CN108272943B - 一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物及其制备方法。本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物包括以下原料及其质量份数：制何首乌15‑20份，淫羊藿35‑40份，熟地黄10‑15份，龟甲8‑12份，巴戟天20‑25份，杜仲12‑17份，续断10‑15份，骨碎补14‑18份，当归18‑22份，山药25‑30份。本发明治疗骨质疏松性骨折的药物组合物能够有效调整骨代谢，促进骨形成，抑制骨吸收，使失衡的骨代谢向正平衡方向逆转，提高骨密度，增强生物力学强度，减少钙、磷流失，增加人体对钙的吸收能力，对骨质疏松性骨折引起的疼痛有良好的治疗作用，加快骨折愈合，且无毒性，安全有效。

Description

一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物及其制备方法。

背景技术

骨质疏松性骨折为低能量或非暴力骨折，指在日常生活中未受到明显外力或受到“通常不会引起骨折外力”而发生的骨折，亦称脆性骨折。骨质疏松性骨折与创伤性骨折不同，是基于全身骨质疏松存在的一个局部骨组织病变，是骨强度下降的明确体现，也是骨质疏松症的最终结果。骨质疏松性骨折是中老年最常见的骨骼疾病，也是骨质疏松症的严重阶段，具有发病率高、致残致死率高、医疗花费高的特点。

骨质疏松性骨折的特点及治疗的难点：(1)骨质疏松症患者罹患骨折并卧床后，将发生快速骨丢失，会加重骨质疏松症；(2)骨折部位骨量低，骨质量差，多为粉碎性骨折，复位困难，不易达到满意效果；(3)内固定治疗稳定性差，内固定物及植入物易松动、脱出，植骨易吸收；(4)骨折愈合过程缓慢，恢复时间长，易发生骨折延迟愈合甚至不愈合；(5)其他部位发生再骨折的风险明显增大；(6)多见于老年人，常伴发其他器官或系统的疾病，全身状况差，治疗时易发生并发症，增加治疗的复杂性与风险性；(7)致残率、致死率较高，严重威胁老年人的身心健康、生活质量和寿命；因此，骨质疏松性骨折的治疗有别于一般的创伤性骨折，既要重视骨折本身的治疗，也要积极治疗骨质疏松症。骨质疏松性骨折女性多见，60岁以上人群多发。发生的常见部位有：胸腰段椎体、髋部(股骨近端)、腕部(桡骨远端)、肱骨近端等。

中国专利申请CN107184645A公开了一种治疗骨质疏松性骨折的中药复方制剂，由健脾补肾中药与药物辅料制备而成，所述健脾补肾中药的组成及其重量份为：党参6-30，刺五加6-30，骨碎补6-30，淫羊蕾6-30，丹参6-15，独活3-12。虽然经动物实验发现，健脾补肾方能显著促进去卵巢后骨质疏松性骨折小鼠在不同时期骨痴的愈合，提高骨痂的骨量和骨生物力学强度，促进骨折断端肌肉和骨痂中β-catenin的表达，增加骨折断端肌肉中肌源性干细胞的数量和促进其增殖活性，并促进肌源性干细胞迁徙至骨痂，从而刺激成骨分化，加速骨质疏松性骨折愈合，但是其制备时只是将药材进行了简单的煎煮，药物中的挥发油等有效成分未能得到充分利用。

中国专利申请CN105148138A公开了一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物及其制药用途，该药物组合物由如下质量份的中药材经过水煎煮提取制备而成：唢呐花21-30份、泽兰叶11-17份、卷丹11-17份、翻白草11-17份、连蕊茶11-17份、荆芥8-14份、黄藨根25-33份、姜竹茹5-10份、三棱11-17份、附子11-17份。虽然该发明能够抑制骨吸收，增加骨量促进骨形成，双管齐下，使病人得到科学、综合的治疗，从而达到治疗骨质疏松，预防骨折发生，并且治疗骨质疏松性骨折的目的，但是，其效果有待进一步提高。

目前，对于骨质疏松性骨折以预防为主，对于骨质疏松性骨折的治疗方面缺少有效的药物，对于骨质疏松性骨折的治疗仍为一大难题。临床上对此类型骨折的治疗常采用内固定方法，但由于骨质疏松骨骼脆弱，不能提供牢固的螺钉锚着力或骨支持，加上骨折愈合进程的延缓，常出现内固定植入界面破坏使治疗失败，致残、致死率高。因此，研究和开发出一种安全有效的治疗骨质疏松性骨折的药物迫在眉睫。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物及其制备方法。本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物能够有效调整骨代谢，促进骨形成，抑制骨吸收，使失衡的骨代谢向正平衡方向逆转，提高骨密度，增强生物力学强度，减少钙、磷流失，增加人体对钙的吸收能力，对骨质疏松性骨折引起的疼痛有良好的治疗作用，加快骨折愈合，且无毒性，安全有效。

本发明的技术方案是：

一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，包括以下原料及其质量份数：

制何首乌15-20份，淫羊藿35-40份，熟地黄10-15份，龟甲8-12份，巴戟天20-25份，杜仲12-17份，续断10-15份，骨碎补14-18份，当归18-22份，山药25-30份。

进一步地，治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，由以下原料及其质量份数组成：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份。

另外，本发明还提供了一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物的制备方法，步骤如下：

S1取1/3量的山药，粉碎成细粉，过200目筛，得山药细粉，将上述山药细粉进行超微粉碎，过400目筛，得山药微粉；

S2取配方量的淫羊藿，粉碎成粗粉，过50目筛，得淫羊藿粗粉，将上述淫羊藿粗粉置于渗滤罐内，加入体积分数为60-85％的乙醇水溶液进行渗滤，乙醇水溶液的加入量为淫羊藿粗粉质量的5-8倍，渗滤速度为1-5mL/(kg·min)，合并渗滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.15(70℃)，得浓缩膏Ⅰ；

S3取配方量的龟甲，加水，水的加入量为上述龟甲质量的22-26倍，高压煎煮2-4h，煎煮压力为60-70kpa，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15(70℃)，得浓缩膏Ⅱ，将滤渣干燥，粉碎成粗粉，过50目筛，得龟甲粗粉，将上述龟甲粗粉置炒制容器中炒至表面黄色时，取出，醋淬，醋的用量为上述龟甲粗粉质量的18-25％，干燥，粉碎成细粉，过400目筛，得龟甲粉；

S4将剩余量的山药与制何首乌、熟地黄、巴戟天、杜仲、续断、骨碎补、当归置于多能提取罐中加水煎煮二次，第一次加水量为上述药材总质量的7-10倍，第二次加水量为上述药材总质量的6-8倍，每次煎煮1-2h，得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，同时收集挥发油；

S5合并步骤S4所得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15(70℃)，得浓缩膏Ⅲ，将步骤S2所得浓缩膏Ⅰ、步骤S3所得浓缩膏Ⅱ与上述浓缩膏Ⅲ混合均匀，喷雾干燥得干膏粉；

S6将步骤S4所得挥发油用乙醇稀释后喷入步骤S1所得山药微粉、步骤S3所得龟甲粉和多功能添加剂，45-55℃烘干后与步骤S5所得干膏粉混匀，即得。

优选地，所述步骤S2加入体积分数为80％的乙醇水溶液进行渗滤，乙醇水溶液的加入量为淫羊藿粗粉质量的7倍，渗滤速度为2mL/(kg·min)。

优选地，所述步骤S6中多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比1-3:7-9:13-16组成。

更加优选地，所述步骤S6中多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比2:8:15组成。

优选地，所述步骤S6中多功能添加剂的量为山药微粉质量的8％-13％。

更加优选地，所述步骤S6中多功能添加剂的量为山药微粉质量的10％。

本发明上述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物可进一步制成临床上常用的药物制剂，优选为胶囊剂、片剂、颗粒剂，更加优选为胶囊剂。

本发明中所用原料：

制何首乌：基原：为何首乌的炮制加工品。药性：苦、甘、涩，温。归肝、心、肾经。功用主治：补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨。用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下，久疟体虚；高血脂。

淫羊藿：基原：为小檗科植物淫羊藿、前叶淫羊藿、箭叶淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鲜淫羊藿、柔毛淫羊藿等的茎叶。药性：味辛，甘，性温。归肝、肾经。功用主治：补肾壮阳，祛风除湿，强筋健骨。主阳痿遗精，虚冷不育，尿频失楚，肾虚喘咳，腰膝酸软，风湿痹痛，半身不遂，四肢不仁。

熟地黄：基原：为玄参科植物地黄的块根，经加工蒸晒而成。药性：味甘；性温。归肝、肾经。功用主治：补血滋润；益精填髓。主血虚萎黄；眩晕心悸；月经不调；崩不止；肝肾阴亏；潮热盗汗；遗精阳痿；不育不孕；腰膝酸软；耳鸣耳聋；头目昏花；须发早白；消渴；便秘；肾虚喘促。

龟甲：基原：为龟科动物乌龟的背甲及腹甲。药性：咸、甘，微寒。归肝、肾、心经。功能主治：滋阴潜阳，益肾强骨，养血补心。用于阴虚潮热，骨蒸盗汗，头晕目眩，虚风内动，筋骨痿软，心虚健忘。

巴戟天：基原：为双子叶植物药茜草科植物巴戟天的根。药性：辛、甘，温。归肝、肾经。功用主治：补肾助阳，强筋壮骨，祛风除湿。用于肾虚阳痿，遗精早泄，少腹冷痛，小便不禁，宫冷不孕，风寒湿痹，腰膝酸软，风湿肢气。

杜仲：基原：为杜仲科植物杜仲的干燥树皮。药性：甘，温。归肝、肾经。功用主治：补肝肾，强筋骨，安胎。用于肾虚腰痛，筋骨无力，妊娠漏血，胎动不安，高血压。

续断：基原：为川续断科植物川续断的根。药性：味苦；辛；性微温。归肝、肾经。功用主治：补肝肾；强筋骨；调血脉；止崩漏。主腰背酸痛；肢节痿痹；跌扑创伤、损筋折骨、胎动漏红、血崩、遗精、带下、痈疽疮肿。

骨碎补：基原：为水龙骨科植物槲蕨的干燥根茎。药性：苦，温。归肾、肝经。功能主治：补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤；外治斑秃，白癜风。

当归：基原：为伞形科植物当归的干燥根。药性：甘、辛，温。归肝、心、脾经。功用主治：补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌打损伤，痈疽疮疡。

山药：基原：为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎。药性：甘，平。归脾、肺、肾经。功用主治：补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。用于脾虚食少，久泻不止，肺虚喘咳，肾虚遗精，带下，尿频，虚热消渴。

本发明中，首先将山药粉碎成细粉，然后进行超微粉碎，能够提高药物组合物的生物利用度，增强产品的疗效。

本发明中，首先对龟甲进行高压煎煮，将滤液浓缩得浓缩膏，将滤渣干燥，粉碎成粗粉，然后进行炒制、醋淬，干燥，粉碎得龟甲粉，本发明对龟甲进行了充分利用，不仅能够提高药物组合物的生物利用度，而且避免了药材浪费。

本发明中，由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按一定质量比组成的多功能添加剂不仅能够提高制得的产品的稳定性，延长保质期，而且能够增强药物与生物膜的接触，延长药物在胃肠道的停留时间，从而促进药物吸收，提高药物的生物利用度，增强疗效。

本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物由制何首乌、淫羊藿、熟地黄、龟甲等原料制备而成。本发明中各原料相互协调，能够有效调整骨代谢，促进骨形成，抑制骨吸收，使失衡的骨代谢向正平衡方向逆转，增加人体对钙的吸收能力，对骨质疏松性骨折引起的疼痛有良好的治疗作用，加快骨折愈合。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

(1)治疗骨质疏松性骨折的药物组合物对骨质疏松性骨折动物模型的影响试验表明，本发明提供的药物组合物能够加快骨矿成分的沉积速率，提高骨密度，增强生物力学强度，从而促进大鼠骨质疏松性骨折愈合；另外，试验还表明，本发明提供的药物组合物能够减少钙、磷流失。

(2)本发明对于治疗骨质疏松性骨折安全有效，急性经口毒性试验表明，本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物无毒性。

(3)本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物生物利用度高，且药效稳定，保质期长，具有良好的应用前景。

(4)本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物的制备方法的条件可控，工艺稳定，可工业化生产，有利用大规模推广应用。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

本发明中，聚乳酸可购自太仓凯尔达塑胶原料有限公司，牌号：PLLA-05；羧甲基壳聚糖可购自浙江澳兴生物科技有限公司，医药级。

实施例1、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物片剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物片剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌15份，淫羊藿35份，熟地黄10份，龟甲8份，巴戟天20份，杜仲12份，续断10份，骨碎补14份，当归18份，山药25份。

治疗骨质疏松性骨折的药物组合物片剂的制备方法：

S1取1/3量的山药，粉碎成细粉，过200目筛，得山药细粉，将上述山药细粉进行超微粉碎，过400目筛，得山药微粉；

S2取配方量的淫羊藿，粉碎成粗粉，过50目筛，得淫羊藿粗粉，将上述淫羊藿粗粉置于渗滤罐内，加入体积分数为60％的乙醇水溶液进行渗滤，乙醇水溶液的加入量为淫羊藿粗粉质量的5倍，渗滤速度为1mL/(kg·min)，合并渗滤液，减压浓缩至相对密度为1.10(70℃)，得浓缩膏Ⅰ；

S3取配方量的龟甲，加水，水的加入量为上述龟甲质量的22倍，高压煎煮2h，煎煮压力为60kpa，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10(70℃)，得浓缩膏Ⅱ，将滤渣干燥，粉碎成粗粉，过50目筛，得龟甲粗粉，将上述龟甲粗粉置炒制容器中炒至表面黄色时，取出，醋淬，醋的用量为上述龟甲粗粉质量的18％，干燥，粉碎成细粉，过400目筛，得龟甲粉；

S4将剩余量的山药与制何首乌、熟地黄、巴戟天、杜仲、续断、骨碎补、当归置于多能提取罐中加水煎煮二次，第一次加水量为上述药材总质量的7倍，第二次加水量为上述药材总质量的6倍，每次煎煮1h，得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，同时收集挥发油；

S5合并步骤S4所得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(70℃)，得浓缩膏Ⅲ，将步骤S2所得浓缩膏Ⅰ、步骤S3所得浓缩膏Ⅱ与上述浓缩膏Ⅲ混合均匀，喷雾干燥得干膏粉；

S6将步骤S4所得挥发油用乙醇稀释后喷入步骤S1所得山药微粉、步骤S3所得龟甲粉和多功能添加剂，上述多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比1:9:16组成，多功能添加剂的量为山药微粉质量的8％，45℃烘干后与步骤S5所得干膏粉混匀，制粒，压片，包衣，即得。

实施例2、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物颗粒剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物颗粒剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌20份，淫羊藿40份，熟地黄15份，龟甲12份，巴戟天25份，杜仲17份，续断15份，骨碎补18份，当归22份，山药30份。

治疗骨质疏松性骨折的药物组合物颗粒剂的制备方法：

S1取1/3量的山药，粉碎成细粉，过200目筛，得山药细粉，将上述山药细粉进行超微粉碎，过400目筛，得山药微粉；

S2取配方量的淫羊藿，粉碎成粗粉，过50目筛，得淫羊藿粗粉，将上述淫羊藿粗粉置于渗滤罐内，加入体积分数为85％的乙醇水溶液进行渗滤，乙醇水溶液的加入量为淫羊藿粗粉质量的8倍，渗滤速度为5mL/(kg·min)，合并渗滤液，减压浓缩至相对密度为1.15(70℃)，得浓缩膏Ⅰ；

S3取配方量的龟甲，加水，水的加入量为上述龟甲质量的26倍，高压煎煮4h，煎煮压力为70kpa，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15(70℃)，得浓缩膏Ⅱ，将滤渣干燥，粉碎成粗粉，过50目筛，得龟甲粗粉，将上述龟甲粗粉置炒制容器中炒至表面黄色时，取出，醋淬，醋的用量为上述龟甲粗粉质量的25％，干燥，粉碎成细粉，过400目筛，得龟甲粉；

S4将剩余量的山药与制何首乌、熟地黄、巴戟天、杜仲、续断、骨碎补、当归置于多能提取罐中加水煎煮二次，第一次加水量为上述药材总质量的10倍，第二次加水量为上述药材总质量的8倍，每次煎煮2h，得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，同时收集挥发油；

S5合并步骤S4所得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(70℃)，得浓缩膏Ⅲ，将步骤S2所得浓缩膏Ⅰ、步骤S3所得浓缩膏Ⅱ与上述浓缩膏Ⅲ混合均匀，喷雾干燥得干膏粉；

S6将步骤S4所得挥发油用乙醇稀释后喷入步骤S1所得山药微粉、步骤S3所得龟甲粉和多功能添加剂，上述多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比3:7:13组成，多功能添加剂的量为山药微粉质量的13％，55℃烘干后与步骤S5所得干膏粉混匀，制粒，整粒，即得。

实施例3、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份。

治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂的制备方法：

S1取1/3量的山药，粉碎成细粉，过200目筛，得山药细粉，将上述山药细粉进行超微粉碎，过400目筛，得山药微粉；

S2取配方量的淫羊藿，粉碎成粗粉，过50目筛，得淫羊藿粗粉，将上述淫羊藿粗粉置于渗滤罐内，加入体积分数为80％的乙醇水溶液进行渗滤，乙醇水溶液的加入量为淫羊藿粗粉质量的7倍，渗滤速度为2mL/(kg·min)，合并渗滤液，减压浓缩至相对密度为1.13(70℃)，得浓缩膏Ⅰ；

S3取配方量的龟甲，加水，水的加入量为上述龟甲质量的24倍，高压煎煮3h，煎煮压力为65kpa，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.13(70℃)，得浓缩膏Ⅱ，将滤渣干燥，粉碎成粗粉，过50目筛，得龟甲粗粉，将上述龟甲粗粉置炒制容器中炒至表面黄色时，取出，醋淬，醋的用量为上述龟甲粗粉质量的22％，干燥，粉碎成细粉，过400目筛，得龟甲粉；

S4将剩余量的山药与制何首乌、熟地黄、巴戟天、杜仲、续断、骨碎补、当归置于多能提取罐中加水煎煮二次，第一次加水量为上述药材总质量的9倍，第二次加水量为上述药材总质量的7倍，每次煎煮1.5h，得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，同时收集挥发油；

S5合并步骤S4所得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13(70℃)，得浓缩膏Ⅲ，将步骤S2所得浓缩膏Ⅰ、步骤S3所得浓缩膏Ⅱ与上述浓缩膏Ⅲ混合均匀，喷雾干燥得干膏粉；

S6将步骤S4所得挥发油用乙醇稀释后喷入步骤S1所得山药微粉、步骤S3所得龟甲粉和多功能添加剂，上述多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比2:8:15组成，多功能添加剂的量为山药微粉质量的10％，50℃烘干后与步骤S5所得干膏粉混匀，装胶囊，即得。

对比例1、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天16.75份，杜仲16.75份，续断16.75份，骨碎补16.75份，当归20份，山药28份。

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的不同在于，将巴戟天的质量份数由24份修改为16.75份，将杜仲的质量份数由15份修改为16.75份，将续断的质量份数由12份修改为16.75份，将骨碎补的质量份数由16份修改为16.75份。

对比例2、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份。

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的不同在于，所述步骤S1为：取1/3量的山药，粉碎成细粉，过100目筛，得山药细粉，将上述山药细粉进行超微粉碎，过400目筛，得山药微粉。

对比例3、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份。

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的不同在于，所述步骤S2为：取配方量的淫羊藿，粉碎成粗粉，过50目筛，得淫羊藿粗粉，将上述淫羊藿粗粉置于渗滤罐内，加入体积分数为75％的乙醇水溶液进行渗滤，乙醇水溶液的加入量为淫羊藿粗粉质量的7倍，渗滤速度为2mL/(kg·min)，合并渗滤液，减压浓缩至相对密度为1.135(70℃)，得浓缩膏Ⅰ。

对比例4、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份。

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的不同在于，所述步骤S6中多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比1:1:1组成。

对比例5、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份。

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂的制备方法与实施例3类似。

与实施例3的不同在于，所述步骤S6中多功能添加剂由聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比8:15组成。

对比例6、一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂由以下原料及其质量份数组成(每份为1000g)：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份。

所述治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊剂的制备方法为：

S1取1/3量的山药，粉碎成细粉，过200目筛，得山药细粉，将上述山药细粉进行超微粉碎，过400目筛，得山药微粉；

S2将剩余量的山药与制何首乌、淫羊藿、熟地黄、龟甲、巴戟天、杜仲、续断、骨碎补、当归置于多能提取罐中加水煎煮二次，第一次加水量为上述药材总质量的9倍，第二次加水量为上述药材总质量的7倍，每次煎煮1.5h，得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，同时收集挥发油；

S3合并步骤S2所得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13(70℃)，得浓缩膏，喷雾干燥得干膏粉；

S4将步骤S2所得挥发油用乙醇稀释后喷入步骤S1所得山药微粉和多功能添加剂，上述多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比2:8:15组成，多功能添加剂的量为山药微粉质量的10％，50℃烘干后与步骤S3所得干膏粉混匀，装胶囊，即得。

试验例一、急性经口毒性试验

1、受试物：实施例1-3以及对比例1-6制备的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物。

2、受试对象：

SPF级昆明种小鼠90只，体重20g，雌雄各半，SPF级Wistar种大鼠90只，体重200g，雌雄各半。

3、试验方法：

3.1、小鼠急性经口毒性试验

将90只小鼠平均分为9组，每组10只，雌雄各半，分别受试实施例1-3、以及对比例1-6制备的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物。

禁食16h后以20.0g/kg·BW的剂量，间隔6h经口两次染毒(称取受试物20.00g，加蒸馏水至30mL，充分混匀，浓度为0.67g/mL)，灌胃量为0.15mL/10g·BW，给受试物后连续观察14天。记录中毒表现及死亡情况。

3.2、大鼠急性经口毒性试验

将90只大鼠平均分为9组，每组10只，雌雄各半，分别受试实施例1-3、以及对比例1-6制备的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物。禁食16h后以20.0g/kg·BW的剂量，间隔6h经三次染毒(称取受试物20.00g，加蒸馏水至30mL，充分混匀，浓度为0.67g/mL)，灌胃量为1.0mL/100g·BW，给受试物后连续观察14天。记录中毒表现及死亡情况。

4、试验结果：

试验结果如表1和表2所示。

表1：治疗骨质疏松性骨折的药物组合物对小鼠的急性毒性试验结果

表2：治疗骨质疏松性骨折的药物组合物对大鼠的急性毒性试验结果

通过观察，且由表1和表2可以看出，试验期间，大、小鼠均未见明显的中毒表现，动物无死亡，尸检中各主要脏器亦未见异常。这说明，本发明制备的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物无毒性。

试验例二、治疗骨质疏松性骨折的药物组合物对骨质疏松性骨折动物模型的影响试验

1、试验样品：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6制备的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物。

2、试验方法：

选取132只3月龄雌性SD大鼠，随机分为假手术组、模型对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4、对比例5、对比例6组，每组12只。除假手术组外，其它各组行双侧卵巢摘除术，步骤为：使用3.5％水合氯醛(10μL/g)腹腔麻醉后，取侧卧位，剪去双侧腹部手术部位的毛，用碘酒，酒精局部消毒皮肤。分别自离肋下1.5cm与离腰椎1.0cm相交处做纵行切口0.5cm，切开皮肤，分离皮下组织，切开肌层，即可见位于两侧肾脏外下方呈菜花样淡粉红色的卵巢，然后轻轻镊起卵巢，结扎后切除之，缝合皮肤，另侧以同样方法做卵巢去除术。术后伤口撒以适量青霉素，逐层缝合伤口。假手术组手术步骤同上，但找到卵巢后不切除，只切除同大小的脂肪组织，然后逐层缝合。术后24h检查大鼠各项生命体征，查看伤口是否渗血，肿胀或裂开，手术成功者置于SPF级实验室内饲养。

去卵巢术后60天，各组大鼠行股骨锯断术，步骤为：使用3.5％水合氯醛(10μL/g)腹腔麻醉后，取右下肢髌骨内侧切口，纵行切开皮肤(长0.3-0.4cm)及部分股四头肌腱性组织，将髌骨牵向外侧使之脱位，暴露股骨髁间凹。用21号注射针自股骨髁间凹插入髓腔扩髓，然后取出注射针，用电锯在股骨中部将股骨锯断，自股骨髁间凹逆行插入长约30mm，直径1.2mm克氏针，从大转子及皮肤穿出，克氏针远端埋于股骨髁间骨皮质下，近端紧贴大转子将尾部折弯，将髌骨及其韧带复位，剪除多余部分后逐层闭合筋膜及皮肤切口。术后24h检查大鼠各项生命体征，查看伤口是否渗血，肿胀或裂开，手术成功者置于SPF级实验室内饲养。骨折术后2天开始给药处理。

假手术组和模型对照组每天给予生理盐水灌胃一次，每次1mL，持续12周。

实施例1组、实施例2组、实施例3组每天分别给予实施例1、实施例2、实施例3制得的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊水溶剂灌胃一次，每次1mL，持续12周。

对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组、对比例5组、对比例6组每天分别给予对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6制得的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物胶囊水溶剂灌胃一次，每次1mL，持续12周。

骨密度检测：大鼠右侧股骨骨密度值于大鼠麻醉后采用双能X线骨密度仪(HologicQDR 2000型)测定。

血液生化指标检测：腹主动脉取血处死动物，取血，离心，生化分析仪测定血清钙(Ca)、磷(P)水平。

骨生物力学检测：取大鼠骨折愈合后的股骨，将骨折愈合点置于Z005型万能试验机(Zwick/Roell，Germany)行三点弯曲试验。加载点位于骨折愈合点，两施力点间距均等，加载速度为2mm/min，记录并得出最大荷载(N)。

3、试验结果：

试验结果如表3、表4所示。

表3：各组骨质疏松性骨折模型大鼠的骨密度和最大负荷比较

由表3可知，与假手术组相比较，模型对照组的骨密度和最大负荷显著下降，这说明骨质疏松性骨折模型复制成功；与模型对照组相比，实施例1-3组的骨密度和最大负荷均有明显增加，其中，实施例3组的增幅最大，为本发明的最佳实施例；与对比例1-6组相比，本发明实施例3组的效果更为显著，这说明本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物能够加快骨矿成分的沉积速率，提高骨密度，增强生物力学强度，从而促进大鼠骨质疏松性骨折愈合。

表4：各组骨质疏松性骨折模型大鼠的血液生化指标检测结果比较

组别	Ca(mmol/L)	P(mmol/L)
			假手术组	12.18	1.87
模型对照组	1.67	0.79
			实施例1组	5.46	1.36
实施例2组	5.92	1.48
			实施例3组	6.43	1.56
对比例1组	2.88	1.07
			对比例2组	3.56	1.10
对比例3组	3.89	1.13
			对比例4组	4.12	1.18
对比例5组	3.27	1.07
			对比例6组	2.45	0.92

由表4可知，与假手术组相比较，模型对照组大鼠血液中Ca、P水平明显下降，这说明去卵巢引起的骨质疏松大鼠Ca、P代谢紊乱；与模型对照组相比，实施例1-3组大鼠血液中Ca、P水平有了明显提高，这说明本发明所得产品能够抑制骨质疏松大鼠Ca、P的流失，其中，实施例3组的增幅最大，为本发明的最佳实施例；与对比例1-6组相比，本发明实施例3组的效果更为显著，这说明本发明提供的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物能够减少钙、磷流失。

Claims (2)

1.一种治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下质量份数的原料制备而成：

制何首乌18份，淫羊藿38份，熟地黄12份，龟甲9份，巴戟天24份，杜仲15份，续断12份，骨碎补16份，当归20份，山药28份；

所述的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物的制备方法包括以下步骤：

S1取1/3量的山药，粉碎成细粉，过200目筛，得山药细粉，将上述山药细粉进行超微粉碎，过400目筛，得山药微粉；

S2取配方量的淫羊藿，粉碎成粗粉，过50目筛，得淫羊藿粗粉，将上述淫羊藿粗粉置于渗滤罐内，加入体积分数为80％的乙醇水溶液进行渗滤，乙醇水溶液的加入量为淫羊藿粗粉质量的7倍，渗滤速度为2mL/(kg·min)，合并渗滤液，减压浓缩至70℃下相对密度为1.13，得浓缩膏Ⅰ；

S3取配方量的龟甲，加水，水的加入量为上述龟甲质量的24倍，高压煎煮3h，煎煮压力为65kpa，过滤，滤液浓缩至70℃下相对密度为1.13，得浓缩膏Ⅱ，将滤渣干燥，粉碎成粗粉，过50目筛，得龟甲粗粉，将上述龟甲粗粉置炒制容器中炒至表面黄色时，取出，醋淬，醋的用量为上述龟甲粗粉质量的22％，干燥，粉碎成细粉，过400目筛，得龟甲粉；

S4将剩余量的山药与制何首乌、熟地黄、巴戟天、杜仲、续断、骨碎补、当归置于多能提取罐中加水煎煮二次，第一次加水量为上述药材总质量的9倍，第二次加水量为上述药材总质量的7倍，每次煎煮1.5h，得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，同时收集挥发油；

S5合并步骤S4所得煎液Ⅰ和煎液Ⅱ，滤过，滤液浓缩至70℃下相对密度为1.13，得浓缩膏Ⅲ，将步骤S2所得浓缩膏Ⅰ、步骤S3所得浓缩膏Ⅱ与上述浓缩膏Ⅲ混合均匀，喷雾干燥得干膏粉；

S6将步骤S4所得挥发油用乙醇稀释后喷入步骤S1所得山药微粉、步骤S3所得龟甲粉和多功能添加剂，上述多功能添加剂由乳糖、聚乳酸和羧甲基壳聚糖按质量比2:8:15组成，多功能添加剂的量为山药微粉质量的10％，50℃烘干后与步骤S5所得干膏粉混匀，装胶囊，即得。

2.如权利要求1所述的治疗骨质疏松性骨折的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为胶囊剂。