CN108329371A - 白蛋白结合型吉西他滨前药及其合成和应用 - Google Patents
白蛋白结合型吉西他滨前药及其合成和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种白蛋白结合型马来酰亚胺功能化的吉西他滨前药及其在抗肿瘤药物传递中的应用。所述的马来酰亚胺功能化的吉西他滨前药是由吉西他滨与马来酰亚胺基通过酰胺键、碳酸酯键或氨基甲酸酯键桥连组成的化合物,其中马来酰亚胺基团作为白蛋白34位半胱氨酸游离巯基结合靶头。该前药化合物能够在血液中与白蛋白快速特异性结合,形成白蛋白前药复合物,降低药物代谢速度,显著延长药物半衰期,实现长循环作用。另外,在EPR效应和白蛋白受体介导下,实现肿瘤靶向,提高抗肿瘤效应。该吉西他滨前体药物用于静脉注射,有较大的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂前药设计领域,涉及白蛋白结合型吉西他滨前药及其合成和应用,具体涉及一种通过静脉注射给药后与血清白蛋白快速及特异性结合、显著延长吉西他滨体内半衰期、提高抗肿瘤活性的吉西他滨前药的制备,及其作为前药在药物传递中的应用。
背景技术
吉西他滨作为一种抗代谢物而被广泛应用于多种实体瘤的临床治疗。但是吉西他滨在血液中会被胞嘧啶脱氨酶快速代谢降解成无生物活性的代谢物,其血浆半衰期仅为10-20分钟。白蛋白是人血中含量最高的蛋白质,白蛋白被广泛用于内源性药物载体以降低药物的代谢速率。另外有文献证明,恶性肿瘤能够聚集大量白蛋白以满足肿瘤生长的营养供应。白蛋白的靶向和聚集肿瘤组织的能力主要由于EPR效应和白蛋白受体转运作用。白蛋白表面存在多种可供结构修饰的氨基酸分子如半胱氨酸和赖氨酸。其中白蛋白34位半胱氨酸具有很好的反应活性,而且分析结果表明约70%的血清白蛋白含有具有游离巯基的34位半胱氨酸位点。因此,血清白蛋白的34位半胱氨酸游离巯基是一个潜在的药物结构修饰位点。通过将吉西他滨分子通过化学修饰连接马来酰亚胺基基团,合成可与体内内源性白蛋白快速结合的吉西他滨前药。通过与体内白蛋白形成复合物,吉西他滨的体内降解过程减慢,并且随着循环过程的持续,越来越多的复合物向肿瘤组织聚集,实现靶向功能,降低体内毒副作用,提高抗肿瘤活性。现有技术中没有该吉西他滨前药并将其设计应用于药物传递系统。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有体内与白蛋白快速结合,显著延长药物半衰期和提高抗肿瘤活性的吉西他滨系列前药。
本发明的第二个目的在于提供上述吉西他滨前药的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述吉西他滨前药在药物制剂中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的:
本发明所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐或异构体,结构如通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示。
其中,X为C6-C10芳基,(CH2)n、O(CH2)n、Sm(CH2)n、Nm(CH2)n、O(CH2)n Sm、O(CH2)nNm;
n=1-20,优选为n=1-10,更优选为n=2-6;
m=1-4,优选为m=1-2;
进一步地,本发明吉西他滨前药优选如下结构:
本发明所述式Ⅰ的吉西他滨前药采用如下步骤制备:
(1)用TBS(叔丁基二甲基硅烷)基团保护吉西他滨糖环的两个羟基得到化合物6,6与不同的酸反应得到Ⅲa系列化合物,最后用TBAF(四丁基氟化铵)脱掉两个羟基的TBS保护基得到Ⅰa系列化合物;
(2)化合物6先后与三光气和含有马来酰亚胺结构片段的醇(例如5-马来酰亚胺-1-戊醇,(3-马来酰亚胺丙基二硫基)乙基-1-醇)反应得到Ⅲb系列化合物,最后用TBAF脱去两个TBS保护基得到Ⅰb系列化合物。
本发明所述式Ⅱ的吉西他滨前药采用如下步骤制备:
吉西他滨在碱性条件下与不同的氯甲酸酯反应直接得到目标化合物。
本发明具有以下有益效果:本发明合成一系列吉西他滨前药,该前药化合物所述的前药为ABC型分子。由马来酰亚胺基、连接臂和吉西他滨桥连组成的化合物,其中马来酰亚胺基团作为白蛋白34位半胱氨酸游离巯基结合靶头,含二硫键的化合物具有还原敏感性,含单硫的化合物具有氧化敏感性,含酰胺键的前药化合物具有酶敏感性。经实验证明,本发明的吉西他滨前药能与血清白蛋白快速结合,显著延长吉西他滨血浆半衰期,并且与母药相比能提高其抗肿瘤活性。
附图说明
图1为本发明的前药1的1HNMR谱图。
图2为本发明的前药2的1HNMR谱图。
图3为本发明的前药3的1HNMR谱图。
图4为本发明的前药4的1HNMR谱图。
图5为本发明的前药5的1HNMR谱图。
图6为本发明实施实例4的前药5与牛血清白蛋白的体外结合实验
图7为本发明实施实例5的对照组和五个前药的荷4T1瘤小鼠肿瘤生长曲线图。
图8为本发明实施实例5的对照组和五个前药的荷4T1瘤小鼠肿瘤照片。
图9为本发明实施实例5的对照组和五个前药的荷4T1小鼠肿瘤重量图。
图10为本发明实施实例5的对照组和五个前药的荷4T1瘤小鼠体重变化图。
图11为本发明实施实例5的对照组瘤对照组和五个前药的荷4T1小鼠肿瘤组织H&E染色图。
如上吉西他滨和前药1、2、3、4、5分别与附图中的GEM、GAM、GCA、GAS、GCO和GOS对应。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,以前药1、2和4为例说明前药的合成,以前药5为例考察前药与白蛋白的结合能力,但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施实例1
4-(6-马来酰亚胺基己酰胺)-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(1)的制备
(a)吉西他滨(2.00g,7.599mmol)溶于50mL二氯甲烷中,依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(4.01g,26.597mmol)和咪唑(1.81g,26.597mmol)),室温下搅拌反应。反应结束后,反应液依次用饱和的氯化铵溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产品经柱层析纯化得化合物6。
(b)取化合物6(2.00g,4.067mmol)和6-马来酰亚胺-1-己酸(0.534g,4.071mmol)溶于30mL二氯甲烷中,随后加入HATU(1.856g,4.88mmol)和N-甲基吗啉(0.709g,8.134mmol),室温搅拌反应。反应结束后,反应液依次用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,减压浓缩得粗产品,经柱色谱纯化得4-(6-马来酰亚胺基己酰胺)-1-(3,3-二氟-4-叔丁基二甲基硅基氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
(c)取上一步产物(1.069g,1.560mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中,冰水浴下滴加3.75mL 1M TBAF的四氢呋喃溶液。反应结束后,减压浓缩,粗产品用柱层析纯化得目标化合物即前药1。
合成路线如下式所示:
实施实例2
4-(5-马来酰亚胺基戊氧基甲酰胺基)-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(2)的制备
(a)取化合物6(1.23g,2.501mmol)和固体光气(0.84g,2.831mmol)溶于45mL甲苯中,加热回流1h后,缓慢加入5-马来酰亚胺-1-戊醇(0.516g,5.002mmol),继续回流反应1h,减压浓缩反应液,粗产品经柱层析纯化得中间体4-(5-马来酰亚胺基戊氧基甲酰胺基)-1-(3,3-二氟-4-叔丁基二甲硅氧基-5-叔丁基二甲硅氧基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
(b)取上一步产物(0.86g,1.227mmol)溶于无水四氢呋喃中,冰水浴下滴加2.95mL1M TBAF的四氢呋喃溶液。反应结束后,减压浓缩,粗产品用柱层析纯化得目标化合物即前药2。
合成路线如下式所示:
实施实例3
4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-(5-马来酰亚胺基戊氧基甲酰胺基)甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(4)的制备
氮气保护下,将吉西他滨(790mg,3mmol)溶于干燥的15mL DMF溶液中,缓慢滴加DBU(1095mg,7.2mmol),冰水浴,缓慢加入氯甲酸5-马来酰亚胺基戊酯(994mg,6mmol),搅拌反应12h后升至室温。反应结束后,减压浓缩反应液,粗产品经柱层析纯化得目标化合物即前药4。
合成路线如下式所示:
实施实例4
前药5与牛血清白蛋白的体外结合实验
分别称取BSA和前药5溶于pH 7.4磷酸盐缓冲溶液,使二者浓度分别为800μM和320μM。两种溶液各取10mL混合,并置于37℃恒温振荡器中孵育,于1min和30min取样,高效液相色谱进10μL。
另外进行一组对照实验,先将牛血清白蛋白的34位游离巯基用过量的6-马来酰亚胺基己酸充分阻断,然后与前药5进行孵育结合。
体外结合实验结果如图3和图4所示。前药5在孵育1min后,约80%总量与牛血清白蛋白结合。而30min后,结合几乎完全。该实验证明了前药5具有与白蛋白快速结合的特性。而从图4阻断实验结果可以看出,当牛血清白蛋白提前与过量6-马来酰亚胺基己酸孵育,再与前药5进行结合实验,则其峰强度几乎无变化。该结果说明当牛血清白蛋白的游离巯基被结合占用后,前药5失去了可结合的34位半胱氨酸位点,证明了前药5的结合是与34位半胱氨酸游离巯基的特异性结合,其他结合方式几乎可以忽略。
实施例5
五种前药的抗肿瘤药效学实验
100μL约5×106个鼠4T1细胞接种于BALB/c小鼠右侧腋下,约一周后待肿瘤体积生长至100mm3左右,挑选35只荷瘤小鼠随机分为7组,每组5只。第一组为空白溶剂对照组,静脉注射给予空白溶剂;第二组尾静脉注射给予吉西他滨溶液;第三组、第四组、第五组、第六组、第七组分别静脉注射给予前药1、前药2、前药3、前药4、前药5溶液。给药剂量为8mg/kg,给药体积为0.2mL每20g体重。第1次给药记作第1天,分别于第1天、第6天、第10天、第14天、第18天、第22天给药。每天称量小鼠体重,并量取肿瘤大小。于第22天,处死小鼠,剥取肿瘤,称瘤重,做肿瘤组织H&E染色。
由图8、图9、图10和图11可知,与空白溶剂组相比,吉西他滨和五种前药均具有适度的肿瘤抑制作用,而前药4和前药5肿瘤抑制最强,抑瘤率高达90%以上。而七组小鼠体重变化无明显差异,证明五种前药在该剂量下无明显毒副作用。
Claims (10)
1.通式Ⅰ或Ⅱ所示的白蛋白结合型吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体:
其中,
X为C6-C10芳基,(CH2)n、O(CH2)n、Sm(CH2)n、Nm(CH2)n、O(CH2)n Sm、O(CH2)nNm;
n=1-20;
m=1-4。
2.如权利要求1所述的通式Ⅰ或Ⅱ所示的白蛋白结合型吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体:
其中,n=1-10;m=1-2。
3.如权利要求1或2所述的通式Ⅰ或Ⅱ所示的白蛋白结合型吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体,选自:
4.根据权利要求1所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体的制备方法,其特征在于,采用如下步骤制备:
式Ⅰ化合物:
用TBS基团保护吉西他滨糖环的两个羟基得到化合物6,6与酸反应得到Ⅲa系列化合物,最后用TBAF脱掉两个羟基的TBS保护基得到Ⅰa系列化合物;
化合物6先后与三光气和醇反应得到Ⅲb系列化合物,最后用TBAF脱去两个TBS保护基得到Ⅰb系列前药化合物;
式Ⅱ化合物:吉西他滨在碱性条件下与不同的氯甲酸酯反应直接得到Ⅱ系列前药化合物;
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:制备式I化合物使用的酸为含有马来酰亚胺结构片段的酸,优选为6-马来酰亚胺-1-己酸。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:制备式I化合物使用的醇为含有马来酰亚胺结构片段的醇,优选为5-马来酰亚胺-1-戊醇或(3-马来酰亚胺丙基二硫基)乙基-1-醇。
7.一种药物组合物,包含权利要求1-3任何一项所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-3任何一项所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备白蛋白结合型抗肿瘤前药中的应用。
9.权利要求1-3任何一项所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备长循环药物中的应用。
10.权利要求1-3任何一项所述的吉西他滨前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备提高抗肿瘤活性的药物中的应用。
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