CN108276388A - 1h-吲哚类衍生物及其用途 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
本发明涉及1H‑吲哚类衍生物及其用途，属于小分子化学药物技术领域。本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种新型盘状结构域受体1(Discoidin Domain Receptor 1,DDR1)抑制剂1H‑吲哚类衍生物。该化合物的结构如式Ⅰ所示。本发明的化合物，具有明显的DDR1抑制活性，可作为DDR1抑制剂，为和抑制DDR1活性相关的包括组织纤维化病变，肿瘤，肿瘤转移的药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及1H-吲哚类衍生物及其用途，属于小分子化学药物技术领域。
背景技术
盘状结构域受体1(Diseoidin domain reeeptor l，DDR1)是一类带有盘状结构域的受体型酪氨酸激酶(RTK)，参与细胞与基质的相互作用，在慢性组织炎症、纤维化及肿瘤的发生过程中起着重要的作用(具体参见1.Yang，S.H.,et al.,Discoidin domainreceptor 1is associated with poor prognosis of non-small cell lungcarcinomas.[J].Oncol Rep,2010,24,311-319.2.Park,H.S.,et al.,.Over expressionof discoidin domain receptor l increases the migration and invasion ofhepatocellular carcinoma cells in association with matrix metalloproteinaseteinase.[J].Oncol Rep,2007,18,1435-1441.3.Avivi-Green,C.,et al.,Discoidindomain receptor1-deficient mice are resistant to bleomycin-induced lungfibrosis.[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,174,420-427.4.Matsuyama,W.,etal.,Discoidin domain receptor1contributes to the survival of lung fibroblastin idiopathic pulmonary fibrosis.[J].Am J Pathol,2006,168,866-877.)。研究表明DDR1在IPF病人体内表达明显增高(5.Wolfgang,F.V.,et al.,Sensing extracellularmatrix:An update on discoidin domain receptor function.[J].CellularSignalling,2006,18,1108–1116.)，其可被多数胶原激活，并诱导受体发生自身磷酸化，随后介导众多信号通路，可激活MMP1、MMP9、整合素(组织纤维化的重要促进因子)等(6.Pedro,A.R et al.,Discoidin domain receptors regulate the migration ofprimary human lung fibroblasts through collagen matrices.[J].Ruiz and JaraiFibrogenesis&Tissue Repair,2012,5,doi:10.1186/1755-1536-5-3.)多种生物活性物质的表达，在细胞分化、增殖、迁移、黏附及ECM的过程中发挥重要作用；研究还发现，在博莱霉素诱发的小鼠肺纤维化模型中，证实DDR1敲除的小鼠对博莱霉素介导的p38MAPK信号通路无反应(7.Lee,C.,et al.,Role of DDR collagen receptors in lung fibrosis.[J].Matrix Biology,2006,25,S34.)，同样在特发性肺纤维化研究中发现，NFkB抑制剂可消除DDR1介导的成纤维化作用。上述研究表明DDR1在特发性肺纤维化(IPF)过程中扮演着重要角色。除此之外，在DDR1介导的下游信号途径中，PI3K/Akt和Ras/ERK(Figure 1所示)这两条信号途径引起了我们更多的关注，因为胶原刺激DDR1可激活下游PI3K/Akt和Ras/ERK这两条途径的联级效应(8.Han,N.S et al.,Collagen I regulates the self-renewal ofmouse embryonic stem cells throughα2β1integrin-and DDR1-dependent Bmi-1.[J].JCell Physiol,2011,226,3422-3432.)，而PI3K/Akt和Ras/ERK恰恰是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号途径上游的刺激因子，这些信号因子都与组织纤维化病变，肿瘤的发生和转移密切相关。因此，针对DDR1为靶点设计抑制剂已成为治疗上述疾病的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种新型盘状结构域受体1(DiscoidinDomain Receptor 1,DDR1)抑制剂1H-吲哚类衍生物。该化合物的结构如式Ⅰ所示：
其中，R1为氢、卤素、C1-4的烷基、C3-6环烷基，C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R2为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R3为氢、卤素、C1-4的烷基、C3-6环烷基，C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R4为氢、C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R5为氢、C1-6烷烃、C3-6环烷烃、C1-4烷氧烃或C1-4烷氨烃；
n为1或2；n’为0、1、2、3或4；
X为O，S或H；且X为H时，＝X为—H；
Y为O或S；
Z为NH或CH2；
A为或U为C或N；U’为N，O或S；R6、R7和R8独立的选自氢、卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-3的烷氧基、氨基或C1-3的烷氨基。
本发明还提供本发明化合物的对映异构体、非对映异构体、对映异构体非对映异构体混合物或药学上所接受的盐。优选的，所述盐为硝酸盐、硫酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
本发明还提供本发明所述的化合物在制备预防或治疗疾病药物中的用途，所述疾病为特发性肺纤维病变、实体瘤或肿瘤转移。
本发明的化合物，具有明显的DDR1抑制活性，可作为DDR1抑制剂，为和抑制DDR1活性相关的包括组织纤维化病变，肿瘤，肿瘤转移的药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1为化合物1的DDR1激酶抑制活性曲线。
图2为化合物1对DDR1的抑制活性以及上下游蛋白表达的影响。
图3为不同处理的大鼠肺组织的苏木精-伊红染色图片。
图4为试验例3收集的肺泡支气管灌洗液中的气道杯状细胞百分比。
图5为肺泡支气管灌洗液中细胞因子白介素-4和干扰素-γ的浓度。
图6为肺泡支气管灌洗液和血清中的胶原蛋白-I的浓度。
具体实施方式
本发明1H-吲哚类衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1为氢、卤素、C1-4的烷基、C3-6环烷基，C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R2为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R3为氢、卤素、C1-4的烷基、C3-6环烷基，C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R4为氢、C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R5为氢、C1-6烷烃、C3-6环烷烃、C1-4烷氧烃或C1-4烷氨烃；
n为1或2；即为或
n’为0、1、2、3或4；
X为O，S或H；且X为H时，＝X为—H；
Y为O或S；
Z为NH或CH2；
A为或U为C或N；U’为N，O或S；R6、R7和R8独立的选自氢、卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-3的烷氧基、氨基或C1-3的烷氨基。
优选的，结构式如Ⅱ所示的化合物：
R1为氢、卤素、C1-4的烷基或C1-2的烷氧基；A为 或R6、R7和R8独立的选自氢、卤素、C1-4的烷基或C1-3的烷氧基。
优选的，R1为氢、卤素、C1-4的烷基或C1-2的烷氧基，A为 或R7为氢、卤素或C1-3的烷氧基；R8为卤素。
进一步优选的，R1为氢、卤素、C1-4的烷基或C1-2的烷氧基，A为 或
优选的，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，A为 或R6、R7和R8独立的选自氢、卤素、C1-4的烷基或C1-3的烷氧基。
进一步优选的，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，A为 或R7为氢、卤素或C1-3的烷氧基；R8为卤素。
进一步优选的，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，A为 或
以下是本发明优选的一些化合物结构式。
本发明还提供本发明化合物的对映异构体、非对映异构体、对映异构体非对映异构体混合物或药学上所接受的盐。优选的，所述盐为硝酸盐、硫酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
本发明还提供本发明所述的化合物在制备预防或治疗疾病药物中的用途，所述疾病为特发性肺纤维病变、实体瘤或肿瘤转移。
本发明的化合物，，具有明显的DDR1抑制活性，可作为DDR1抑制剂，为和抑制DDR1活性相关的包括组织纤维化病变，肿瘤，肿瘤转移的药物的开发和应用提供了新的选择。
以下结合实施例对本发明进行更进一步阐述但不是对本发明的限制；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将1-苯基-咪唑啉-2-酮溶于(3.84g,0.02mol)溶于50mlTHF中，加入叔丁醇钾(2.24g，0.04mol)活化15分钟，冰浴冷却下，再滴加2-{3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯(6.78g，0.02mol)，滴毕室温至原料消失，反应液浓缩，硅胶柱层析(DCM：Met＝18:1)，得类白色固体2-{3-[(2-氧代-1-苯基咪唑啉)4-甲基]-1H-吲哚}乙酸叔丁酯4.2g，收率52％。
将2-{3-[(2-氧代-1-苯基咪唑啉)4-甲基]-1H-吲哚}乙酸叔丁酯(910mg，0.002mol)溶于10ml甲醇中，加入TFA2ml，室温反应至原料消失，反应液浓缩，硅胶柱层析(DCM：Met＝10:1)，得白色固体510mg，收率71％。
将2-{3-[(2-氧代-1-苯基咪唑啉)4-甲基]-1H-吲哚}乙酸(175mg，0.0005mol)，苯胺(465mg，0.005mol)和DCC(206mg，0.001mol)，溶于氯仿10ml中，室温反应24小时，反应液浓缩，硅胶柱层析(DCM：Met＝20:1)，得类白色固体130mg，收率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(1H,s),8.30(1H,brs),7.55(2H,m),7.50(2H,m),7.47(1H,d),7.37(2H,m),7.32(2H,m),7.26(1H,m),7.19(2H,d),7.12(1H,d),7.07(1H,t),7.04(1H,m)，3.95(1H,q),3.53(1H,t),3.19(1H,dd),2.98(1H,dd),2.95(1H,dd).LCMS(ESI):m/z425.38[M+H]+.
实施例2
以1-苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氯-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物2(总收率20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(1H,s),8.33(1H,brs),7.56(2H,m),7.51(2H,m),7.48(1H,d),7.38(2H,m),7.31(2H,m),7.27(1H,m),7.22(1H,d),7.13(1H,d),7.08(1H,t),7.02(1H,m)，3.95(1H,q),3.53(1H,t),3.19(1H,dd),2.98(1H,dd),2.95(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 459.27[M+H]+.
实施例3
以1-对氯苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氯-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物3(总收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(1H,s),8.21(1H,brs),7.58(2H,m),7.52(d,2H),7.50(1H,d),7.40(2H,m),7.29(d,2H),7.23(1H,d),7.15(1H,d),7.09(1H,t),7.02(1H,m)，3.97(1H,q),3.55(1H,t),3.21(1H,dd),2.97(1H,dd),2.93(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 493.31[M+H]+.
实施例4
以1-间溴苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氯-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物4(总收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(1H,s),8.25(1H,brs),7.54(2H,m),7.72(1H,s),7.47(1H,dt),7.46(1H,d),7.38(2H,m),7.21(1H,d),7.23–7.12(m,2H),7.11(1H,d),7.08(1H,t),7.03(1H,m)，3.97(1H,q),3.56(1H,t),3.22(1H,dd),2.99(1H,dd),2.96(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 537.27[M+H]+.
实施例5
以1-间甲氧苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氯-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物5(总收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(1H,s),8.23(1H,brs),7.57(2H,m),7.49(1H,d),7.39(2H,m),7.25(1H,t),7.23(1H,d),7.21(1H,t),7.12(1H,d),7.09(1H,t),7.05(1H,m)，6.99(1H,m),6.62(1H,m),3.97(1H,q),3.78(3H,s),3.56(1H,t),3.22(1H,dd),2.99(1H,dd),2.96(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 489.29[M+H]+.
实施例6
以1-(3-吡啶)-咪唑啉-2-酮和2-{7-氯-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物6(总收率20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(1H,s),8.75(1H,d),8.27(1H,brs),8.21(1H,dd),8.04(1H,m),7.56(2H,m),7.49(1H,d),7.36(2H,m),7.35(1H,m),7.21(1H,d),7.11(1H,d),7.06(1H,t),7.03(1H,m)，3.97(1H,q),3.51(1H,t),3.16(1H,dd),2.97(1H,dd),2.95(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 460.28[M+H]+.
实施例7
以1-苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物7(总收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(1H,s),8.36(1H,brs),7.53(2H,m),7.50(2H,m),7.46(1H,d),7.36(2H,m),7.33(2H,m),7.29(1H,m),7.11-7.07(3H,m),7.05(1H,m)，3.95(1H,q),3.53(1H,t),3.19(1H,dd),2.98(1H,dd),2.95(1H,dd),2.49(3H,s).LCMS(ESI):m/z 439.35[M+H]+.
实施例8
以1-对氯苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物8(总收率21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(1H,s),8.30(1H,brs),7.54(2H,m),7.52(2H,d),7.48(1H,d),7.36(2H,m),7.30(2H,d)7.13-7.09(3H,m),7.05(1H,m)，3.96(1H,q),3.55(1H,t),3.20(1H,dd),2.97(1H,dd),2.94(1H,dd),2.51(3H,s).LCMS(ESI):m/z 473.31[M+H]+.
实施例9
以1-间溴苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物9(总收率20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(1H,s),8.37(1H,brs),7.75(1H,s),7.58(2H,m),7.48(1H,d),7.45(1H,dt),7.39(2H,m),7.25–7.15(2H,m),7.13-7.09(3H,m),7.08(1H,m)，3.97(1H,q),3.53(1H,t),3.23(1H,dd),2.95(1H,dd),2.92(1H,dd),2.51(3H,s).LCMS(ESI):m/z 517.25[M+H]+.
实施例10
以1-间甲氧苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物10(总收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(1H,s),8.35(1H,brs),7.53(2H,m),7.45(1H,d),7.36(2H,m),7.27(1H,t),7.22(1H,t),7.15-7.10(3H,m),7.07(1H,m)，7.01(1H,m),6.68(1H,m),3.95(1H,q),3.83(3H,s),3.55(1H,t),3.26(1H,dd),2.97(1H,dd),2.94(1H,dd),2.50(3H,s).LCMS(ESI):m/z 469.35[M+H]+.
实施例11
以1-(3-吡啶)-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物11(总收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(1H,s),8.77(1H,d),8.38(1H,brs),8.23(1H,dd),8.03(1H,m)7.55(2H,m),7.47(1H,d),7.38(2H,m),7.37(1H,m),7.27(1H,t),7.22(1H,t),7.13-7.09(3H,m),7.07(1H,m)，7.01(1H,m),6.68(1H,m),3.96(1H,q),3.53(1H,t),3.24(1H,dd),2.99(1H,dd),2.96(1H,dd),2.48(3H,s).LCMS(ESI):m/z 440.36[M+H]+.
实施例12
以1-苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲氧基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物12(总收率21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(1H,s),8.37(1H,brs),7.57(2H,m),7.51(2H,m),7.37(2H,m),7.25(1H,d),7.31(2H,m),7.27(1H,m),7.08(1H,m),7.03(1H,t),7.00(1H,s),6.71(1H,d),3.99(1H,q),3.95(3H,s),3.52(1H,t),3.18(1H,dd),2.95(1H,dd),2.92(1H,dd).LCMS(ESI):m/z455.43[M+H]+.
实施例13
以1-对氯苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲氧基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物13(总收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(1H,s),8.35(1H,brs),7.58(2H,m),7.51(2H,d),7.39(2H,m),7.27(1H,d),7.31(2H,d),7.09(1H,m)，7.05(1H,t),7.01(1H,s),6.70(1H,d),4.01(1H,q),3.97(3H,s),3.54(1H,t),3.16(1H,dd),2.98(1H,dd),2.94(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 489.32[M+H]+.
实施例14
以1-间溴苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲氧基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物14(总收率20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(1H,s),8.31(1H,brs),7.77(s,1H),7.56(2H,m),7.47(dt,1H),7.35(2H,m),7.26(1H,d),7.24–7.13(2H,m)7.06(1H,m)，7.07(1H,t),7.02(1H,s),6.72(1H,d),4.01(1H,q),3.95(3H,s),3.55(1H,t),3.17(1H,dd),2.96(1H,dd),2.93(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 533.24[M+H]+.
实施例15
以1-间甲氧苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲氧基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物15(总收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(1H,s),8.33(1H,brs),7.58(2H,m),7.33(2H,m),7.29(t,1H),7.27(1H,d),7.21(1H,t),7.08(1H,m)，7.09(1H,t),7.04(1H,s),7.01(1H,m),6.71(1H,d),6.68(1H,m),3.99(1H,q),3.93(3H,s),3.83(3H,s),3.53(1H,t),3.19(1H,dd),2.97(1H,dd),2.94(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 485.33[M+H]+.
实施例16
以1-(3-吡啶)-咪唑啉-2-酮和2-{7-甲氧基-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物16(总收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(1H,s),8.77(1H,d),8.36(1H,brs),8.23(1H,dd),8.03(1H,m),7.57(2H,m),7.37(1H,m),7.31(2H,m),7.25(1H,d),7.09(1H,m)，7.07(1H,t),7.05(1H,s),6.73(1H,d),3.97(1H,q),3.95(3H,s),3.55(1H,t),3.21(1H,dd),2.96(1H,dd),2.93(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 456.42[M+H]+.
实施例17
以1-苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氟-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物17(总收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(1H,s),8.31(1H,brs),7.69(1H,d),7.57(2H,m),7.50(2H,m),7.36(2H,m),7.37(1H,d),7.33(2H,m),7.31(1H,d),7.26(1H,t),7.25(1H,m),7.05(1H,m)，3.96(1H,q),3.55(1H,t),3.21(1H,dd),2.96(1H,dd),2.93(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 443.31[M+H]+.
实施例18
以1-对氯苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氟-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物18(总收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(1H,s),8.37(1H,brs),7.71(1H,d),7.58(2H,m),7.52(2H,d),7.39(1H,d),7.38(2H,m),7.33(2H,d),7.30(1H,d),7.25(1H,t),7.08(1H,m)，3.97(1H,q),3.58(1H,t),3.20(1H,dd),2.98(1H,dd),2.95(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 477.33[M+H]+.
实施例19
以1-间溴苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氟-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物19(总收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(1H,s),8.36(1H,brs),7.79(1H,s),7.72(1H,d),7.56(2H,m),7.49(1H,dt,),7.38(1H,d),7.35(2H,m),7.33(1H,d),7.27(1H,t),7.25–7.16(m,2H)7.05(1H,m)，3.96(1H,q),3.55(1H,t),3.21(1H,dd),2.97(1H,dd),2.94(1H,dd).LCMS(ESI):m/z521.32[M+H]+.
实施例20
以1-间甲氧苯基-咪唑啉-2-酮和2-{7-氟-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物20(总收率21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(1H,s),8.34(1H,brs),7.70(1H,d),7.55(2H,m),7.38(1H,d),7.34(2H,m),7.31(1H,d),7.29(1H,t),7.25(1H,t),7.21(1H,t,),7.05(1H,m)，7.01(1H,m),6.68(1H,m),3.95(1H,q),3.83(3H,s),3.57(1H,t),3.23(1H,dd),2.98(1H,dd),2.95(1H,dd).LCMS(ESI):m/z 473.33[M+H]+.
实施例21
以1-(3-吡啶)-咪唑啉-2-酮和2-{7-氟-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物21(总收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(1H,s),8.75(1H,d,),8.36(1H,brs),8.25(1H,dd),8.06(1H,m),7.72(1H,d),7.59(2H,m),7.41(1H,m),7.37(1H,d),7.36(2H,m),7.30(1H,d),7.24(1H,t),7.03(1H,m)，3.93(1H,q),3.55(1H,t),3.21(1H,dd),2.99(1H,dd),2.96(1H,dd).LCMS(ESI):m/z444.36[M+H]+.
实施例22
以1-[4-(2-氯吡啶)]-咪唑啉-2-酮和2-{7-氟-3-[(甲烷磺酰)氧基]甲基}-1H-吲哚乙酸叔丁酯为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物22(总收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(1H,s),8.34(1H,brs),8.19(1H,d),7.75(1H,d),7.65(1H,d,),7.57(2H,m),7.55(1H,m),7.39(1H,d),7.35(m,2H),7.29(1H,d),7.22(1H,t),7.05(1H,m)，3.94(1H,q),3.58(1H,t),3.24(1H,dd),2.98(1H,dd),2.95(1H,dd).LCMS(ESI):m/z478.32[M+H]+.
试验例l化合物1～22的DDR1激酶抑制活性测试
本试验的目的是检测本发明的化合物对体外DDR1激酶抑制活性，采用的方法为商业试剂盒法。PARPl酶活实验使用CisBio-HTRF DDR1激酶筛选试剂盒(CisBio，Bedford,MA01730,USA)测得，通过GraphPad Prism 6.0(San Diego，CA，USA)软件计算得到IC50，结果见图1和表l。
表1
试验例2化合物1对DDR1的抑制活性以及上下游蛋白表达的影响
采用蛋白免疫印迹法(Western blotting)方法检测化合物1对DDR1的抑制活性以及上下游蛋白表达的影响，如collagen-1，fibronectin，p300等，其结果如图2所示(对照组为空白溶剂)。从图2可以看出，化合物1可显著抑制DDR1的自磷酸化，并且对上下游相关蛋白的表达没有显著影响。
试验例3化合物1的大鼠体内试验
3周龄至4周龄的Sprague-Dawley(SD)大鼠，在吸入麻醉下气管内给予2.5mg/Kg博来霉素。大鼠每天一次口服给药化合物1(50mg/kg)或生理盐水(对照组)，持续14天(从第1天到第14天)。在博莱霉素注射第15天时，处死所有大鼠，收集肺泡支气管灌洗液，切下肺组织并进行苏木精-伊红染色。所有的动物实验均按照福利保健伦理委员会的要求进行。
图3-6显示了化合物1在博莱霉素诱导的鼠肺纤维化模型中的抗纤维化和抗炎作用。如图3所示，通过苏木精-伊红染色显示化合物1口服给药降低了肺泡支气管纤维化水平。此外，肺泡支气管灌洗液的流式细胞术分析表明，化合物1的有效降低了博来霉素刺激的气道杯状细胞百分比，气道杯状细胞被观察到显著的下降(图4，**，p<0.01)。此外，肺泡支气管灌洗液中细胞因子白介素-4和干扰素-γ的酶联免疫分析实验证明化合物1抑制博来霉素诱导的鼠肺纤维化模型中白介素-4和干扰素-γ的活化到接近正常水平(图5)。肺泡支气管灌洗液和血清中的胶原-I的酶联免疫分析表明化合物1选择性地降低了肺泡支气管组织中胶原蛋白-I的产生，并且未观察到影响外周器官(图6，**，p<0.01)。
Claims (8)
1.结构如式Ⅰ所示的化合物：
其中，R1为氢、卤素、C1-4的烷基、C3-6环烷基，C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R2为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R3为氢、卤素、C1-4的烷基、C3-6环烷基，C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R4为氢、C1-2的烷氧基、氨基或C1-2的烷氨基；
R5为氢、C1-6烷烃、C3-6环烷烃、C1-4烷氧烃或C1-4烷氨烃；
n为1或2；n’为0、1、2、3或4；
X为O，S或H；且X为H时，＝X为—H；
Y为O或S；
Z为NH或CH2；
A为 U为C或N；U’为N，O或S；R6、R7和R8独立的选自氢、卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-3的烷氧基、氨基或C1-3的烷氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：结构式如式Ⅱ所示：
R1为氢、卤素、C1-4的烷基或C1-2的烷氧基；A为 R6、R7和R8独立的选自氢、卤素、C1-4的烷基或C1-3的烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：A为 R7为氢、卤素或C1-3的烷氧基；R8为卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：A为
5.根据权利要求2～4任一项所述的化合物，其特征在于：R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：其结构式如下：
7.权利要求1～6任一项所述化合物的对映异构体、非对映异构体、对映异构体非对映异构体混合物或药学上所接受的盐。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物在制备预防或治疗疾病药物中的用途，所述疾病为特发性肺纤维病变、实体瘤或肿瘤转移。
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