实业有限公司医疗设备厂YXQ-LS-70A
凝胶强度测试仪：英国Sheen Ref414
1.2实验试剂
FGF10及其标准品：浙江省生物技术制药工程重点实验室
泊洛沙姆407：BASF SE
胶原蛋白：江苏巨源公司
胎牛血清：Sigma公司
RPI-1640基础培养基：赛默飞世尔生物化学制品(北京)有限公司
三抗：赛默飞世尔生物化学制品(北京)有限公司
胰酶(含EDTA)：赛默飞世尔生物化学制品(北京)有限公司
2实验方法
2.1FGF10温敏凝胶配方的初步筛选
我们选择了胶原蛋白，泊洛沙姆407，甘油和海藻糖4种成分，设计3水平，4因素L9(34)正交表(表1和表2)。然后根据正交表的配方，制备相应的温敏凝胶制剂，根据FGF10胶凝温度、体外释药性能，25℃稳定性和细胞毒性结果筛选出最优组合。
表1 辅料的不同浓度水平
表2 3水平，4因素L9(34)正交表
2.2配置过程
称取处方量泊洛沙姆407加入到甘油中，充分浸润，加入适量20mM柠檬酸和柠檬酸钠(pH 6.5)溶液室温过夜充分溶胀；加入处方量胶原蛋白和海藻糖，搅拌至完全溶解，加入处方量FGF10，补充处方量注射用水，即得[FGF10-胶原-泊洛沙姆]温敏型水凝胶。
2.3[FGF10-胶原-泊洛沙姆]温敏凝胶的质量评价
①胶凝温度的测定
[FGF10-胶原-泊洛沙姆]溶液转入盐水瓶中加入磁力搅拌子，放入冰水浴中。盐水瓶的橡胶塞中间打孔并插入精度为0.1℃的精密温度计，温度计的水银球完全浸没在[FGF10-胶原-泊洛沙姆]溶液中。开启电磁搅拌，搅拌子的转速设定为500rpm，保持水浴持续缓慢升温，升温速率约每1-2min升高1℃。磁力搅拌子完全停止转动的温度即为胶凝温度，每一样品平行测定4次，结果取平均值，筛选出胶凝温度在35℃的[FGF10-胶原-泊洛沙姆]溶液浓度。
②[FGF10-肝素-泊洛沙姆]递送系统的体外释放性能的考察
选取胶凝温度符合条件的温敏凝胶，以0.9％NaCL为体外释放介质。采用Franz扩散池(TT-6透皮吸收仪)，接受池中注入新配0.9％NaCL，温度控制在体表温度,即(35±0.1)℃,转速500r/min。在每个供给池上方垂直滴入25～30μL药液后,计时开始。分别在给药后1～36小时，每小时取样一次。取样时沿侧管倾倒出全部5mL接收液,同时补以等体积(35±0.1)℃的0.9％NaCL。采用Lowry法检测FGF10含量,计算累积释放率,绘制累积释放率-时间曲线。
③TUNEL分析检测[FGF10-胶原-泊洛沙姆]递送系统诱导的细胞凋亡
选取胶凝温度符合条件的温敏凝胶，与NIH3T3细胞共培养24小时，用0.5％胰蛋白酶消化，将待检测成纤维细胞稀释至5×107/mL,于4％中性甲醛室温中固定10min。在载玻片上滴加50～100μl细胞悬液并使之干燥。用PBS洗两次，每次5min，按罗氏公司TUNEL细胞凋亡检测试剂盒说明书进行染色操作，在光学显微镜下观察并记录实验结果。
④稳定性研究
选取胶凝温度符合条件的处方，于25℃放置3个月，考察加速条件下温度敏感凝胶的活性，电泳纯度，HPLC纯度和蛋白含量，比较各处方对FGF10蛋白稳定性的影响。
3、实验结果
3.1不同处方FGF10/胶原/泊洛沙姆温敏凝胶性能比较
以2.3①②所述方法，检测9个试验组FGF10/胶原/泊洛沙姆胶凝温度、胶凝时间和FGF10的释药时间。由表1所示结果分析，试验组3、4、6、7、8、9组胶凝温度及胶凝时间与设计温度一致，符合临床皮肤用药要求。
表1 不同处方FGF10/胶原/泊洛沙姆温敏凝胶的性能比较
3.2细胞毒性研究
通过细胞凋亡实验，可以检测温敏凝胶基质对细胞的毒性作用，其原理为：细胞凋亡中染色体DNA的断裂是个渐进的分阶段的过程，染色体DNA首先在内源性的核酸水解酶的作用下降解为50-300kb的大片段。然后大约30﹪的染色体DNA在Ca2+和Mg2+依赖的核酸内切酶作用下，在核小体单位之间被随机切断，形成180～200bp核小体DNA多聚体。DNA双链断裂或只要一条链上出现缺口而产生的一系列DNA的3’-OH末端可在脱氧核糖核苷酸末端转移酶(TdT)的作用下，将脱氧核糖核苷酸和荧光素、过氧化物酶、碱性磷酸化酶或生物素形成的衍生物标记到DNA的3’-末端，从而可进行凋亡细胞的检测。通过对DNA片段3’-OH端进行绿色荧光标记来检测细胞凋亡过程中核小体间DNA片段的断裂，细胞凋亡发生时DNA暴露的3’-OH端越多，绿色荧光探针标记越多，信号越强。如图1所示，各处理组中，空载水凝胶组(P407组)绿色荧光标记的细胞数目明显多于其它组，说明P407组诱导NIH3T3细胞发生了凋亡，揭示了P407对细胞有损伤，能促细胞凋亡。而用胶原及海藻糖加载FGF10后荧光强度明显弱于P407组，说明本发明设计的载药水凝胶组能显著抑制细胞凋亡的发生。试验组No.3、No.4、No.6、No.8均无细胞毒性作用。
3.3稳定性研究
胶凝温度合格的试验组3、4、6、7、8、9，分别放置在25℃，考察加速条件下温度敏感凝胶的活性，电泳纯度，HPLC纯度和蛋白含量，比较各处方对FGF10蛋白稳定性的影响。从表2结果分析，试验组3、4、6在加速条件下对FGF10蛋白活性具有保护作用，储存期间蛋白含量、液相纯度和电泳纯度没有明显变化。
表2 rhaFGF凝胶剂不同处方活性稳定性试验结果(3个月，25℃)
4结果分析
综合比较上述结果，3、4、6号温敏凝胶组合，水凝胶具有在35℃以下呈液态，在35℃立即凝固成固态凝胶的性质。在25℃储存3个月，FGF10的活性和纯度几乎没有改变，对细胞无毒性。

Claims (4)

1.一种含有成纤维细胞生长因子10的胶原缓释水凝胶，其包括人FGF10和辅料，其中辅料包括胶原蛋白、泊洛沙姆407、甘油和海藻糖。
2.权利要求1所述的制剂，FGF10蛋白和胶原蛋白、泊洛沙姆407、甘油、海藻糖的重量比为0.1-1.0：1.8-5.0：15-25：0.5-5.0：0.2-2.0，其余成分为水。
3.权利要求1所述的制剂，其pH为5.0-6.6，优选为6.5。
4.权利要求1所述的制剂，其还含有pH调节剂，优选含有10～20mM柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲溶液。
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