CN108299554A - 胃泌酸调节素类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了对GLP‑1受体和胰高血糖素受体具有双重激动效果的胃泌酸调节素类似物。该类似物可用于预防和/或治疗与GLP‑1受体活性低下相关的疾病，可用于治疗肥胖症及相关疾病，可用于糖代谢相关的疾病，可用于糖尿病的治疗，可用于预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化。

Description

胃泌酸调节素类似物
技术领域
本发明涉及新型的胃泌酸调节素类似物，具体地说，本发明涉及对GLP-1受体和胰高血糖素受体具有双重激动效果的胃泌酸调节素类似物，同时包括该类似物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
肥胖症是一组常见的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。正常男性成人脂肪组织重量占体重的15％～18％，女性占20％～25％。随年龄增长，体脂所占比例相应增加。关于肥胖的评估方法，包括人体测量学、双能X线吸收法、超声、CT、红外线感应法等多种。如无明显病因者称单纯性肥胖症，有明确病因者称为继发性肥胖症。
世界卫生组织(WHO)估测，世界上10亿以上人超重，并且其中至少3亿是临床上的肥胖。具体地，在欧洲每年250,000人并且在世界上每年250万以上人因超重而死亡。
胖症患者并发冠心病、高血压的几率明显高于非肥胖者，其发生率一般5～10倍于非肥胖者，尤其腰围粗(男性>90cm，女性>85cm)的中心型肥胖患者。肥胖患者肺活量降低且肺的顺应性下降，可导致多种肺功能异常，如肥胖性低通气综合征，临床以嗜睡、肥胖、肺泡性低通气为特征，常伴有阻塞性睡眠呼吸困难。严重者可致肺心综合征。进食过多的热量促进甘油三酯的合成和分解代谢，肥胖症的脂代谢表现得更加活跃，相对糖代谢受到抑制，这种代谢改变参与胰岛素抵抗的形成。肥胖症脂代谢活跃的同时多伴有代谢的紊乱，会出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症等。肥胖者脂肪细胞分泌多种脂肪因子和炎性因子，可能会加重肥胖者骨质疏松和骨折的发生。肥胖症还会引起内分泌系统的不良变化。
肥胖难以治疗，因为肥胖是涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。就肥胖治疗而言，应当结合肥胖患者的努力治疗与食欲调节和能量代谢有关的异常表现。临床中曾使用或正在使用的治疗肥胖症的药物包括，利莫那班(Rimonabant，Sanofi-Aventis)、西布曲明(Sibutramin，Abbott)、Contrave(Takeda)和奥利司他(Orlistat，Roche)等，但其具有严重副作用或极微弱抗肥胖效果的缺陷。例如，据报告，利莫那班(Sanofi-Aventis)显示中枢神经病症的副作用，西布曲明(Abbott)和Contrave(Takeda)显示心血管副作用，和奥利司他(Roche)显示服用1年仅减重4kg。目前还没有较为安全且有效的肥胖症治疗药物。
人体食欲和能量代谢调控主要由下丘脑、脑干孤束核、胰岛素、脂联素、瘦素等胰岛、脂肪代谢信号分子、胃促生长激素、高血糖素样肽、胃泌素调节激素等胃肠激素和迷走神经等来共同调节。下丘脑、延脑孤束核分泌的激素和神经递质及脂肪代谢信号分子都需要通过神经系统和血液循环系统来发挥作用，针对这些调节通路的减肥药物需要通过中枢神经来起作用，影响面大，副作用严重。只有胃肠激素多直接作用于胃肠道，调节食欲和能量代谢。因此，针对胃肠激素的减肥药物靶点局限，副作用小。
胃泌酸调节素(Oxyntomodulin，OXM)是肠上皮L-细胞分泌的一种短肽激素。在人肠道末端有大量的OXM分布，在啮齿类动物胃肠道中，从十二指肠到回肠，OXM的浓度逐渐增高，盲肠之后逐渐减少。肠上皮分泌胃泌酸调节素受营养和能量代谢调节，进食后5-10分钟后OXM水平开始升高，30分钟后达到高峰。在体内有一定的昼夜规律，清晨分泌水平低，晚上分泌水平高。OXM是由37个氨基酸组成的肽类激素，是胰高血糖素基因转录后加工的产物，在其前体第33～69位氨基酸区包括了胰高血糖素的全部序列，并在C末端延伸出一个8肽(Lys-Arg-Asn-Lys-Asn-Asn-Ile-Ala)，因此又被成为“胰高血糖素-37”，其典型的氨基酸序列如下：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA。
前期研究结果也显示，OXM是有效的减肥药物，因为其如同GLP-1抑制食物摄入，促进饱足感，并且如同胰高血糖素具有脂解活性。长期中枢性和周围性地给与OXM可减少大鼠的体重增加。静脉给与高于生理水平的OXM可减少受试者食物摄取。Dhilfows等在为期四周的研究中发现，自行给与OXM的超重或肥胖受试者，其摄入量显著少于生理盐水对照组，并且体重减轻也显著快于对照组，这种效应在四周的研究过程中持续维持。OXM可减缓胃内营养物质的排空。具有减少食物吸收，抑制食欲及动员脂肪、减少能量摄入，增加能量消耗，使能量代谢处于负平衡状态，从而减轻体重的功能。
但OXM的半衰期较短，可被细胞表面的二肽基肽酶IV(DP-IV)迅速失活，然而，DP-IV抑制剂在临床中的体重效果居中，表明可能需要超生理水平的OXM来实现人体的减肥。因此，胃泌酸调节素显示了作为代谢疾病如糖尿病和肥胖症的治疗手段的潜力，但是，因为OXM的体内稳定性差，所以需要开发可替代OXM的修饰物。
WO2012169798公开了一系列对胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体显示比天然泌酸调节肽更优异的活性的新型肽。其所公开的SEQ ID NO.24和25的多肽具有较为优异的GLP-1和胰高血糖素受体的双重激动作用。
虽然现有技术中已公开多个胃泌酸调节素类似物，但由于药品开发过程中，研发失败率较高，需要有较多的前导药物被研究，以增加药品开发的成功率。
发明内容
本发明人通过研发新型的胃泌酸调节素类似物，以期开发出安全有效，具有临床前景的治疗肥胖症、糖尿病、高血脂相关疾病的药物。
典型的天然胃泌酸调节素如SEQ ID NO：1的氨基酸序列所示，在本发明中，该多肽被称为P1。本发明提供了一系列天然胃泌酸调节素的类似物，该类似物为多肽。
SEQ ID NO：1HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
本发明多肽如表1所示：
表1本发明胃泌酸调节素类似物
本发明第二方面提供了本发明胃泌酸调节素类似物在制备用于预防和/或治疗与GLP-1受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于治疗肥胖症及相关疾病的药物中的用途；在制备用于减重的药物中的用途；在制备用于糖代谢相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于糖尿病的用途；在制备预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化药物中的用途。
本发明第三方面提供了含有本发明胃泌酸调节素类似物以及任选的药学可接受的载体组成的药物组合物，可以为药学上常见的片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂等。
本发明第四方面提供了含有本发明胃泌酸调节素类似物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与GLP-1受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于治疗肥胖症及相关疾病的药物中的用途；在制备用于减重的药物中的用途；在制备用于糖代谢相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于糖尿病的用途；在制备预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化药物中的用途。
胃泌酸调节肽对GLP-1和胰高血糖素受体均有激动作用。GLP-1降低血糖、减少食物摄入，和抑制胃排空，而胰高血糖素通过增加能量代谢增加血糖、促进脂解和降低体重。两种肽的不同生物学作用可导致不被期望的效应，如果胰高血糖素显示比GLP-1更强支配作用则增加血糖，或如果GLP-1显示比胰高血糖素更强支配性作用则导致恶心和呕吐。因此，本发明的胃泌酸调节肽类似物不仅旨在增强这些活性，而且具有平衡的胰高血糖素和GLP-1的活性比，以下通过药理试验进行说明：
以下试验所使用的试剂、仪器、样品，除非特别指明，均为市售，其中：
HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸
HBSS：Hank's平衡盐溶液
BSA稳定剂：牛血清白蛋白稳定剂
IBMX：3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
试验一、靶向胰高血糖素和GLP-1受体的cAMP测定
一、试验目标：
样品对胰高血糖素和GLP-1受体活性的cAMP测试
二、材料：
1.试剂
过度表达胰高血糖素和GLP-1受体的HEK293细胞
cAMP检测试剂盒，Cisbio(Cat#62AM4PEJ)
1M HEPES，Invitrogen(Cat#15630-106)
1X HBSS，Invitrogen(Cat#14025)
BSA稳定剂(7.5％溶液)，PerkinElmer(Cat#CR84-100)
IBMX，Sigma(目录号I5879)
2.耗材和仪器
OptiPlate-384孔板，PerkinElmer(Cat#6007290)
384孔板，Labcyte(Cat#P-05525)
EnVision检测仪，PerkinElmer
Bravo液体处理器(liquid handler)(Agilent)
Vi-cell细胞计数器，Beckman(Cat#Vi-CELLTM XR细胞活力分析仪)
3.样品
P1、P2、P3、PP03b、PP03c、PP03d、PP03h、PP03j、PP03k、PP03m、PP03n、PP03s、均由博瑞生物医药(苏州)股份有限公司合成。
胰高血糖素购买自Sigma(Cat#91201)，艾塞那肽由合作的临床试验公司提供。
其中，SEQ ID No.24和SEQ ID No.25的氨基酸序列的多肽为WO2012169798所公开的多肽，其中：
SEQ ID No.24 HAibQG TFTSD YSKYL DEKRA KEFVQ WLMNTC
SEQ ID No.25 HAibQG TFTSD YSKYL DEKRA KEFVQ WLMNTC(下划线表示环形成)
SEQ ID No.24和SEQ ID No.25的氨基酸序列的多肽在本发明中分别称为P2和P3。
三、试验方法
1.胰高血糖素(GCGR)和GLP-1细胞悬浮液的配置：
1).试验缓冲液：5mM HEPES；0.1％BSA稳定剂；0.5mM IBMX；HBSS。
2).在37℃水浴中，将每一种细胞迅速解冻一管。
3).将每一管细胞悬浮液转移到15ml锥形管中的10ml HBSS中。
4).在室温下以1000rpm的转速离心细胞5分钟，得到下层细胞(pellet cells)
5).轻轻吸出上清液，小心不要吸出细胞。
6).将下层细胞轻弹松散，并将细胞在10ml的HBSS中重悬。使用无菌移液器上下吹打，使其混合均匀。
7).在Vi-cell上测定计数细胞浓度，并确定细胞活性。
8).将细胞重悬于试验缓冲液中，使其细胞浓度为1.5×10 5/mL。
2.样品配置：
1).使用Bravo液体处理器从最高浓度0.2mM(样品溶解于DMSO)三倍稀释，配置10个浓度测试样品。
2).使用Bravo液体处理器从最高浓度0.002mM(对照样品溶解于DMSO)三倍稀释，配置10个浓度艾塞那肽和胰高血糖素对照样品。
3.HTRF cAMP的测定：
1).使用声波移液系统(Echo transfer)将50nL艾塞那肽、50nL胰高血糖素、50nL样品、50nLDMSO分别转移至OptiPlate-384板。
2).使用电子多通道移液器(Electric Multiple Channel Pipette)将10μL细胞悬浮液根据板图(plate map)加入到检测板的指定区域。
3).以1000rpm的转速旋转平板1分钟。
4).在室温下刺激细胞60分钟。
5).配置cAMP标准曲线的8个浓度，最高浓度800nM，4倍稀释。
6).根据检测板绘制cAMP标准曲线。
7).根据cAMP检测试剂盒说明书制备检测试剂和抗体。
8).通过电子多通道移液器(Electric Multiple Channel Pipette)向检测板中加入5μL检测试剂。
9).用TopSeal-A膜覆盖384板，并在室温下孵育60分钟。
10).移除TopSeal-A，在EnVision检测仪上读取。
11).数据由Prism分析。
％活性＝100×(样品计算值-低质控平均值(Low control_Average)/(高质控平均值(High control_Average)-低质控平均值)
四、试验结果：
P1、P2、P3、PP03b、PP03c、PP03d、PP03h、PP03j、PP03k、PP03m、PP03n、PP03s对胰高血糖素和GLP-1受体活性的cAMP测试结果如表2：
表2对胰高血糖素和GLP-1受体活性的cAMP测试
样品 GCGR EC50(nM) GLP-1 EC50(nM)
艾塞那肽 ＞1000 2.16±0.94
胰高血糖素 1.84±1.78 ＞1000
P1 32 145
P2 7.17 2.24
P3 2.04 2.78
PP03b 1.48 2.25
PP03c 1.76 1.24
PP03d 2.12 2.15
PP03h 0.68 0.49
PP03j 1.97 1.03
PP03k 1.24 1.68
PP03m 1.58 2.01
PP03n 1.34 1.97
PP03s 1.97 2.34
本发明的胃泌酸调节肽类似物，其对GCGR受体和GLP-1受体均具有较高的激动活性，其激动活性均高于天然胃泌酸调节素P1，也高于WO2012169798所公开的SEQ ID No.24和SEQ ID No.25的氨基酸序列的多肽P2和P3，且具有平衡的胰高血糖素和GLP-1的活性比。
具体实施例
多肽合成部分
氨基酸及缩写和英文简称如下表所示：
实施例1 PP03h的制备
PP03h的合成采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-Trt Resin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将下列保护氨基酸连接到树脂上：Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Aib-OH、Boc-His(Trt)-OH、DMF洗涤、甲醇洗涤、二氯甲烷洗涤后干燥，加入裂解试剂(三氟乙酸：苯甲硫醚：苯酚：三异丙基硅烷＝85：5：5：5)，反应2小时后用冰叔丁基甲基醚沉淀、离心，得到PP03h粗品，经HPLC制备纯化后冻干得PP03h纯品。
ESI-MS m/z计算值3623.31，实测值1028.7[M+3H]3+，906.8[M+4H]4+，725.8[M+5H]5+
实施例2 PP03b的制备
按照实施例1的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03b序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例1。
ESI-MS m/z计算值3598.28，实测值1200.6[M+3H]3+，900.7[M+4H]4+
实施例3 PP03f的制备
按照实施例1的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03f序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例1。
ESI-MS m/z计算值3495.14，实测值1166.3[M+3H]3+，875.0[M+4H]4+
实施例4 PP03k的制备
按照实施例1的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03k序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例1。
ESI-MS m/z计算值3570.99，实测值1193.5[M+3H]3+，893.9[M+4H]4+
实施例5 PP03n的制备
按照实施例1的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03n序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例1。
ESI-MS m/z计算值3596.29，实测值1199.7[M+3H]3+，900.1[M+4H]4+，720.4[M+5H]5+
实施例6 PP03c的制备
PP03c的合成采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-Trt Resin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将下列保护氨基酸连接到树脂上：Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Aib-OH、Boc-His(Trt)-OH、然后加入3.0eq溶于三氯甲烷：N-甲基吗啉：乙酸(18:2:1)的四(三苯基膦)钯，反应2小时脱除Lys(Alloc)，Glu(OAll)的保护基，DMF洗涤后加入TBTU、DIEA关环，茚三酮检测反应基本完全后DMF洗涤、甲醇洗涤、二氯甲烷洗涤后干燥，加入裂解试剂(三氟乙酸：苯甲硫醚：苯酚：三异丙基硅烷＝85：5：5：5)，反应2小时后用冰叔丁基甲基醚沉淀、离心，得到PP03c粗品，经HPLC制备纯化后冻干得PP03c纯品。
ESI-MS m/z计算值3580.28，实测值1194.8[M+3H]3+，896.5[M+4H]4+
实施例7 PP03d的制备
按照实施例6的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03d序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例6。
ESI-MS m/z计算值3580.28，实测值1194.6[M+3H]3+，896.3[M+4H]4+
实施例8 PP03j的制备
按照实施例6的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03j序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例6。
ESI-MS m/z计算值3605.31，实测值1202.8[M+3H]3+，902.4[M+4H]4+，722.3[M+5H]5+
实施例9 PP03m的制备
按照实施例6的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03m序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例6。
ESI-MS m/z计算值3552.98，实测值1185.6[M+3H]3+，889.6[M+4H]4+
实施例10 PP03s的制备
按照实施6的方法，采用本专业人员熟知的Fmoc法固相合成，利用2-Cl-TrtResin、采用20％的哌啶/DMF脱除Fmoc，偶联试剂采用HOBT/DIC，DMF为反应溶剂，反应监控采用茚三酮检测法，依次将PP03s序列的氨基酸连接到树脂上后处理方法同实施例6。
ESI-MS m/z计算值3578.29，实测值1193.8[M+3H]3+，895.6[M+4H]4+，716.8[M+5H]5+。

Claims (4)

1.一种胃泌酸调节素类似物，其选自如下多肽：
SEQ ID No.2的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.3的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.4的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.5的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.6的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.7的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.8的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.9的氨基酸序列的多肽；
SEQ ID No.10的氨基酸序列的多肽。
2.权利要求1任一所述的胃泌酸调节素类似物的用途，其为：在制备用于预防和/或治疗与GLP-1受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于治疗肥胖症及相关疾病的药物中的用途；在制备用于减重的药物中的用途；在制备用于糖代谢相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于糖尿病的用途；在制备预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化药物中的用途。
3.一种药物组合物，其包括如权利要求1任一所述的胃泌酸调节素类似物以及任选的药学可接受的载体。
4.如权利要求3所述的组合物的用途，其为：在制备用于预防和/或治疗与GLP-1受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于治疗肥胖症及相关疾病的药物中的用途；在制备用于减重的药物中的用途；在制备用于糖代谢相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于糖尿病的用途；在制备预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化药物中的用途。
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