CN108290042A - 用于治疗眼部疾病，特别是干眼症的电极系统，装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗干眼症的电极系统(2；100)，包括一个或多个电极，其中(a)所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个接触，并且分别模仿眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个的表面形状，或者其中(b)与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，从而在(a)和(b)的情况下，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个的表面形状相适应。应用于与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或者多个相接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极供有或可供有具有谐振频率(优选4MHz谐振频率)的畸变正弦电流的电磁波，所述电磁波包括相关谐波(优选至少二次和三次谐波)。本发明还涉及相应的电刺激装置、干眼症治疗方法，以及电极系统和电刺激装置在治疗眼睛其他疾病中的用途。

Description

用于治疗眼部疾病，特别是干眼症的电极系统，装置和方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗眼部疾病，特别是干眼症的电极系统、相应装置和方法，其中电极能适应于待治疗身体区域的形状。

背景技术

美国国家眼科研究所关于干眼症临床试验的指南^[1]将干眼症定义为“眼泪产生不足或泪液过度蒸发导致的泪膜功能紊乱，伴有眼睑内眼表恶化和眼睛不适的症状”。最近，相比“干眼症”，人们更喜欢使用术语“泪液功能障碍”(泪液功能障碍综合征，DTS)^[2]；后者在临床上定义了眼泪和眼表的多因子疾病，这种疾病会产生不适、视觉障碍和泪膜不稳定的症状，伴有泪膜的渗透压摩尔浓度增加和眼睛表面发炎。DTS是一种眼科业务中常见的疾病。在40岁以上的成年人中，约20％的人受到不同严重程度的影响。

这种疾病的原因与泪膜、眼睛表面(角膜、结膜、副泪腺、睑板腺)、黏膜表皮交界、主泪腺腺体和神经连接系统、排泄管和鼻泪囊等功能单位的一个或多个部分的病理状况相关。

症状表现为轻度不适或不同强度的灼痛、异物感、干燥、畏光。严重时，疾病可发展到影响角膜组织并形成溃疡、浸润和视觉障碍。

DTS疗法仅针对症状，旨在维持眼表充分润滑，通常使用泪液替代品(最严重时，白天的施用频率多达数十次)、夜间凝胶或药膏，以及局部消炎药。

对症疗法是例如包括在专利文献WO 2012/114066 A1和EP 1 467687 B1中公布的加压脉冲空气结合“加热湿气”的应用。其他对症治疗包括局部加热和间歇性施压的结合。

本领域已知的另一种干眼治疗策略提出通过植入的电极对泪腺进行电神经刺激。因此，这是一种侵入性方法。编号为WO 2012/139063 A2和US 8,918,181 B2的专利文献中描述了用于该治疗的电极。人们还已知一种鼻神经刺激装置，其中，一个装置插入鼻腔的黏膜中，并将另一装置插入眉毛下方的皮下组织中，以增加泪液产生。脉冲光治疗干眼症同样已知。编号为US 2011/081333 A1和US 2013/172829 A1的美国专利文献以极其普通的形式提出在各种频率下使用电刺激的干眼治疗。这两篇文献中提出的电极尚不足以确保以简单方式保证电磁波的均匀分配。

所有上述疗法均针对症状，而不能根治疾病。因此，有必要提出新的申请案。

发明内容

本发明旨在提出一种干眼症治疗使用的方法和相关装置，克服了上述缺点，不仅可治疗症状，还可消除病因(如因为分泌不足或过度蒸发引起的干眼症)，或至少可减少对症治疗的频率。

通过权利要求1定义的一种电极系统，具体而言，通过一种用于治疗干眼症的电极系统可以更好的实现上述目标、其他目标和优点，下文将对这些目标和优点进行明确说明，所述电极系统包括一个或多个电极，其中(a)所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个接触，并且分别模仿眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个的表面形状，或者其中(b)与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，从而在(a)和(b)的情况下，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个的表面形状相适应，其中应用于与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或者多个相接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极供有或可供有具有谐振频率(优选4MHz谐振频率)的畸变正弦电流的电磁波，所述电磁波包括相关谐波(优选至少二次和三次谐波)；在本发明的优选变型中，具有畸变正弦电流的电磁波包括频率高达64MHz的谐波。

进一步地，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，并按以下顺序：阻尼衬垫、导电和辐射元件以及绝缘层，形成夹层结构。

电极的几何形状适应性，即所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个的表面形状配合(形状匹配)，可使电磁波在身体的相关部分均匀传输，从而避免在应用区域的单个点上过度加热或电磁波聚集。利用此类电极结构，可通过简单的非侵入性方式在眼睛、眼眶、太阳穴和眼睑区域的整个或部分表面区域上应用电磁波。

因此，电极的一个重要部分是，与治疗区域接触的那部分电极的形状与对应的待治疗区域的形状相对应，以确保电磁波在待治疗的整个区域上均匀传输。电极系统的另一重要部分是，它供有或可供有权利要求1中定义的电磁波，而下文将说明这种电磁波在治疗干眼症方面可取得重大进展。本发明的电极系统也适用于治疗其他眼部疾病。

进一步地，电极可覆盖眼睑的整个眼部区域，或在另一变型中，可仅覆盖眼睑的一部分。在本发明的其他有利变型中，系统可包括四个电极，这四个电极优选支撑在眼睛的太阳穴和眼睑区域上。其他变型包括两个电极，它们应用在患者眼睑的两个区域上。根据待治疗的区域选择系统内的电极数量和电极尺寸。

进一步地，电极可以是薄片的形式，即第三维度比其他两个维度小得多。

在本发明的优选变型中，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，可以选用作为电极的材料包括：柔性金属化基材；包含金属颗粒和/或金属丝的聚合物(优选硅橡胶)；金属化织物；金属织物；及其组合。特别优选金属织物(例如，铝或银织物)。优选柔软且具有惰性的聚合物。进一步地，所述聚合物是硅橡胶。进一步地，所述聚合物具有嵌入其中的导电纳米颗粒，特别是金属纳米颗粒。因此，所述聚合物是由柔软且具有惰性的聚合物和金属纳米颗粒以适当浓度掺和而成的混合物。任何适合于使其对刺激频率导电的其他聚合物变型均可接受，因此也适合集成金属丝材。不优选具有金属化镀膜基材的版本，原因是金属化镀膜常使材料刚度太大。

在本发明的一个优选实施例中，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，所述任意一个或多个电极包括作为导电和辐射元件的金属织物，所述金属织物在界定所述金属织物表面延伸的两个维度上具有不同的延展性。所述导电和辐射元件可用于传输电磁波。所述导电和辐射元件在界定其表面延伸的两个维度上具有不同的延展性，可实现均匀适应于待治疗眼部区域的形状。对于在眼睛闭合状态下眼睑区域的治疗，特别适合的材料是在考虑一般患者的眼睑大小时，沿着系统使用中对应于眼睛所在线的方向可延展至约100％，而沿着正交方向(即沿着对应于鼻子延伸线的线)可延展至65％的材料。导电织物是销售市场所周知的，例如，市售电子屏幕；例如，可提供广泛选择的供应商如LessEMF公司，地址：Latham NY 12110,USA(美国纽约)。

在本发明的有利实施例中，所述电极系统还包括温度探针。使用温度探针可测定与眼睛接触的系统的温度。温度优选不超过40℃；进一步地，还可提供在温度过高的情况下，用于中断电极系统供电的系统。在本发明的一个实施例中，温度探针可集成在与待治疗区域接触和/或接近的那部分电极。进一步地，所述电极包括用于阻抗检测的装置。

在本发明的另一优选实施例中，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，所述任意一个或多个电极在与患者接触的一侧上包括适合高于100kHz的频率通过的绝缘层，进一步地，该绝缘层可阻止100kHz以下的频率通过。因此，绝缘层可用作过滤器且适合于防止低频率通过患者，但允许高频率通过，特别是所需谐波的通过。适合用作隔离层的材料例如可以是硅橡胶、聚氨酯(PU)、热塑性弹性体(TPE)(例如，ACTEGA的产品ProvaMed TPE1140，已在医疗领域获得认证)。

本发明的另一实施例提出，根据本发明的电极系统还包括一个或多个具有凝胶或类似物的衬垫，所述衬垫至少部分直接或间接地与所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极接触。所述衬垫能够以简单有效的方式改善电极对各待治疗区域(例如，眼睑)的附着，且带给患者的不适感最小。例如，填充液体或可变形柔软材料(例如，泡沫橡胶)并具有“记忆”功能的衬垫也可考虑。此类阻尼衬垫有助于使电极部件变形以适应待治疗区域的形状，同时确保与眼睛的软接触。

在本发明的变型中，可在电极的至少一侧上(例如，与待治疗区域接触的一侧)覆盖保护层(例如，棉花)。同样，在凝胶衬垫和电极(即电极导电部分)之间，也可设有保护层。根据本发明的电极系统的内部结构排列顺序可以是：保护层、电极(即电极的导电部分)、保护层、凝胶垫。

由于根据本发明，所述装置的操作假设条件是电容电荷在高频条件下的转移，但针对某类电极类型(特别是用于产生热量的电极)而言，其人体工程学条件和生物相容性可得到改进，所以严格而言，保护层并非必需的。电极也可直接接触眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域。所述绝缘层可排除低频传输并将系统运行限制在电容电荷在高频条件下转移，从而提高安全性。

进一步地，所选电极材料在操作时不会产生过多热量，从而不会在待治疗区域产生超过40℃的温度。

例如，对眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域施加的优选的电流应对应于约30-100mJ/cm²/s的表面光焦度，更加优选60-100mJ/cm²/s的表面光焦度；更加优选值约为80mJ/cm²/s。

在本发明的一个优选实施例中，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，并按以下顺序：阻尼衬垫、导电和辐射元件以及绝缘层，形成夹层结构，其中：所述导电和辐射元件作为窗口集成在膜的开口中，所述膜携带用于向所述导电和辐射元件供应电磁波的电路；所述膜是所述电极的一部分；所述阻尼衬垫、所述导电和辐射元件、所述绝缘层和所述膜是柔性的且形状可适应于眼睛、眼眶、太阳穴和眼睑区域中任意一个或多个区域。

进一步地，根据本发明的电极系统包括用于传输电磁波的电路，所述电路通过如下方式进行配置：所述电路为开路且仅可通过外部物体闭合，该外部物体作为传输电磁波的负载阻抗。根据本发明的电极系统包括用于传输电磁波的电路，所述电路的配置方式可使患者待治疗的身体部分成为电路的一部分，若无所述电路，电磁波便无法通过。换言之，无待治疗表面的电路为开路。操作所述电路，无需通过焦耳效应，利用内部的电流来加热电极，而是将患者的身体或外部物体视为电磁波传输的负载阻抗。凭借对所述电路的一般知识，本领域技术人员可轻松实施此类电路。

在本发明的一个优选实施例中，电极系统是一个面罩或一副护目镜，其中，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极可延伸穿过面罩(2)或护目镜(100)需覆盖眼睛、眼眶、太阳穴区域和/或眼睛眼睑区域中任意一个或多个的整个区域，特别是所述任意一个或多个电极的延伸可涉及大部分睑板腺和泪腺。此类结构易于固定在头部，且可舒适地覆盖待使用电极治疗的区域。

在本发明的一个非常有利的变型中，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极适合以形状匹配的接触形式覆盖处于闭合状态的眼睑。

无论供给电极的电磁波是何种形式，电极系统的上述实施例，特别是权利要求2至6中限定的实施例均可以实施；此类措施对于其他类型的治疗同样有用，因为权利要求3至5中强调的特征也可用形状不具有适应性的电极实施。

本发明的另一方面涉及一种用于治疗干眼症的电刺激装置，所述电刺激装置包括一个根据本发明的电极系统和一个射频电路，所述射频电路适合发射具有谐振频率的畸变正弦电流的电磁波，所述电磁波包括相关谐波，优选至少二次和三次谐波，其中畸变正弦电流的电磁波供给所述一个或多个电极，特别是供给可与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中的任意一个或多个接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极。

进一步地，所述电磁波具有4MHz的频率。非常优选地，当谐振频率达到4MHz时，可在眼病治疗，特别是对干眼症的治疗中获得令人非常满意的结果。在一个优选实施例中，畸变正弦电流的电磁波具有4MHz的谐振频率且包括频率高达64MHz的谐波。

因此，根据本发明，所述装置的射频电路是宽带电路。此类电路允许谐波通过，所述谐波在上述电磁波中的大量存在是必不可少的。窄带滤波器中随机存在的谐波可通过单个频率，不利于实施本发明。优选与负载阻抗变化范围为10Ω到2000Ω之间的基频相关的振幅强度超过10％的二次和三次谐波，在指定范围之外也可达到该强度。在编号为EP 1545 699、EP 1 633 263和EP 1 631 203的文献中，射频电路包括可在各自谐振频率下振荡的谐振电路，这通过品质因数(Q因数)实现，该因数允许谐振电路的谐振频率的谐波通过，并使电路具有宽带电路的特性，这是一种创建宽带电路的典型方式。具有该谐振频率的电磁波可传输到待治疗的组织，再使组织(相关分子)在各自的谐振频率下振荡或谐振。

偶然发现未临床诊断为DTS的受试者，在接受了使用与根据本发明所述装置类似，但使用不同的电极的装置(如编号为EP 1 545 699B1的欧洲专利所述)，进行电刺激的美容抗皱治疗后，受试者泪液量增加，可以认为对眶周皮肤表面的电刺激有利于泪腺功能。

根据本发明，所述装置所用低强度和高频电刺激是基于量子分子共振(RQM)的原理，即以振荡电场的形式将能量传递到生物组织的可能性。

帕多瓦大学人体解剖和生理学系进行的一项关于培养肌肉纤维模型的研究^[3]强调，RQM中的能量决定膜电位的变化和细胞内游离钙的增加。RQM中电场效应与细胞生物化学以及细胞内代谢途径的激活密切相关，并在理疗和美容医学中得到治疗应用，基于上述情况，通过电场或磁场对刺激细胞代谢和促进组织再生方面十分有用。[4]

对七名中重度DTS和睑缘炎患者进行的临床初步研究显示，60％接受电刺激的患者的临床和主观症状得到改善并在治疗结束三个月后维持临床结果。

在患有DTS的情况下，可以假定电场的高频可通过重新激活腺体组织的活动、刺激睑板腺和泪腺来刺激泪腺系统，且对周围组织也具有功能上的益处。由电流产生的温和热疗以及操作者对眶周区域施加的按摩也有助于重新激活生理性泪液和脂质分泌，因此不仅对疾病的症状起作用。

因此，在应用RQM后可诱导产生较多自然泪液，促进泪膜的定性和定量生理平衡，在临床指标和主观体验方面，可得到相关积极结果。

通过引用纳入本文本的编号为EP 1 545 699 B1、EP 1 633 263 B1和EP 1 631203 B1的专利文献以及2005年12月2日提交的编号为US 7,300,437B2、2005年1月6日提交的编号为US 7,571,003 B2、2005年2月18日提交的编号为US 7,713,267 B2和2009年6月22日提交的编号为US 8,457,751 B2的相关专利说明了一种用于抗皱处理和凝血的装置以及包含能够产生畸变正弦高频电磁波的组件(如射频电路)的刺血针。这种电磁波可用在根据本发明所述的电极系统、装置以及方法和用途中。上述文件均未说明这种波有助于治疗眼病，特别是DTS。

本发明的另一方面涉及一种用于治疗干眼症的方法，所述方法包括用于在眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域或其中任意一个或多个上应用具有谐振频率(优选4MHz谐振频率)的畸变正弦电流的电磁波，所述电磁波包括相关谐波，优选地，谐波为二次或三次谐波，更优选地，所述谐波为在4MHz谐振频率的情况下频率高达64MHz的谐波。可同时或相继在上述几个区域上进行这种应用。从上文所述以及下文的临床研究中可以看出，所述方法可明显减轻干眼症的症状，且可使一些患者的干眼症症状至少在几个月以上的时间内完全消除。在某些情况下，可消除病理的源头；在其他情况下，可延长两次治疗之间的间隔。

所述方法也可用现有技术中已知的标准电极来实现，但此类电极不太可能通过形状匹配的配合形式连接来覆盖待治疗区域。

优选地，根据本发明方法的应用可通过根据本发明的电极系统或根据本发明的电刺激装置进行。

在一个优选实施例中，上述电磁波可应用在闭合眼睑的整个表面上。在一个优选实施例中，上述电磁波可应用在整个闭合的上眼睑上。进一步地，根据本发明的电极可覆盖在整个眼睑区域并很好地附着在眼睑上。使用这种电极比使用覆盖眼睛或眼窝其他区域的电极效果更好。

在根据本发明方法的一个实施例中，治疗分两个阶段进行，其中在第一阶段中，优选将四个电极施加在太阳穴区域以及两眼的下眼睑表面外部；在第二阶段中，利用手持电极进行电刺激，所述手持电极顺着眶骨构造进行“8”字移动。进一步地，在第一阶段中，将电极激活一段时间(例如，每次一分钟)，且将该循环重复4次，以进行总共持续16分钟的电刺激。进一步地，在第二阶段中，将手持电极激活约十分钟，或者例如进行两次3分钟的循环，总共六分钟。进一步地，例如，在八周内进行12次治疗，前四周内每周两次，随后四周每周一次。每次治疗包括两个阶段。

在一个优选实施例中，根据本发明的电极系统包括按顺序或同时激活的多个电极。

本发明最后一个方面涉及根据权利要求1至6所述电极系统(2；100)、根据权利要求7所述的装置、以及根据权利要求8和9所述的用于治疗与角膜(特别是眼睑炎或上皮伤口)和/或视网膜(例如，色素性视网膜炎或年龄相关性退行性黄斑病)相关的眼科疾病的方法的用途。

将本发明应用于其他眼病的临床证据也显示出令人满意的结果。根据本发明的电极系统和装置可在眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中的任意一个或多个上非侵入性和均匀地施加电磁波，从而使治疗任何对这种疗法敏感的眼病成为可能。

用电刺激治疗年龄相关性退行性黄斑病和色素性视网膜炎是本领域已知的(US2013/0066396 A1)，但现有技术提出的电极的形状不附着于眼睛、眼眶、太阳穴或眼睑区域的形状，且未使用本发明所述的特定正弦波。

以上针对根据本发明单个方面(电极系统、装置、方法、用途)所定义的所有特征可加以必要的修改，转变为本发明的其他方面。

在说明本发明的优选实施例时，上述目的和优点将更好地强调，具体实施例的说明以示例性而非限制的方式给出。

本发明的变型是所附权利要求的主题。本文通过示例性而非限制的方式对本发明优选实例进行说明。

附图说明

图1表示用于评估眼睛表面染色的牛津方案(参见：国际干眼工作室(DEWS)报告，Ocul Surf。2007；5(2)：69-204)；

图2是应用本发明所述装置和方法进行临床试验，所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的OSDI值(平均值和标准差(SD))结果示意图；

图3是所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的TBUT值(平均值和SD)示意图；

图4是所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的牛津角膜染色值(平均值和SD)示意图；

图5是所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的希尔默试验结果(平均值和SD)值示意图；

图6是根据本发明，面罩形电极系统的透视图；

图7是图6中面罩截面的示意图；

图8是使用图6和7中面罩时，连接件组装阶段的示意图；

图9是图6至图8中面罩内电极的延伸和定位的示意图；

图10是图6至图9中面罩中元件的详细情况示意图；

图11是根据本发明，护目镜形电极系统另一示例的前视图；

图12是图11中电极系统的俯视图；

图13是图11中电极系统的后视图；

图14是图11中电极系统的两个侧视图；

图15是图11中电极系统的半正面透视图；

图16是图11中电极系统的后透视图；

图17对应于图13，分别表示图20和18中所示G-G和A-A的位置的截面图；

图18是图17中截面A-A的示意图；

图19是图18中截面B-B的示意图；

图20是图17中截面G-G的示意图；

图21是图20中元件A的详细情况示意图；

图22是图20中截面L-L的示意图；

图23是图11中电极系统的分解图；

图24是图23中元件详细情况的分解透视图；

图25是图24中元件组装状态的详细情况的示意图，显示电极导电部分变形，及

图26是图11中护目镜电气和数据连接件的分解图。

具体实施方式

一项研究旨在评估使用根据本发明的医疗装置，通过对眶周皮肤表面进行电刺激，对DTS患者的症状、临床客观性和泪液质量的影响。与治疗前的情况(基线)相比，这些影响通过治疗结束时下面参数值的变化进行测量：(a)眼部症状(OSDI——眼表疾病指数问卷评分(意大利语版本)和泪液替代品使用量)；(b)临床状况(眼表生物显微镜检查、使用荧光素染色、基于牛津方案的评估)；(c)泪液量和泪液质量(泪液功能试验：希尔默-1；泪膜破裂时间试验(分析用荧光素着色的染色泪膜表面裂缝的外观))；用TearLab^TM检测泪液渗透压摩尔浓度)；(d)视力。

该项研究针对27名符合以下标准的DTS患者进行：(a)18岁或以上，身体状况良好；(b)双眼临床诊断为DTS；(c)使用荧光素染色的泪膜表面破裂时间<10秒,双眼；(d)希尔默-1试验<10mm/5min，双眼；(e)泪液渗透压摩尔浓度>300mMDG，双眼；(f)任何程度的眼部不适(OSDI问卷)；(g)无睑球粘连眨眼障碍或其他疾病，和/或眼睑和/或眼睑闭塞的严重解剖异常者。该研究排除以下患者：(a)需用眼药水中的抗生素治疗；(b)在研究期间怀孕或计划怀孕；(c)需要开始局部或全身抗炎症治疗；(d)患有青光眼和/或正在用低渗滴眼液治疗；(e)在过去三个月内进行过眼科手术；(f)在过去6个月内患有眼部感染，或有复发性眼部感染病史(例如，疱疹等)；(g)佩戴不可拆卸式电气装置(例如，起搏器等)；(h)在面部区域具有皮肤病学病症(例如，红斑痤疮、痤疮等)。

由于这是一项试点研究，进行正规的数字计算不切实可行。研究中包括的患者数量(27)已允许针对结果应用探索性统计分析，以了解使用根据本发明装置对DTS患者进行刺激的效果。电刺激可通过根据本发明的装置来实现。

对于每位患者，在8周内进行12次治疗：前4周每周2次，后4周每周1次。在电刺激的过程中，仪器发出80mJ/cm2/s标准功率的电流。每次治疗包括连续的两个刺激阶段。

在第一阶段，在患者每只闭合眼睛周围的清洁皮肤(不使用任何化妆品)上，借助导电凝胶层施用根据本发明的两个一次性粘合电极：一个在太阳穴区域，一个在下眼睑表面的外侧。四个电极按顺序各激活1分钟，将该循环重复四次，以进行总共16分钟的电刺激，之后将电极移除。

在第二阶段，电刺激可通过使用手持电极进行。医生将覆盖有导电凝胶的手持电极按在患者皮肤上，顺着眶骨构造进行“8”字移动。该手持电极激活两次，每次三分钟(共两圈)，共六分钟。

治疗过程是，患者坐在躺椅上，不穿厚重的衣服(夹克、外套等)，与椅子座位上的导电橡胶板接触。

将该装置安装在温度和湿度条件适当的环境中。在此环境中，进行治疗方案中的所有次治疗，以确保操作的稳定性。

在治疗过程中，由于使用有源电极传输高频电流，患者感到中等程度的热度，无不适感。在治疗结束时，治疗的皮肤区域看上去微微泛红。变红情况通常在半小时内消失，无不适感。在每次治疗之后，遣散患者之前，先使用生物显微镜(裂隙灯)对患者双眼的眼前节进行评估。

对根据上述纳入和排除标准招募的DTS患者进行基线评估。

治疗前评估(基线)：(a)短期和长期DTS病史；(b)完成OSDI(眼表疾病指数)问卷；(c)使用TearLab^TM测量泪液渗透压摩尔浓度；(d)测量视力(BCVA——最佳矫正视力、矫正视力)；(e)进行眼睛眼前节的裂隙灯评估(生物显微镜)；(f)通过希尔默-1试验测量泪液分泌；(g)测量眼内压；(h)测量角膜敏感度；(i)通过荧光素染色泪膜破裂时间试验(FBUT)来测量泪膜稳定性，若值低于10秒，连续进行三次测量；(j)根据牛津比色模式评估眼睛表面。

每位患者均收到一份日志，供他/她记录使用眼药水(人工泪液或其他眼药水)的日常类型和频率、可能出现的不良事件(例如，疼痛、畏光、异物感等)、药物在其他配方中的使用。初始研究就诊(第1次访问)包括对结果参数的验证：(a)填写OSDI(眼表疾病指数)问卷；(b)评估泪液替代品当前使用量(在研究就诊开始前一周使用的每种类型眼药水的剂量/天数)；(c)使用TearLab^TM测量泪液渗透压摩尔浓度；(d)进行眼前节的裂隙灯评估(生物显微镜)；(e)通过希尔默-1试验测量泪液分泌；(f)通过荧光素染色泪膜破裂时间试验(FBUT)测量泪膜稳定性，若值低于10秒，连续进行三次测量；根据牛津比色模式评估眼睛表面。

患者到诊所接受治疗(就诊，就诊1-12次)，前四周，每周两次，接下来四周，每周一次。每次就诊包括检查日志(所用泪液/其它眼药水的频率和类型；事件或不良反应)以及进行双眼生物显微镜检查。

在开始第八次治疗之前，编制OSDI问卷并进行泪液渗透压摩尔浓度测量。

治疗周期结束后一周，每位患者返回诊所进行对照/最终研究就诊(第13次就诊)，其中包括以下评估：

(a)填写OSDI调查问卷；

(b)检查日志；

(c)使用TearLab^TM测量泪液渗透压摩尔浓度；

(d)测量视力(BCVA、矫正视力)；

(e)进行眼睛眼前节的裂隙灯评估(生物显微镜)；

(f)通过希尔默-1试验测量泪液分泌；

(g)测量眼内压力；

(h)测量角膜敏感度；

(i)通过荧光素染色泪膜破裂时间试验(FBUT)来测量泪膜稳定性，若值低于10秒，连续进行三次测量；

(j)根据牛津比色模式评估眼睛表面。

研究结束时的治疗终止观察期。

使用本发明的装置和方法进行电刺激的有效性是通过对眼睛疾病主观评估、眼睛表面临床评估和特定功能试验来测量的。将第0次就诊和第1次就诊两次检查的平均值用作基线。通过研究结束时测量患者在就诊前一周日志中记录的剂量/天数与患者在治疗开始前一周内记录的剂量/天数(平均值)之间的差异，来评估眼药水的使用程度。

眼表疾病指数(OSDI)[5]是一份问卷，其中包括12个在眼科实践中广泛使用的问题，可测量眼睛干燥引起的眼睛刺激症状，并评估该症状对视觉功能的影响。问卷管理前一周，将12个问题(视觉功能相关的6个、眼部症状相关的3个、触发暴露因素相关的3个)作为时间参考，每个问题有5个不同可能性的答案：从不、有时、一半时间、大部分时间以及所有时间。OSDI总体评分范围从0到100，其中100代表最高可能性的疾病程度，参考临床上对疾病严重程度的评估，问卷评分具有以下值(平均值±SD)：正常人为9.6±14.2；轻度至中度临床严重程度患者为20.8±20.4；严重患者为36.6±16.7[5]。过程如下：向患者说明OSDI问卷，并让患者独立完成。若患者有问题，应提供解释以免影响作答。

检查问卷是否填写完整，并询问患者至少两个问题的答案反馈，以确认问卷是否正确完成以及答案是否与患者目前的情况相符。

试验(并根据牛津标度评估染色)要利用到荧光素，因此对眼睛表面完整性的评估要通过使用2％荧光素钠染色来完成。通过使用蓝色滤光裂隙灯进行观察，对角膜表面和结膜的鼻区和太阳穴区域分别进行评估，各自的评分等级为0至5(0表示不存在荧光，因此是缺陷/障碍)。过程如下：在滴注标准体积的荧光素钠后评估染色，并在带有黄色滤光片的裂隙灯下观察，以避免产生过量蓝光。

测量泪液量的希尔默-1试验可通过闭眼5分钟，在眼睛下穹窿内插入无菌刻度纸条进行。该评估包括对刻度纸条的润湿程度及可能数值的测量(单位：毫米)，可能的测量值范围在0到35mm之间(较低评分表明泪液产生异常)。过程如下：

1.将吸纸放在下眼睑边缘，至外眼角，先右眼，后左眼。

2.请患者闭上眼睛。

3.5分钟后，测量湿纸部分的长度，不包括折叠部分。

泪膜稳定性可通过使用荧光素染色泪膜破裂时间试验(FBUT)来评估，在下穹窿内滴注2％荧光素钠，并让患者眨眼数次。在具有蓝光和黄色滤光片的裂隙灯下观察，确定形成泪膜破裂区域所需时间。若时间少于10秒，则重复试验共三次，再计算三次观察的平均值。FBUT值等于或大于10秒，视为正常。过程如下：

1.通过不引起反射性流泪的方法(建议使用带无菌尖端的微量移液器)，在右眼球结膜囊内滴注2μL无防腐剂的2％荧光素钠。

2.要求患者正常眨眼4-5次(不故意眨眼)，滴注荧光素后10-30秒，请患者睁大眼睛直视前方。

3.观察12倍裂隙灯并保持恒定强度的背光(钴蓝光)，以便观察整个角膜上的泪膜(使用黄色滤光片)。

4.记录上一次眨眼和第一干斑产生或第一干区出现之间的时间间隔。

5.观察FBUT值后，根据牛津方案进行划分等级。

6.对左眼重复步骤1-5。

使用TearLab^TM试验进行泪液渗透压摩尔浓度的测量。泪液的渗透压摩尔浓度是DTS评分的有效测量方法，并且与为完成严重度分级[6]的体征和症状的临床评估相关。TearLab^TM是一种通过使用一次性试验卡来分析临床中泪液渗透压摩尔浓度的工具。将仪器接近眼球外部区域的泪月面，在少于2秒的时间内取出泪滴(约50纳升)。该分析即时进行，可自动将样品传送到以定量方式测试给定渗透压摩尔浓度值的传感器。过程如下：

1.将试验卡移至外眼角处的泪月面，避免刺激反射性流泪；收集泪液样本；

2.读取仪器显示屏上的渗透压摩尔浓度值。

表1总结了该研究方案：

表1

在研究期间允许使用泪液替代品。经过研究者评估和同意后，患者可开始使用除人工泪液之外的其他眼药水或局部使用其它药物，但须在日志中记录剂量和时间。由于在使用人工泪液之外，再使用其他眼药水或在眼睛局部使用其他药物可能会影响眼部不适(OSDI)的评分和整体临床情况，因此这种可能性是判断治疗效果和耐受性的负面因素。轻度、中度或重度事件和不良反应的可能性须在通用病例报告(CRF)中记录，同时记录所述事件和不良反应发生和消失的日期和时间以及持续的时间和日期。所述事件和不良反应的强度、与治疗的关系、采取的应对措施以及所用治疗方法也必须进行报告。

使用描述性技术和推论统计分析收集的数据，以显示使用根据本发明的装置(被称为雷克森眼)进行治疗后的数据与基线条件之间的任何差异。

对分类变量(性别、事件和不良反应......)进行描述性分析，报告每个类别中受试者的数量和百分比。对于定量变量(例如，年龄)，在正态分布情况下报告均值和标准差，而在相反情况下报告中间值、最小值和最大值。

使用非独立样本的T检验(Student t test)或威尔克森符号秩检验(Wilcoxonsigned rank test)来分析基线和定量变量结束之间的变化(眼泪替代品滴数、OSDI评分、泪液功能试验结果、泪液渗透压摩尔浓度、视力)。在两个类别的情况下使用McNemar检验进行分析，或在超过两个类别的情况下使用Bowker检验分析基线和分类变量结束之间的变化(临床状况的描述、裂隙灯评估的结果......)。将基线和最终定量变量之间的变化与变量的固有变异性进行比较，所述变量可通过第0次就诊和第1次就诊期间对照值的标准偏差表示。所有试验均为双尾，显著性水平为5％。统计试验的结果附有平均值或中间值的95％置信区间或比例。该研究按照良好临床实践原则(1996年指令91/507/EEC；DM15.7.1997中的ICH协调三方准则)、赫尔辛基宣言和关于开展临床试验的国家法规来执行。以下是临床试验的结果：表2总结了27个受试人员的人口统计数据：

从第0次到第12次就诊称为V0、V1...V12。V0表示第一基线，V1表示第二基线，V2表示第一次治疗，V8表示第一次治疗后一个月的就诊，V12表示第一次治疗和最后一次治疗后2个月的就诊，V13表示最后一次治疗后一周的就诊，V14和V15分别表示最后一次治疗后6个月和最后一次治疗后18个月的就诊。在27个受试者中，有18人发生过度蒸发，11人发生分泌不足，因此2个人同时显现出这两种现象。

表3总结了OSDI调查问卷的结果，该调查问卷突出显示研究前一周内特定情况下的干眼症状发生频率，例如，驾驶汽车时使用计算机。正常值范围是0到13，轻微值范围是13到23，中等值范围是23到33，严重值范围是33到100。

N＝数量；n.r.＝未登记

图2是用柱状图的形式示出了应用本发明所述装置和方法进行临床试验，所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的OSDI值(平均值和标准差(SD))(表3)的结果

对于许多患者来说，症状可得到明显改善，治疗的积极效果持续时间也很长。

表4总结了泪膜稳定性的试验结果。在TBUT(泪膜破裂时间)试验中，用秒表测量时间，并使用三次读数的平均值进行数据分析。时间越长，泪膜越稳定。泪膜的破裂时间可作为泪膜不良的标志，代表很可能是干眼症。TBUT(值分为以下几类：≤10秒＝正常；10-5秒＝限值；＜5秒＝低。

N＝数量；n.r.＝未登记

图3是用柱状图的形式示出了对表4中所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的TBUT值(平均值和SD)；对于许多患者来说，症状可得到明显改善，治疗的积极效果持续时间也很长。自最后一次治疗很长一段时间后，改善效果更明显。为了评估角膜染色的程度，使用牛津方案(图1)。将所暴露的眼睛表面损伤按照标准值排序。斑点通过一系列表格中的点表示，值的变化范围为0-5，其中0表示最佳条件。表5总结了结果。

N＝数量

图4是用柱状图的形式示出了表5中所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的角膜染色值(平均值和SD)。

对于许多患者来说，症状可得到明显改善，治疗的积极效果持续时间也很长。

在试验结果的结论中，下表6报告了希尔默-1试验的结果，其中将纸条放入眼中几分钟，以测量泪液产生的情况。试验值以纸条湿润部分的长度表示。正常值对应长度≤15mm，轻度病变的数值对应长度为9至14mm，中度病变的数值对应长度为4至8mm，重度病变的数值对应长度小于4mm。

N＝数量；n.r.＝未登记

图5以柱状图的形式示出了表6中所有患者(上图)、过度蒸发患者(左下图)和分泌不足患者(右下图)的希尔默试验结果数值(平均值和SD)。

对于许多患者来说，症状可得到明显改善，治疗的积极效果持续时间也很长。自最后一次很长一段时间后，改善效果更明显。

试验结果表明，本发明可消除干眼症状，在某些情况下，还可能根治干眼症，至少较频繁地用于大多数患者所需的干眼症治疗。

下文将参照图6至10说明根据本发明的电极系统的实施例。所提出的电极适合使用高频电磁场来刺激眼睑区域。本文说明一种适用于通过高频(4MHz谐振频率，频率高达64MHz的谐波)电磁场来刺激眼睛，并与根据本发明的装置兼容的电极系统。

图6是面罩2形式的电极系统的总体结构外视图。所述面罩2具有两个母按钮连接器4，通过标准连接器将两个电极(位于面罩内)直接连接至根据本发明的装置。接着，夹具6用于通过适配器将可接触的温度探针定位到装置的热检测卡，或借助插入在连接器中的可能的温度传感器将温度探针定位到装置的热检测卡，所述连接器通过适配器与机器相连接。面罩2可由具有弹性带8的聚酯制成，以便固定在头部上。在具体的示例中，手持电极具有正面棉布刨光面。

图7是手持电极内部结构的截面示意图。棉质隔层12可与眼睛10接触。所述棉质隔层12与第二棉质隔层14均包括电极16层。在第一棉质隔层12和电极16之间插入绝缘体18，以使内部触点绝缘；在第二棉质隔层14和电极16之间的间隙空间20中插入温度探针22。因此，所述间隙空间20可用于将与电极16隔离的温度探针22插入和定位在眼睑附近，以便检测局部温度。电极16可通过不同的技术(如上所述)实施，并集成在与眼睑接触的棉质隔层12附近。在第二棉质隔层14和外面罩24的上方有凝胶袋26，所述凝胶袋26位于齐眼高度，以增加电极16对眼睑的附着力。

图8是手持电极连接件的组装示意图。在阶段1中，可将温度探针22的探针插入壳体内约2cm，以便在尽可能接近眼睑的点处检测温度。在阶段2中，为了固定电连接件26，将连接器按钮完全压下，并通过转动连接器检查连接是否正确。在第三步骤中，将温度探针22定位并将按钮连接器连接后，手持电极即可连接到根据本发明的装置。图9用虚线28展示面罩2的手持电极内，电极层的延伸和定位。图10是柔性面罩织物(广泛使用棉织物)的两个棉质隔层12和14和中间电极16之间的夹层结构示意图，该具体示例中，是具有短路铝质组织的织物。

另一种适合作为电极的织物是具有银(92％)丝和尼龙(8％)、具有高变形性的厚纬织物，可使材料具有高弹性。该材料的优点是高导电性、高变形性，可附着和适应不平坦表面，温度范围为-30到90℃，在水平方向上可100％变形，在垂直方向上可65％变形。所选银丝厚度应足以承受较高的功率。即便因构成织物的材料适用于表面使上述织物成为优选材料，但只要材料适用于不平整的表面，该材料是可替代的，例如之前所述的材料。

当然，面罩形状的电极系统也可以是内部包含上述有源元件(有源电极)的护目镜形式的电极系统(例如，滑雪护目镜等)。参照下图11至26，本文说明护目镜形状的电极系统，图11至26是根据本发明的电极系统的各种视图。

图11是根据本发明，护目镜形电极系统的另一示例的前视图。护目镜一般用100表示。注意，护目镜100的外部刚性外壳102具有两个凸耳104。右侧具有电气和数据连接件106，源自产生电磁波的装置，例如，总部位于意大利桑德里戈的Telea电子工程公司生产的RexonAge装置。

图12中，我们可见上述护目镜100的俯视图。注意外壳102以及可形成护目镜100内部部件(面向患者)的橡胶盖108，所述橡胶盖108可固定在外壳102上。侧面上，相对于护目镜的中央主体具有两个铰接接头110(铰接112)，可接收例如用于将护目镜固定在头部上的带端部。图13的后视图中，清晰可见模仿患者眼睛区域解剖结构的内侧橡胶盖108。图14是图11中电极系统的两个侧视图；左侧和右侧分别显示具有电气和数据连接件106的一侧和未连接的一侧。例如，图14中清楚展示了球形接头形式的带(未示出)接头的铰接112。图15的半正面透视图和图16的背面透视图是护目镜三维构造的进一步视图。

图17对应于图13，表示G-G和A-A位置的截面图，所述G-G和A-A截面图分别在图20和18中示出。图18中，截面A-A展示护目镜100的夹层构造。外壳102的后部是分别用于左眼和右眼的阻尼衬垫114、116、导电和辐射织物118，最后是通过朝向内侧可关闭眼镜的橡胶盖108。图19中的截面BB展示相同的分层，其中可发现具有温度探针108，以便控制在与头部眼睛区域的一部分接触区域附近，眼镜可能产生过热。

图20的剖面(对应于图17中的G-G截面图)展示电气和数据连接件106的详细元件，图21的放大详图中更清楚地示出。电缆122(从设备输出，提供本发明预期的特定电磁波，未示出)终止于具有内部通道形开口的配件124中，以便包括用于功率传输的一对连接件126(用于射频波)以及一对数据传输连接件128，所述数据传输连接件128可连接到施加在膜上的相应电气和数据电路(即薄电子卡)(图23)，其中导电和辐射织物(图23)可插入其中，并可用导电双面胶固定作为窗口。电气和数据连接件106的配件124可插入相应的插座130中，所述插座130可互锁地插入护目镜外壳102的侧部件。图22展示图20中的截面L-L，说明了橡胶盖108如何设于护目镜的外壳102内部件中产生的裂缝中，以及阻尼衬垫114如何容纳在外壳108的成形件中。

图23是图11中电极系统的分解图，展示随后组装成护目镜的各部件。顶部具有外壳102，可将两个阻尼衬垫114和116插入其中，所述外壳102的几何形状可使导电和辐射织物118和橡胶盖108变形，以模仿眼睛的形状或眼周的头部部分的形状。将两片导电和辐射织物118插入开口，作为膜132中的窗口，并用导电双面粘合剂(未示出)固定。所述膜132包括电气和数据电路(用于传输温度或阻抗值等控制数据)，包括用于安放热探针120的两个底座134。图中展示了连接件126和128。外壳102的两侧具有铰接112，以便连接至连接件110，带(未完全示出)端部136可固定在所述连接件110上。

图24是图23中元件详细情况的分解透视图，图25是图24中元件组装状态的详细情况的示意图，显示电极导电部件(即导电和辐射织物118)的变型。膜132的左侧具有四个孔，以便插入连接件126和128。图26是提供电磁波的装置(包括用于处理护目镜中数据的控制器或用于传输信号的装置)，以及图11中护目镜之间电气和数据连接件的分解图。

在实施期间，本发明的电极系统、装置、方法和使用目的可进行进一步的实施例修改或变型，本文中未说明。若此类修改或变型包括在下文权利要求的范围内，则应视为受到本专利的保护。

Claims (10)

1.一种用于治疗干眼症的电极系统(2；100)，包括一个或多个电极，其中(a)所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极与眼睛(10)、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个接触，并且分别模仿眼睛(10)、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个的表面形状，或者其中(b)与眼睛(10)、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，从而在(a)和(b)的情况下，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极与眼睛(10)、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个的表面形状相适应，其特征在于，应用于与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或者多个相接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极供有或可供有具有谐振频率的畸变正弦电流的电磁波，所述谐振频率优选4MHz谐振频率，所述电磁波包括相关谐波，优选至少二次和三次谐波。

2.根据权利要求1所述电极系统(2；100)，其特征在于，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，所述任意一个或多个电极包括作为导电和辐射元件的金属织物(16；118)，所述金属织物在限定所述金属织物表面延伸的两个维度中具有不同的延展性。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的电极系统(2；100)，其特征在于，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，所述任意一个或多个电极在与患者接触的一侧包括仅适合高于100kHz的频率通过的绝缘层(12；108)。

4.根据上述权利要求中任一项所述的电极系统(100)，其特征在于，所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极是柔性的且形状具有可适应性，并按以下顺序：阻尼衬垫(26；114、116)、导电和辐射元件(16；118)以及绝缘层(12；108)，形成夹层结构，其中：所述导电和辐射元件(118)作为窗口集成在膜(132)的开口中，所述膜携带用于向所述导电和辐射元件(118)供应电磁波的电路；所述膜是所述电极的一部分；所述阻尼衬垫(114、116)、所述导电和辐射元件(118)、所述绝缘层(108)和具有电路的所述膜(132)均是柔性的且形状可适应于眼睛区域、眼眶区域、太阳穴区域、眼睑区域中的任意一个或多个区域。

5.根据上述权利要求中任一项所述的电极系统(2；100)，其特征在于，所述电极系统包括用于传输电磁波的电路，所述电路通过如下的方式进行配置：所述电路为开路且仅可通过外部物体闭合，所述外部物体作为传输电磁波的负载阻抗。

6.根据上述权利要求中任一项所述的电极系统(2；100)，其特征在于，所述电极系统是一个面罩(2)或一副护目镜(100)，其中所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极可延伸穿过面罩(2)或护目镜(100)需覆盖眼睛、眼眶、太阳穴区域和/或眼睛眼睑区域中任意一个或多个的整个区域，特别是所述任意一个或多个电极的延伸可涉及大部分睑板腺和泪腺。

7.一种用于治疗干眼症的电刺激装置，包括：

i.根据权利要求1至6中任一项所述的电极系统(2；100)；

ii.一个射频电路，所述射频电路适合发射具有谐振频率的畸变正弦电流的电磁波，所述谐振频率优选4MHz谐振频率，所述电磁波包括相关谐波，优选至少二次和三次谐波，其中畸变正弦电流的电磁波供给所述一个或多个电极，特别是供给可与眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个接触的所述一个或多个电极中的任意一个或多个电极。

8.一种治疗干眼症的方法，所述方法包括在眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个上应用具有谐振频率的畸变正弦电流的电磁波，所述谐振频率优选4MHz谐振频率，所述电磁波包括相关谐波，优选地，谐波为二次或三次谐波，更优选地，所述谐波为在4MHz谐振频率的情况下频率高达64MHz的谐波。

9.根据权利要求8所述的用于治疗干眼症的方法，其特征在于，所述在眼睛、眼眶、太阳穴、眼睑区域中任意一个或多个上应用具有谐振频率的畸变正弦电流的电磁波，所述谐振频率优选4MHz谐振频率，可通过根据权利要求1至6中任一项所述的电极系统(2；100)或根据权利要求7所述的电刺激装置执行。

10.根据权利要求1至6所述电极系统(2；100)、根据权利要求7所述的装置、以及根据权利要求8和9所述的用于治疗与角膜，特别是眼睑炎或上皮伤口相关的，和/或与视网膜，例如，色素性视网膜炎或年龄相关性退行性黄斑病相关的眼科疾病的方法。